1

موضوع سمینار : تاثیر تلومراز در سرطان و پیریاستاد محترم : جناب آقای دکتر

آیریـــــــــــــانگرداورنده : شــــــــهرزاد میربهـــــــــاء

خدا نام به

2

ساختار تلومر اجزای تلومری و ساختار آن در انسان

نقش تلومرآنزیم تلومراز

Hayflickحدمرحله ی پیری همانندساز

مرحله ی بحران مرحله ی سرطانی شدن

نقش انزیم تلومراز در پیریداروهای ضد پیری

نقش تلومراز در ایجاد سرطان درمان سرطان برپایه ی مهار کننده های

تلومراز

فهرست :

3http://mol-biol4masters.masters.grkraj.org/html/Gene_Expression_II13-Chromosomal_Nature_Before_During_and_After_Gene_Activation.htm

اجزای تلومری و ساختار تلومر در انسان

4

1 و تخریب( تلومر انتهای کروموزوم های خطی را از حفظ میکند .الحاق انتهایی و نوآرایی شدن تجزیه

2 تخریب انتهای ( مانعDNA میشود .اگزونوکلئازهاتوسط 3 انتهای( اجازه میدهد تا همانندسازی DNA به درستی

را حل مشکل پایان همانند سازی انجام گیرد در واقع میکند.

4 جایگیری و در مکان یابی ( با اتصال به غشای هستهکروموزوم نقش عمده ای دارد .

تلومر نقش

5 هایی که در مجاور خود قرار دارند نقش ژنتنظیم بیان ژن ( دردارد .

6 عمل میکند تعداد دفعاـت تـقسیماـت مولکولی ساعت( به عنوان فعال سلولی را تعیین میکنـد. وقتی طول تلومر کوتاه شود باعث

شد .خواهدشدن آپوپتوز 7 سرکوـبرا فاکتور سرطان زایی ( کوتاه ـشدن طول تلومر یک

آسیب شود موجب کوتاهمیکند. ولی از طرفی اگر بیش از حد DNAمیشود . به خاطر تاثیراـت آن بر تومورزایی وP53,ATM,ATRمسیر

تلومر نقش

5

6

انسانی تلومر

7

توسط کوهن و همکارانش کشف شد .2007در ـسال آنزیم تلومراز یک ریورس ترانس کرپتاز معکوس

است ( TERC) کاتالیزوری RNAو( hTERT)انسانی که طول تلومر را حفظ میکند .

برای رفع مشکل همانند سازی محقـقان آنزیم تلومراز را کشف کردند.

کشف توموری و نامیرا و برای اولین بار از سلول های شده اند .

تلومراز آنزیم

8http://www.ch.ic.ac.uk/local/projects/burgoine/FightCancer.txt.html

فقدان فعالیت تلومراز در اکثر سلول های طبیعی • و بیان TERT بیان عدمسوماتیک انسان به دلیل

است .TERC پایین

9

تلومراز آنزیم الگوی آنزیم تلومراز با استفاده ازRNA یی خود در

سنتز توالی تلومری نقش دارد. دسته های و کالهک گذاری پروتئین شلترینG

مورد انتهای کروموزوم , تلومراز را در چهارتایی استفاده قرار میدهد .

ساختارG-quadruplex برای حفاظت از انتهای کروموزوم نقش دارد.

تشکیل خاطر به تلومر ثباتی نامناسب بی دوم ساختارهایتشکیل افتد .G-quadruplexمثل می اتفاق

: در ساختارها این تشکیل تلومری ی ناحیه در همانندسازی چنگال داشتن نگه ثابت تلومر شکست تلومر سریع دادن دست از. باال نوترکیبی

G-quadruplex

11

تلومراز آنزیم در تلومراز زایا آنزیم های ها stem cellو سلول

تقسیم هر با بنابراین هستند باالیی فعالیت داراینگه ثابت را ها تلومر طول تلومراز آنزیم سلولی

دارد ) سوماتیکی می های سلول (عکس

Communication - a human super-capability Introduction August 17, 2013

12

/Meaghan p. Granger .et al /Telomerase in cancer and aging/2001

13

Hayflickحد با هر تـقسیم میتوزی طول تلومر کوتاه شده تا به یک

Hayflickحد بحرانی برسد این حد بحرانی بناـم حد بار تقسیم سلول 60- 40معروف است . که بعد از

خواهد شد .آپوپتوزوارد مرحله ی حد بحرانی تلومرهایی که به

تعداد کمی پروتئین حفاظتیمیرسند دارند.

From Wikipedia, the free encyclopedia

14

Jerry w .Shay and Woodring E.Wright /JNature reviews drug discovery/AOP Publishwd online9 june 2006/

ساز همانند پیری ی مرحله

15

پیری و تلومر

{

16

تلومراز به عنوان یک فاکتورکلیدیرا تنظیم می کند.روند پیرشدن که

سلول های سوماتیک نرمال انسانکه در ازمایشگاه کشت داده شده اند قدرت تکثیری محدودی دارند و

بار مضاعف 70 - 60 پس از حدود می روند.پیریشدن رو به

نقش تلومراز در پیری

http://www.slideshare.net/PaluvaiHariReddy/telomere-ppt-29220345

17

http://www.slideshare.net/PaluvaiHariReddy/telomere-ppt-29220345

18

ارتباط طول تلومر به روند پیری از طریق مشاهدات بدست امده است . فیبروبالست سلول های اولیه ی

که با افزایش سن طول تلومرها کوتاه می شوند و توانایی تکثیرشان را از دست می دهند .

با هر بار همانند سازی NT 50-200 طول تلومر ازمرگ و پیریمی شود که در نهایت به سمت کاسته

پیش می رود .سلولی

پیری در تلومراز نقش

19

تعدادی از سندرم های پیری با کوتاهی تلومر شناسایی...پروجریا, بلوم وسندرم ورنـر شده اند که شامل

در سلول های جوان تر تلومراز بیشتر است و باافزایش تقسیمات سلولی میزان تلومراز کم می

شود.در نتیجه تلومر کوتاه تر می شود. که سنین خیلی پایین رخ میدهد در واقع این حالت در

اختالل طول تلومرو بخاطر سریع به علت کوتاه شدن میباشد.در مکانیسم ترمیم

پیری در تلومراز نقش

بیمارانی که دارای موتاسیون در ژن های حیاتی کهحفظ کننده ی تلومر هستند از خود فنوتیپ پیری

زودرس نشان می دهند بیمارانی که دچار موتاسیون در ژن TERT و

TERC که نگه دارنده تلومر و یا دیگر ژن هایمعروف به منجر به پیری زودرس

DYSKERATOSIS.میشود

پیری در تلومراز نقش

20Can BAYKAL, Nesimi BÜYÜKBABANI, Ayse KAVAK/Dyskeratosis congenita associated with Hodgkin’s disease/1998/journal of Dermatology

{

21

پس از اینکه کاهش طول تلومربه حد بحرانی برسد فرکانس

نوترکیبی های باالئی از مشاهده می شود کروموزمی

همین امر می تواند عامل شود .سالخوردگی

پیری در تلومراز نقش

2008در ـسال GERON موفق به تولید دارویی تحت بدست آمده گیاه آستراگالوس شد که از TA-65عنواـن

در ـسلول های کننده ی تلومراز فعالاست . این دارو 125 اسـت که میتواند طول عـمر انسان را تا سوماتیکی

دارویی تـحت نام 2009سال افزایـش دهد . در ـسال C0057684 افزایـش بیان تلومراز ساخته ـشد . که موجب

میشود .سوماتیکیدر سلوـل های

پیری ضد داروی

22

23

عملکرـد آنزیم تلومراز در سلول نرمال بسیار تنظیمشده اـست :

, مکانیسم تنظیم رونویسیازیک ـسو بوسیله ی Alternative splicing و از سوی اپی ژنتیکی و تنظیم

می باشد .انتهای کروموزوم دیگر با دـسترسی محدود به تشخیـص تشخیص فعالیت تلومراز نشانه ای برای

توموری سلول های % 90-80میباشد . که در سرطان بیان میشود .

در تلومراز آنزیم نقش سرطان

هستند و با هـر سلول های نرمال که فاقد تلومراز بر خالف

پیری همانند سازتقسیم سلولی طول تلومر کاهش یافته و وارد

از مرحله ی نقص در چک پوینت ها میشوند ولی گاهی به علت

و هم چنان تقسیم را ادامـه میدهند تا وارد پیری فرار کرده

شوند. بحران مرحله ی مکانیسمALT نیز برای نگه داری ـطول تلومر بکارگرفته میـشود

.

در تلومراز آنزیم نقش سرطان

24

25

: این دو مکانیسم محدود کننده ی رشد سلولی دو مکانیسم قوی برای بحران و مرحله ی پیری

هستند .حفاظت سلول از سرطانی شدن فاز اگر سلول از این دو مرحله فرار کند وارد

مشخصه دارند :2 میشود .سرطان فعال شدن مجدد تلومراز ( 2ثبات تلومر ( 1

در تلومراز آنزیم نقش سرطان

- مرگ نرمال سلولسلولی

26

Jerry w .Shay and Woodring E.Wright /JNature reviews drug discovery/AOP Publishwd online9 june 2006

27

C.M. Buseman, W.E. Wright, and J.W. Shay/Is telomerase a viable target in cancer2012

28

29

در تلومراز آنزیم نقش سرطان

وقتی عملکرد محافظ تلومری مختل شود باعث

کروموزوم شده منجر به بین انتهای نوترکیبی

رخ میدهد و آنیوپلوئیدیمیشود ناپایداری کروموزومی

خواهد شد . سرطانتغییرات ممکن که منجر به بروز

30

به عنوان مثالTERT میتواند به عنوان یک واسطتوسط بکارگیری wnt/b-cateninرونویسی از مسیر

BRG1 که بعنوان بخشی از رونویسیB-catenin استبکارگرفته شود.

و مسیرآپوپتوزبا توجه به اهمیت محوری WNT-b-catenin را تقویت سرطاننقش تلومراز در ایجاد بیولوژی سرطان در

میکند.

ایجاد در تلومراز ارتباط اثبات سرطان

31

محرک های آنکوژنی سلول های توموری براساسکاهش طول دارند در نتیجه باعث تکثیر باالیی میزان

خواهد شد و این نشان میدهد که چرا تلومر هایشان است .کوتاه طول تلومر بدخیمدر سلول های

و زایادر سلول های stem cell ها تلومرهای نسبتاهستند بنابراین نسبت به کم تری میتوزو تحت بلند

ند .مقاوم تر مهار کننده های تلومراز

های سلول در تلومراز باالی بیانسالم سلول مقابل در بدخیم

32

ELESIVER/C. Philippi a, B. Loretz a,b, U.F. Schaefer ET.AL/ .2010

33

ی پایه بر سرطان درمان تلومراز

وقتی که تلومرها به یک حد بحرانی در طول تلومر رسیدند تکثیر سلول ها یا متوقف شده ویا به سمت

مرگ سلولی پیش میروند هرچند فعالیت تلومراز upregulate است یا مسیر ALT فعال شده منجر

به افزایش طول تلومر بصورت غیر معمول شده و تکثیر سلولی افزایش یافته به همین دلیل دانشمندان

TERT هدف قرار سرطان ضدرا به عنوان درمان میدهند .

34

تلومراز های مهارکننده جنینی و زایا باال با اینکه سطح تلومراز در سلول های

است ولی مهارکننده ی تلومراز روی آنها تاثیری نداشته و برای مهار سرطان مورد استفاده قرار می گیرد .

روشی هدفمند بر پایه ی تلومراز اساس درمان سرطاناست که بایستی بدون تاثیر یا تاثیر حداقل برای بافت

های سالم داشته باشد .: مهارکننده های تلومراز شامل

35

hTR inhibitor

G-quadruplex ligands

inhibitor targeting

hTERT Telomere associated

proteinOther

telomere inhibitors further telomere or

telomerase related anticancer therapies

تلومراز های مهارکننده

36

تلومراز عملکرد مهار

Simone Mocellin1, Karen A. Pooley2, and Donato Nitti1/ Telomerase and the search for the end of cancer/2013

Jerry w .Shay and Woodring E.Wright /JNature reviews drug discovery/AOP Publishwd online9 june 2006/

37

38

ی کننده -Gمهارquadruplex

انتهای آنزیم تلومراز برای طویل سازی نیاز به3 دم آزاد دارد که این ناحیهG میباشد . که

برای طویل سازی ضروری است . ساختارG-quadruplex در حضور کاتیون ها و با

ساختار پایداری است که تشکیل Gدم وجود میشود .

39

لیگاندهایG-quadruplex مولکول های کوچک – Gثبات در ساختار مصنوعی هستند که به وسیله ی

quadruplex میکنند . مهار فعالیت تلومرازی را این مهار کننده های G-quadruplex نه تنها عملکرد

hTERT در کالهک گذاری میکنند بلکه از مهار راآپوپتوز سریع جلوگیری میکنند . و منجر به 3انتهای

خواهد شد .

G – quadruplex مهارهای کننده

40

این مهار کننده که یک ترکیب macrocyclic بدست می استرپتومایسس آنالوتوس است از

آید . , دیگر لیگاند G-quadruplex BRACO19

ضد است که در شرایط آزمایشگاهی و بالینی اثر نشان میدهد .سرطانی

های کننده -Gمهارquadruplex

41

لیگاند های امیدوارکننده مشتقاتisaindigotone است که از ریشه ی

Indigotica است . که پروتئین یاری دهنده یتک را مورد هدف قرار میدهند که از POT1تلومر

محافظت میکند تا از Gرشته ی دم غنی از فرسایش تلومر جلوگیری کند .

هضم ناحیه ی به دنبال3 پاسخ آزاد منجر بهDDR خواهد شد .منجر به آپوپتوز میشود در نتیجه

های کننده -Gمهارquadruplex