TEMA XIV

INMUNOLOGÍA

Inmunología Parte de la Biología que estudia los mecanismos que mantienen la integridad de los organismos.

Actúa frente a agentes externos y frente a células propias modificadas

Defensas:

inespecíficas: contra todo tipo de invasores.

específicas: reconoce un agente y lucha contra él. Constituye el Sistema Inmunológico.

Factores intervinientes:

celulares

humorales

Visión global de la Respuesta inmunitaria

Primer nivel defensivo: barreras físicas: piel (queratina) y mucosas (cilios)químicas: secreción de sudor y grasas (pH ácido). lisozimas biológicas: competencia ecológica

Segundo nivel defensivo: mediadores de respuesta inflamatoriainterferones fagocitos, células NK.

Tercer nivel defensivo: linfocitos T y B

Mecanismos defensivos innatos o inespecíficosMecanismos de respuesta adaptativa o específicos

Origen de las células

Leucocitos

Macrófagos en la respuesta innata

Reconocen y fagocitan

Si no pueden fagocitarlas intervienen las opsoninas

Una vez fagocitadas se activan distintos mecanismos:

Fagolisosomas

Defensinas (antimicrobianas)

Óxido nítrico (tóxico para bacterias

Actividad secretora:Citocinas, TNF, IL-1 e IL-6: pirógenos y estimulan la secreción de opsoninas

Factor estimulador de colonias de macrófagos y granulocitos e IL-8 que atrae a los neutrófilos al lugar de la infección

TNF IL-I IL-6

Factor estimulador de colonias

Cerebro

Hígado

Hueso

Macrófagos y granulocitos

IL-8

Características de leucocitosNeutrófilos

(lisosomas)

Libres en el torrente sanguíneo. Ante la infección atraviesan los vasos y alcanzan el lugar de infección. Son los primeros en llegar y fagocitan los agentes externos.

Eosinófilos (lisosomas)

También son fagocitos. Relación con los parásitos externos.

Basófilos (lisosomas)

Liberan histamina que aumenta la respuesta inflamatoria. Existen basófilos no circulantes llamados mastocitos que se encuentran en tejidos conectivos. También llamados células cebadas.

Monocitos Llegan después de los neutrófilos atraídos por las toxinas liberadas. Se transforman en macrófagos. En casi todo el organismo existen macrófagos residentes. Activan a los linfocitos de la respuesta inmunitaria.

linfocitos Los más abundantes. Su actividad es la respuesta específica.

Quimiotaxis leucocitaria

Respuesta inmunitaria frente a patógenos extracelulares

Objetivos: destruir el patógeno y neutralizar sus productos

Principales agentes defensivos:

Fagocitos: macrófagos y polimorfonucleares neutrófilos.

Proteínas: opsoninas (anticuerpos, proteínas del complemento y proteínas de fase aguda)

En muchos casos respuesta inflamatoria

Actúan en colaboración

Inflamación Reacciones que se desencadenan ante una alteración. Estas son las siguientes:

las células de la zona liberan histamina que incrementa el flujo sanguíneo y la permeabilidad de los capilares

son atraídos los leucocitos circulantes, actúan las integrinas y selectinas y se produce el proceso de diapedesis. Llegan a donde se encuentran los agentes y los fagocitan formando pus.

se acelera el flujo de granulocitos. Aparecen los tres síntomas: calor, rubor y dolor o picor.

Extravasación o diapedesis

Extravasación leucocitaria

Interferón Grupo de glucoproteínas muy estable en zonas de alta temperatura y variaciones de pH.

Intervienen en la defensa frente a virus.

Otras aplicaciones.

Complemento

Sistema inespecífico que colabora con la respuesta inmunitaria. Son un conjunto de proteínas que están en la sangre en forma de proenzimas y se activan en cascada.

Actividad del complementoSe conocen dos formas de activación del complemento:

Vía clásica: unión a inmunocomplejos entre microorganismos y anticuerpos.

Vía alternativa: se dispara en presencia de partículas extrañas.

Ambas siguen hasta la proteína C3.

Acciones del complemento:

aumento de la permeabilidad vascular

contracción del músculo liso

desgranulación de mastocitos

ayuda a la fagocitosis

activación y quimiotaxis de neutrófilos

lisis de bacterias

lisis de células extrañas.

Órganos linfoides

Órganos linfoides primarios: médula ósea roja (linfocitos B) y timo (linfocitos T)

Órganos linfoides secundarios: bazo, tejidos linfoides asociados a mucosas como placas de Peyer (MALT) y ganglios linfáticos.

Relación entre órganos linfoidesLas células se forman en los la médula de los huesos largos. En ésta se forman los linfocitos B y los linfocitos T se especializan en el Timo. Ambos tipos de linfocitos circulan hasta los órganos secundarios.

Los ganglios linfáticos están distribuidos por todo el cuerpo, especialmente en cuello axilas e ingles. Ahí llegan por los vasos linfáticos y sanguíneos todas las partículas recogidas en el organismo. Estos están repletos de macrófagos y linfocitos.

Bazo: procedentes de la vía sanguínea

Amígdalas: de las vías respiratorias

Placas de Peyer: intestino

Formación y MaduraciónÓrgano

hematopoyético

Médula ósea

Timo Órganos linfoides secundarios

T

B

Líneas celulares que intervienen en la respuesta inmunitaria

Células que intervienen en la lucha frente al antígeno.

Respuesta humoral: linfocitos B producen anticuerpos (Ab)

Respuesta celular: linfocitos T producen Tc (T8) y Th (T4)

Ambos se producen a partir de una célula madre, pequeña y con un gran núcleo, que en contacto con el antígeno en los órganos linfoides secundarios se estimulan y diferencian

Respuestas inmunológicastanto para células B como para T

Estimulación de linfocitosLos linfocitos B se transforman en células plasmáticas (producen anticuerpos) y en células de memoria

Los linfocitos T también producen células activas y células de memoria.

Este proceso explica las respuestas primaria y secundaria

Respuesta primaria y secundaria

Antígenos. Determinantes antigénicos

Antígeno: cualquier sustancia capaz de poner en marcha la respuesta inmunitaria, más específicamente, induce la formación de anticuerpos. En general, podemos decir que son moléculas de gran tamaño: proteínas y polisacáridos.

Epítopo o determinante antigénico: región implicada en la unión con el Ab . Un Ag puede tener varios epítopos.

Hapteno: pequeñas moléculas sin carácter antigénico y lo adquieren al unirse a moléculas mayores.

Anticuerpos También llamados inmunoglobulinas (Ig): son proteínas globulares complejas y están producidas por los linfocitos B.

Estructura de un anticuerpo

V

Dos cadena cortas, ligeras e idénticas y dos cadenas largas, pesadas y también idénticas.

Cada cadena tiene una región constante (C), propia de la especie y del tipo de inmunoglobulina y una región variable por la que se une al antígeno.

Tipos de anticuerpos o inmunoglobulinas

Anticuerpos o inmunoglobulinas: proteínas globulares complejas (glucoproteínas), con una estructura tridimensional que les permite la unión a los antígenos.

Anticuerpo / fracción Acción

G / γ Clase principal. Atraviesa la placenta y activa el complemento.

A / α (4) Mucosas: saliva, leche, lágrimas y moco.

D / δ En la superficie de linfocitos B. Se unen los antígenos en la primera fase.

M / μ (10) En la superficie de linfocitos B. Primeras en secretarse en la infección. Activan el complemento.

E / ε Contra parásitos. En reacciones alérgicas e inflamación.

Linfocitos BLlevan en su membrana anticuerpos IgD. Con la unión al antígeno se produce un incremento en la síntesis de macromoléculas y el linfocito empieza a dividirse. Esto sucede en los folículos de los ganglios linfáticos (inflamación). Los linfocitos T participan en la regulación del proceso mediante linfocinas.

Se forman células plasmáticas y células de memoria.

Mecanismos de acción de los anticuerpos

Los anticuerpos se unen a los antígenos por las zonas variables. La mayoría son bivalentes. IgA (tetravalente) e IgM (decavalentes).

Aglutinación: agregados de células. Los Ags. de superficie se llaman aglutinógenos y los Abs aglutininas.

Precipitación: varios Ags. Se producen complejos muy grandes que precipitan.

Opsonización: recubrimiento de las partículas extrañas que se aglomeran y son fagocitadas por células fagocíticas.

Neutralización: interferencia con zonas de actividad vital del patógeno, como la zona de unión de un virus a la célula huésped.

Teoría de la selección clonal (Susumu Tonegawa, 1987):

Genes V, 100 Genes D, 12 Genes J, 4 Genes C, varios

Gen variable Gen constante

Cadena pesada del anticuerpo

100 x 12 x 4 = 4800errores en el corte y empalmemutaciones

Se calcula que las posibles combinaciones en el ser humano producen alrededor de 18000 millones de anticuerpos diferentes.

¿Cómo es posible que se formen millones de anticuerpos? Inicialmente se habló de la teoría de la articulación precisa.Cuatro familias de minigenes: Variables, diversidad, unión (joining) y constantes.

Síntesis de anticuerposTonegawa observó que los nucleótidos de los linfocitos maduros se encuentran en diferente posición que la encontrada en las células embrionarias.

Complejos de histocompatibilidadTodas las células del organismo poseen, en sus membranas, glucoproteínas con carácter antigénico que son sus señas de identidad. Están codificadas por los genes del complejo mayor de histocompatibilidad (MHC). En la especie humana son 20 genes, cada uno con 8 a 10 alelos diferentes, y se denomina HLA. 1,15* 1018

Dos clases de MHC: MHC de clase I: en todas las células para ser identificadas por Tc. Contiene una cadena α y otra proteína no codificada por genes MHC.

MHC de clase II: en células presentadoras de antígenos.

Presentan una cadena α y otra β, ambas codificadas por genes de MHC.

Células presentadoras de antígenos

Los macrófagos y los linfocitos B. Capturan el antígeno por endocitosis, lo degradan los lisosomas hasta péptidos simples que los unen a MHC de clase II y los exponen en la superficie para que sean reconocidos por las células del sistema inmunitario.

Respuesta inmunitariaAnticuerpos: se unen a virus, bacterias, toxinas y otros agentes.

Linfocitos T: interaccionan con células eucariotas, especialmente las del propio organismo.

Tres tipos de linfocitos T:

Th (helpers) o colaboradores

Ts o supresores

Tc o citotóxicos: contra células eucarióticas extrañas o contra las del propio organismo alteradas por estar infectadas con virus, bacterias o en procesos de tumoración

Reguladoras del sistema inmunitario, incluidas las actividades de linfocitos B

Linfocitos T. origen y desarrolloSe generan en la médula ósea y en el timo se diferencian seleccionan y maduran.

Diferenciación: se producen tres tipos diferentes de glucoproteínas de membrana que se sitúan en la superficie del linfocito T.

Primer tipo: los linfocitos Th presentan la proteína CD4 que se une a MHC II de células presentadoras de antígenos. Ts y Tc presentan CD8 que se une a MHC I.Segundo tipo: el receptor de todos los linfocitos T; TCR. Reconoce las células propias y los antígenos desplegados en ellas. Se generan por un sistema genético semejante a MHC. Tienen como correceptores a T4 y T8.

Tercer tipo: proteínas asociadas a receptores de linfocitos y se conocen como T3. Median en el proceso de activación de linfocitos T

Maduración de linfocitosSelección: los linfocitos T en desarrollo se presentan ante las MHC del timo. Los linfocitos que destruirían células del propio organismo son eliminados.

Maduración: aquellos que reconocen y unen el antígeno con sus receptores de superficie. Se forman células activas y células de memoria.

Función de los linfocitos TcLa célula infectada presenta oligopéptidos en su membrana unidos a MHC I.

Un linfocito Tc los detecta y se une en colaboración con CD8.

El linfocito Tc se activa y produce un clon de Tc idénticos activos y otro de memoria.

El linfocito Tc induce apoptosis en la célula mediante perforinas y libera interleucinas para atraer macrófagos.

Linfocitos Th o cooperadores

Tienen TCR que se unen a antígenos, en colaboración con CD4, que están unidos a MHC II en la superficie de células presentadoras de antígenos.

Al entrar en contacto, los linfocitos Th liberan interleucinas que estimulan la diferenciación y proliferación de linfocitos B y linfocitos Tc

Actuación de linfocitos TH

Linfocitos Ts o supresores

Se supone que actúan desactivando los linfocitos T y B una vez desaparecida la infección.

No existen criterios fiables para distinguirlos de Tc por lo que algunos científicos piensan que son linfocitos Tc.

Células asesinas o NKCélulas linfáticas. Secretan citoxinas contra células infectadas, células recubiertas de anticuerpos y células tumorales. Liberan interferón y sustancias reguladoras de la hematopoyesis y de la respuesta inmunitaria. Actúan en la respuesta inespecífica.

Carecen de receptores antigénicos de superficie.

Esquema de defensas internas

Unión TCR-MHC clase I

Uniones antígeno-anticuerpo

Inmunidad y tiposInmunidad: capacidad del organismo para defenderse o resistir elementos extraños.Tipos:

Natural: se posee y desarrolla por procesos naturales (peste bovina, TMV, etc.)

activa: el individuo pone en marcha la respuesta inmunitaria (gripe)

pasiva: no actúa el sistema inmunitario (transmisión de inmunoglobulinas vía placentaria o lactancia)

Artificial: mediante intervención humana

activa: interviene el sistema inmunitario (vacunas)

pasiva: no interviene el sistema inmunitario (sueroterapia y quimioterapia)

Inmunidad artificialVacunación: descrita por Jenner, E. (1749 – 1823) para la viruela.

Se trata de introducir antígenos para desarrollar la respuesta inmunitaria y que se formen células de memoria.

Se pueden utilizar patógenos relacionados, patógenos muertos, patógenos debilitados y fracciones del patógeno (proteínas)

Sueroterapia: introducir anticuerpos contra el patógeno. Es temporal, pues los anticuerpos se destruyen. Antes se obtenían de animales, actualmente también se obtienen anticuerpos monoclonales.

Quimioterapia: administración de fármacos o medicamentos para colaborar con el sistema inmune o para prevenir posibles infecciones. Antibióticos y sulfamidas.

Transplantes Sustitución de un órgano o parte del mismo por que su estado le impide desarrollar su función

Tipos: autotrasplante; del propio paciente

isotransplante; de otro ser genéticamente idéntico (gemelo)

alotransplante; de otro ser de la misma especie

xenotransplante: de otro ser de una especie diferente.

Rechazo: es consecuencia de los distintos antígenos MHC del donante y receptor. La compatibilidad se debe a la semejanza entre MHC de ambos.

Para que el transplante tenga éxito se inmunodeprime al paciente. Actualmente se hace con ciclosporina (hongos) que actúa sobre los linfocitos T, pero no afecta al resto de las células del S. inmunitario.

Grupos sanguíneosEl más antiguo de los transplantes. Las complicaciones fueron descritas por Landsteiner, K a principios del siglo XX.

Los glóbulos rojos no tienen MHC, pero presentan aglutinógenos: IA, IB e i. El plasma tiene anticuerpos: aglutininas; contra los antígenos no propios.

Eritroblastosis fetal. Rh

Posteriormente se describieron otros antígenos en los glóbulos rojos. Uno de ellos es el factor Rh.

Una persona es Rh + si tiene ese antígeno y es Rh – si no lo tiene.

La eritroblastosis fetal puede ocasionarse si la madre es Rh – y el padre Rh +. Si el feto es Rh +, la madre creará anticuerpos que atacarán al segundo hijo en el caso de que este sea Rh +.

La enfermedad consiste en la destrucción de los glóbulos rojos.

Alteraciones del sistema inmunitario

Autoinmunidad: el sistema inmunitario deja de distinguir lo propio de lo ajeno y ataca a las células del organismo. Se denomina enfermedad autoinmune. Ej. Esclerosis múltiple: linfocitos T4 atacan a la mielina; artritis reumatoide: linfocitos B y T inflaman las articulaciones; etc.

Inmunodeficiencia: el sistema no es capaz de cumplir su función.

Dos tipos:

congénita: se nace con ella. Ej. TICS Trastorno de inmunodeficiencia severa, debido a una mutación en el cromosoma X que impide la producción de anticuerpos. La padecen los llamados niños burbuja.

adquirida: surgen durante la vida por enfermedades, virus (VIH), malnutrición, etc.

Alergias Respuestas muy ampliadas a antígenos normalmente inofensivos a los que denominamos alergenos. Estos estimulan la producción de IgE por las células plasmáticas. Ante una nueva exposición, los Abs se unen a mastocitos y basófilos que hacen que se libere histamina y prostaglandinas. Si se produce de forma generalizada hablamos del choque anafiláctico.