T.C. SÜLEYMAN DEMİREL ÜNİVERSİTESİ

TIP FAKÜLTESİ

TEKRARLAYAN GEBELİK KAYBI ÖYKÜSÜ OLAN HASTALARDA

DÜŞÜK MOLEKÜLER AĞIRLIKLI HEPARİN KULLANIMININ

GEBELİĞİN SEYRİ VE SONUÇLARI ÜZERİNE ETKİSİ

Dr. Tuğçe ÇİMEN

UZMANLIK TEZİ

KADIN HASTALIKLARI VE DOĞUM ANABİLİM DALI

DANIŞMAN

Doç. Dr. Mehmet Okan ÖZKAYA

ISPARTA - 2011

ii

ÖNSÖZ

Uzmanlık eğitimim süresince ve tez çalışmamda desteklerini esirgemeyen tez

danışmanım Doç. Dr. Mehmet Okan Özkaya başta olmak üzere değerli hocalarım

Prof. Dr. Tamer Mungan, Prof. Dr. Gökhan Bayhan, Prof. Dr. Hilmi Baha Oral, Doç.

Dr. Mekin Sezik, Doç. Dr. Mehmet Güney, Doç. Dr. Evrim Erdemoğlu, Yrd. Doç.

Dr. İlker Günyeli’ye;

Asistan eğitimim süresince beraber çalıştığım asistan arkadaşlarıma,

sağduyusu ve desteğiyle her zaman yanımda olan aileme

Teşekkür ederim………….

Dr. Tuğçe ÇİMEN

iii

İÇİNDEKİLER

ÖNSÖZ........................................................................................................................ ii

İÇİNDEKİLER .........................................................................................................iii

SİMGELER VE KISALTMALAR ......................................................................... vi

TABLOLAR DİZİNİ ...............................................................................................vii

ŞEKİLLER DİZİNİ .................................................................................................. ix

GRAFİKLER DİZİNİ ............................................................................................... x

1. GİRİŞ ...................................................................................................................... 1

2. GENEL BİLGİLER............................................................................................... 2 2.1. Tekrarlayan Gebelik Kayıpları.......................................................................... 2

2.1.1. Tekrarlayan Gebelik Kayıplarının Etiyolojisi............................................ 3

2.1.1.1. Epidomiyolojik Faktörler .................................................................... 5

2.1.1.1.1. Anne Yaşı..................................................................................... 5

2.1.1.1.2. Üreme Öyküsü ............................................................................. 6

2.1.1.1.3. Beslenme; Hiperhomosisteinemi, Vitamin B12 eksikliği, Folat Eksikliği ....................................................................................................... 6

2.1.1.1.4. Maternal Enfeksiyonlar................................................................ 7

2.1.1.2. Jinekolojik Nedenler ........................................................................... 7

2.1.1.3. Endokrin Faktörler .............................................................................. 8

2.1.1.3.1. Troid hormon eksikliği................................................................. 8

2.1.1.3.2. Luteal faz Defekti......................................................................... 8

2.1.1.3.3. Polikistik Over Sendromu, Luteinizan Hormon Hipersekresyonu ve Hiperandrojenemi.................................................................................... 9

2.1.1.3.4. Diabetes Mellitus ......................................................................... 9

2.1.1.4. Genetik Faktörler .............................................................................. 10

2.1.1.4.1. Fetüse veya Abort Materyaline Ait Kromozomal Anomaliler... 10

2.1.1.4.2. SYCP3 Gen Mutasyonu ............................................................. 11

2.1.1.4.3. Oosit Mitokondri Mutasyonu..................................................... 11

2.1.1.4.4. HLA-G Polimorfizmi ................................................................. 12

2.1.1.4.5. TNF-α Geni ................................................................................ 12

2.1.1.4.6. TGF Süperailesi ......................................................................... 12

2.1.1.4.7. Annexin A5 ................................................................................ 13

2.1.1.5. Otoimmün Faktörler.......................................................................... 13

iv

2.1.1.5.1. Antifosfolipid Antikorlar ........................................................... 13

2.1.1.5.2. Non-APA Faktörler.................................................................... 14

2.1.1.5.3. Tiroid Otoimmunitesi................................................................. 15

2.1.1.6. Hematolojik Nedenler ....................................................................... 16

2.1.1.6.1. Hemostaz, İnflamasyon ve Koagulasyon Sistemi ...................... 16

2.1.1.6.2. Gebelik Boyunca Gelişen Koagulasyon Değişiklikleri.............. 17

2.1.1.6.3. Trombofili .................................................................................. 17

2.1.1.6.3.1. Faktör V Leiden Mutasyonu ............................................... 17

2.1.1.6.3.2. Protrombin Gen Mutasyonu................................................ 18

2.1.1.6.3.3. Kombine Heterozigot Mutasyon......................................... 18

2.1.1.6.3.4. Antitrombin III Eksikliği .................................................... 19

2.1.1.6.3.5. Protein C ve Protein S Eksikliği ......................................... 19

2.1.1.6.3.6. Metilen Tetrahidrofolat Redüktaz Polimorfizmi................. 21

2.1.1.6.3.7. Trombomodulin .................................................................. 21

2.1.1.7. Alloimmun Faktörler......................................................................... 22

2.1.1.7.1. NK (Natural Killer) Hücre Sitotoksisitesi.................................. 22

2.1.1.7.2. NK T hücreler ............................................................................ 22

2.1.1.7.3. Th1-Th2 Dengesi ....................................................................... 23

2.1.1.7.4. Regulatuar T Hücreler................................................................ 23

2.1.1.7.5. Anti Laminin 1 Otoantikorları ................................................... 24

2.2. Blastokistin İmplantasyonu............................................................................. 25

2.3. Plasental Histopatoloji .................................................................................... 28

2.4. Tekrarlayan Gebelik Kaybında Tarama .......................................................... 29

2.5. Tekrarlayan Gebelik Kaybında Tedavi ........................................................... 29

2.5.1. Unfraksiyone Heparin, Düşük Moleküler Ağırlıklı Heparin ve/veya Aspirin................................................................................................................ 30

2.5.2. Aspirinin Etki Mekanizması .................................................................... 32

2.5.3. Kortikosteroid ve IV Immunogloblin ...................................................... 33

2.5.4. Plasma Değişimi ...................................................................................... 34

2.5.5. Parenteral Lenfosit Tedavisi .................................................................... 34

2.5.6. Progesteron Tedavisi................................................................................ 35

2.5.7. İnsülin Duyarlaştırıcı İlaçlar .................................................................... 35

2.5.8. Diğer Teropatik Yaklaşımlar ................................................................... 35

3. MATERYAL METOD ........................................................................................ 37

v

4. BULGULAR ......................................................................................................... 39

5. TARTIŞMA .......................................................................................................... 58

6. SONUÇ.................................................................................................................. 68

ÖZET......................................................................................................................... 69

SUMMARY .............................................................................................................. 70

KAYNAKLAR ......................................................................................................... 71

vi

SİMGELER VE KISALTMALAR

TGK : Tekrarlayan gebelik kayıpları

WHO : Word Health Organisation (Dünya Sağlık Örgütü)

Hyc : Homosistein

MTHFR : Metil Tetrahidrofolat Redüktaz

Vit : Vitamin

Ark. : Arkadaşları

PCOS : Polikistik Over Sendromu

LH : Luteinizan Hormon

APA : Anti Fosfolipid Antikor

ACA : Antikardiolipin Antikor

LA : Lupus Antikoagulanı

ANA : Anti nükleer antikor

IV : İntravenöz

AT : Antitrombin

PC : Protein C

APC : Aktive Protein C

PS : Protein S

APCA : Anti-parenteral sitotoksik antikorlar

Ab2 : Anti-idiotipik antikorlar

MLR-Bf : Mils lenfosit reaksiyon bloke edici ajanlar

NK : Natural Killer

DMAH : Düşük moleküler ağırlıklı heparin

UFH : Unfractionated Heparin

HIT : Heparinin İndüklediği Trombositopeni

COX : Siklooksijenaz

PG I2 : Prostasiklin

TX A2 : Tromboksan A2

GÖ : Gebelikten önce

GSS : Gebelik saptandıktan sonra

vii

TABLOLAR DİZİNİ

Tablo 1. Tekrarlayan gebelik kayıplarının etiyolojisi ................................................. 4 

Tablo 2. Trombofilinin konjenital ve akiz sınıflaması ................................................ 5 

Tablo 3. Konjenital trombofilinin risk sınıflaması ...................................................... 5 

Tablo 4. Spontan düşük olasılıkları ............................................................................. 6 

Tablo 5. Düşük materyallerinin kromozomal yapısı ................................................. 10 

Tablo 6. Trombofili tarama paneli ............................................................................ 29 

Tablo 7. Araştırmanın üç ana gurubunun dağılımı.................................................... 40 

Tablo 8. Grup 1 hastalarda konjenital trombofilisi olanlarda trombofili risk sınıflaması .................................................................................................................. 40 

Tablo 9. Grup 1 ve Grup 2 hastalarının sosyo-demografik özelliklerine göre karşılaştırılması .......................................................................................................... 42 

Tablo 10. Grup 2 ve Grup 3 hastalarının sosyo-demografik özelliklerine göre karşılaştırılması .......................................................................................................... 42 

Tablo 11. Grup 1 (trombofilisi olan) ve grup 2+3 (trombofilisi olmayan) hastalarının sosyo-demografik özelliklerine göre karşılaştırılması ........................... 43 

Tablo 12. Akkiz ve konjenital trombofili gruplarının sosyo-demografik özelliklerine göre karşılaştırılması ............................................................................. 44 

Tablo 13. Hastaların önceki gebeliklerinin düşük tipine göre dağılımı .................... 44 

Tablo 14. Araştırma guruplarının önceki gebeliklerin düşük ya da doğum ile sonuçlanmalarına göre dağılımı ................................................................................. 45 

Tablo 15. Araştırma gruplarındaki takip edilen son gebeliklerindeki düşüklerin haftasına göre dağılımı ............................................................................................... 46 

Tablo 16. Araştırma gruplarındaki takip edilen son gebeliklerinin sonlandıkları haftalara göre dağılımı ............................................................................................... 46 

Tablo 17. Grup 1 ve Grup 2 hastalarının gebeliğin perinatal ve maternal sonuçlarına göre karşılaştırması ................................................................................. 47 

Tablo 18. Grup 1 akkiz ve konjenital subgruplarının, gebeliğin maternal ve perinatal sonuçlarıaçısından karşılaştırma ................................................................. 48 

Tablo 19. Grup 2 ve Grup 3’deki hastaların gebeliğin maternal ve perinatal sonuçlarına göre karşılaştırılması............................................................................... 49 

Tablo 20. Trombofilisi olan (grup 1) ve olmayan (grup 2+grup 3) gruplarının gebelik özelliklerine göre karşılaştırılması ................................................................ 52 

Tablo 21. Grup 1 ile Grup 2’nin heparin başlama zamanına göre karşılaştırılması.. 53 

Tablo 22. Trombofili tanısı alıp DMAH verilen grupta (Grup 1) düşük ve doğumla sonuçlanan gebeliklerin heparin başlama zamanına göre karşılaştırılması................ 53 

viii

Tablo 23. Grup 1 hastalarda DMAH gö (gebelikten önce), gss (gebelik saptandıktan sonra) başlanan hastalardaki sosyo-dermografik verilerin karşılaştırması. ........................................................................................................... 54 

Tablo 24. Grup 1 hastalarda DMAH gö (gebelikten önce), gss (gebelik saptandıktan sonra) başlanan hastaların gebelik seyri ve sonuçları verilerin karşılaştırması ............................................................................................................ 55 

Tablo 25. Tekrarlayan düşük nedeni bilinmeyip DMAH verilen grupta (Grup 2), düşük ve doğumla sonuçlanan gebeliklerin heparin başlama zamanına göre karşılaştırılması .......................................................................................................... 56 

Tablo 26. Grup 2 hastalarda DMAH gö( gebelikten önce), gss (gebelik saptandıktan sonra) başlanan hastalardaki sosyo-dermografik verilerin karşılaştırması. ........................................................................................................... 56 

Tablo 27. Grup 2 hastalarda DMAH gö (gebelikten önce), gss (gebelik saptandıktan sonra) başlanan hastaların gebelik seyri ve sonuçları verilerin karşılaştırması ............................................................................................................ 57 

ix

ŞEKİLLER DİZİNİ

Şekil 1. Sinaptonemal kompleks................................................................................ 11 

Şekil 2. Laminin yapısı: E3 ve E8 laminin-1’in preteolitik fragmanları. α1β1 ve α6β1 integrinleri laminin-1’in integrin bağlayıcı kısımlarıdır. .................................. 24 

Şekil 3. Blastokistin endometriuma yaklaşması aşamasındaki olaylar; hücre yüzeyinde gelişen pinodopodlar ve integrinler ile duyarlı hale gelen endometrium yüzeyi ve blastokist arasındaki ilişki.......................................................................... 26 

Şekil 4. İmplante olan blastokitin şematik görünümü; trofoblastlar ve endometrium arasındaki integrinler, büyüme faktörleri, sitokinler, hormonlar ve proteazları da içine alan hücreler arası ilişki..................................................................................... 28 

x

GRAFİKLER DİZİNİ

Grafik 1. Açıklanamayan TKG olan (Grup 2+Grup 3) hastaların parite dağılımları43 

Grafik 2. Trombofili bulunmayan gebelerde heparin kullanma durumlarının yaşa göre dağılımları .......................................................................................................... 50 

Grafik 3. Trombofili bulunmayan gebelerde heparin kullanma durumlarının parite dağılımları .................................................................................................................. 51 

1

1. GİRİŞ

Tekrarlayan gebelik kayıpları (TGK) birbirini izleyen üç ya da daha fazla

gebeliğin 20. gebelik haftasından önce spontan olarak sonlanmasıdır. Gebeliğin sık

görülen bir komplikasyonudur ve klinik olarak tanımlanmış gebeliklerin %15’ini

etkilemektedir (1). TGK olan çiftlerin bir kısmında gebeliklerini kaybetmenin belli,

sürekli bir nedeni vardır. Tedavi edilebilen olası faktörlerin dikkatli incelemesinin

yapılması gereklidir. Bir kez spontan gebelik kaybı %20, iki kez ardarda spontan

gebelik kaybı %4, üç kez ard arda spontan gebelik kaybı ise %0,8 oranında

gerçekleşmektedir (2). Araştırmacılar üst üste üç kez düşük yapmış kadınlarda,

çiftlerin tanısal araştırmalarının yapılması görüşündedirler. Klinisyenlerin %50’sine

göre ise etyolojide aynı nedenler sorumlu olabileceğinden; ard arda iki kez gebelik

kaybı olan hastalarda araştırmaların başlatılması önerilmektedir. Böylece hasta

üçüncü bir travmaya maruz kalmadan önce, önlenebilecek nedenler hakkında daha

erken bilgi sahibi olunabilir. Buna karşılık TGK olan çiftlerin yaklaşık %75’inde

stresli ve pahalı bir araştırmaya gidilmeden sağlıklı bir gebelik elde edilebilmektedir

ancak bu oran artan yaş ve önceki düküklerin sayısı ile azalmaktadır (3).

Bu çalışmamızda TGK olarak, iki ve daha fazla sayıda 20. gebelik

haftasından önce gebelik kayı olan kadınlar ele alınmıştır. Çalışmadaki amacımız

TGK olan olgularda trombofiliye neden olan faktörlerin belirlenmesi ve düşük

moleküler ağırlıklı heparin kullanımının trombofili tanısı kanıtlanmış ve

açıklanamayan TGK olgularında gebeliğe ve fetusa etkilerinin araştırılmasıdır.

2

2. GENEL BİLGİLER

2.1. Tekrarlayan Gebelik Kayıpları

TGK’ları gebeliğin sık görülen bir komplikasyonudur. Çiftler için maddi ve

manevi travmatik bir sürecin oluşmasına neden olmaktadır. Abortusun tanımı 1997

yılında Dünya Sağlık Örgütü’nün (WHO) tanımına göre gebeliğin ilk 20 haftası

içinde, ağırlığı 500 gramdan az embriyo veya fetus ve eklerinin tamamının veya bir

kısmının uterus kavitesi dışına atılması olarak yapılmıştır.

TGK’ları üç ana grup içinde incelenmektedir:

1. Primer Tekrarlayan Düşük: En az üç kez ard arda gebelik kaybı olan çiftin

hiç canlı doğumu olmamasıdır.

2. Sekonder Tekrarlayan Düşük: En az üç kez ard arda gebelik kaybı olan

çiftin gebelik kayıplarından en az bir tanesinin 20. gebelik haftası

üzerinde gerçekleşmiş olmasıdır.

3. Tersiyer Tekrarlayan Düşük: Canlı doğumu olan çiftin, bu doğum

sonrasında olan en az üç kez ard arda gebelik kaybı olmasıdır.

4. Düşükler ayrıca gerçekleştiği gebelik haftasına göre iki guruba ayrılır:

5. Erken Düşükler: Gebeliğin ilk 12 haftası içinde olan gebelik kaybıdır.

6. Geç Düşükler: Gebeliğin 12. haftası ile 20. haftası arasında olan gebelik

kaybıdır.

Düşüklerin %80’ni erken abortus olarak gerçekleşmekte ve bunların en sık

nedenini %50-%75 oranı ile fetal kromozomal anomaliler oluşturmaktadır (4). TGK

olmayan kadınlarda bir kez canlı embriyo ultrasonografi ile saptandıktan sonra fetal

kayıp oranı %5 iken, TGK olan kadınlarda fetal kardiak aktivite saptandıktan sonra

fetal kayıp oranı 4-5 kat daha fazladır (5). Tersiyer habituel abortusu olan kadınlarda

sonraki gebelikte düşük riski %30, canlı doğum şansı ise %70’dir. Oysa hiç canlı

doğum yapmayan ve TGK olan kadınların tekrar düşük yapma riski %40-45, canlı

doğum şansı ise %55-60’tır (5).

3

2.1.1. Tekrarlayan Gebelik Kayıplarının Etiyolojisi

TGK heterogen komponentler içeren bir durumdur ve zemininde birden fazla

neden bulunabilir. Tekrarlayan düşüklerin nedenlerini Rodger ve arkadaşları genel

olarak aşağıdaki gibi sınıflandırmışlardır (6) :

1) Hematolojik hemostaz bozukluğuna bağlı nedenler: %53

2) Anatomik nedenler: %15

3) Endokrin nedenler: %15

4) Kromozomal nedenler: %17

5) Diğer nedenler: Enfeksiyon, immunolojik, çevresel %10

Kwak-Kim ve arkadaşlarının 2009 yılındaki yayınlarında yaptıkları

sınıflandırma daha geniş kapsamlıdır (Tablo 1) (7).

4

Tablo 1. Tekrarlayan gebelik kayıplarının etiyolojisi

Etiyoloji Hastalık

Epidemiyolojik Hasta yaşı Hastanın üreme öyküsü

Beslenme Hiperhomosisteinemi Folat eksikliği Vitamin B12 eksikliği

Jinekolojik

Servikal yetmezlik Myoma uteri Uterus yapısal bozuklukları (uterin septum, uterus didelphis, bikornuat uterus) In uteo DES maruziyeti Primer endometrial bozukluk (Asherman send., endometrial fibrzis)

Enfeksiyon

Ureoplasma urealyticum Mycoplasma hominis Toxoplasmosis Cytomegalovirus Listeria monocytogenes Parvovirus B19 Klebsiella pneumoniae

Endokrin

Hipertroidizm Hipotroidzm Diabetes mellitus Hiperglisemi ve insülin rezistansı LH hipersekresyonu Hiperandrojenemi Hiperprolaktinemi Polikistik over sendromu

Genetik

Fetus veya düşük materyaline ait kromozomal anomaliler (dengelitranslokasyonlar, inversiyon) SYCP3 gen mutasyonu Oosit mitokondri mutasyonu ABO uygunsuzluğu HLA G polimorfizmi Annexin A5 gen polimorfizmi Sitokin gen polimorfizmi TNF-α gen polimorfizmi IFN-γ gen polimorfizmi IL-1 β gen polimorfizmi IL-1 reseptör antagonist polimorfizmi IL-4 gen polimorfizmi IL-6 gen polimorfizmi IL-10 gen polimorfizmi TGF-β gen polimorfizmi

İmmunolojik otoimmün

Antifosfolipid antikor sendromu Otoimmün tiroiditis Romatoid Artrit SLE Sjögren hastalığı Psöriasis Çölyak hastalığı Behçet hastalığı Otoimmün trombositopenik purpura Otoimmün hemolitik anemi Miyastenia Gravis Ig M gamopatisi

Alloimmün

Rh uyuşmazlığı ABO uyuşmazlığı

Hematolojik Trombofili (akkiz ve konjenital) Homozigot orak hücreli anemi

5

Trombofililer ayrıca akkiz ve konjenital oarak ikiye ayrılır. Tablo 2’de akkiz

ve konjenital sınıflaması gösterilmiştir.

Tablo 2. Trombofilinin konjenital ve akiz sınıflaması

Konjenital Trombofili Akkiz Trombofili Faktör V Leiden mutasyonu Protrombin gen mutasyonu Protein S eksikliği Protein C eksikliği Antitrombin eksikliği Disfibrinojenemi Hiperhomosisteinemi Nadir hastalıklar

Malignite Santral venöz kateter varlığı Cerrahi (özellikle ortopedi) Travma Gebelik Oral kontraseptif Hormon replasman tedavisi Tamoksifen, Talidomid, Lenalidomid İmmobilizasyon Konjestif yetmezlik Antifosfolipid antikor sendromu Miyeloproliferatif hastalıklar Polisitemi vera Esansiyel trombositemi Paroksismal noktürnal hemoglobinüri İnflamatuar barsak hastalıkları Nefrotik sendrom

Konjenital trombofililer yüksek ve düşük riskli olmak üzere iki gruba ayrılır.

Bu sınıflama tablo 3’de gösterilmiştir.

Tablo 3. Konjenital trombofilinin risk sınıflaması

Düşük riskli trombofililer Yüksek riskli trombofililer Faktör V Leiden heterozigot mutasyonu Protrombin G20210A heterozigot mutasyonu Protein C eksikliği Protein S eksikliği

Antitrombin eksikliği Protrombin G20210A double heterozigot mutasyonu Faktör V Leiden double heterozigot mutasyonu Faktör V Leiden homozigot mutasyonu Protrombin G20210A homozigot mutasyonu

2.1.1.1. Epidomiyolojik Faktörler

2.1.1.1.1. Anne Yaşı

Yaşa bağlı artan anormal kromozomlu gebelikler ya da azalan over ve uterus

işlevleri nedeniyle düşük riski anne yaşı ile birlikte artar (4).

6

Son yıllarda paternal yaşın 40’ın üstüne olmasının düşük için risk faktörü

olduğu saptanmıştır (4).

2.1.1.1.2. Üreme Öyküsü

Önceki gebeliklerin öyküsü, beklenen bir gebeliğin geleceğini tek başına

etkiler. Sonraki düşüklerde risk, arka arkaya 3 gebelik kaybı sonrasında yaklaşık

%40’lara ulaşacak şekilde her düşük sonrasında yükselir (5). Önceki düşük

sayılarıyla bağlantılı olarak tekrar düşük yapan kadınların yüzdesi Tablo 2’de

gösterilmiştir (8).

Tablo 4. Spontan düşük olasılıkları

Daha Önceki Düşüklerin Sayısı

0 1 2 3+

Rertospektif çalışmalar

Stevenson ve ark. (1959) (%) 16.3 19.2 26.2

Warburton ve Fraser (1964) (%) 12.3 26.2 32.2 30.2

Leridon (1956) (%) 15.2 22.0 35.3

Poland ve ark. (1977) (%) 19.0 35.0 47.0

Naylor ve Warburton (1978) (%) 11.0 20.3 29.2 37.0

Kohort Çalışmaları

Shapiro ve ark. (1970) (%) 10.9 18.0

Awan (1974) (%) 10.4 22.1 27.4

Prospektif Çalışmalar

Boué ve ark. (1975) (%) 13.8

Harger ve ark. (1983) (%) 17.4 29.2

Fitzsimmons ve ark. (1983) (%) 31.3 45.7

Regan (1988) (%) 5.6 11.5 29.4 36.4

2.1.1.1.3. Beslenme; Hiperhomosisteinemi, Vitamin B12 eksikliği, Folat

Eksikliği

Homosistein (Hyc), metiyonin metabolizmasında ara metabolit olarak oluşur.

İlk defa de Vigneaud tarafından 1932 yılında tanımlanmıştır. Normal açlık plazma

total Hyc konsantrasyonu 5-15 µmol/L olup, 15µmol/L’ den yüksek olmasına

7

hiperhomosisteinemi denir. Diyetle alınan metiyonin sürekli olarak S-Adenozil

metiyonin (SAM) üzerinden Hcy’e dönüşür. Hcy metabolizmasında metiyonin sentaz

ve metiltetrahidrofolat redüktaz (MTHFR) enzimi temel rol oynar. MTHFR

enziminin fonksiyon bozukluğunda, Vit (vitamin) B12 ve folat eksikliğine yol açacak

bu metabolizma bozulmakta ve homosisteinin kanda seviyeleri yükselmektedir.

Yüksek Hyc düzeyleri; net olarak açıklanamasa da reaktif oksijen türleri oluşumu,

endotelyal toksisite, trombositlerin artmış adezyonu, pıhtılaşma faktörlerindeki

değişiklikler ve azalmış adenozin üretimi gibi faktörlere neden olarak vasküler

yatakta hasarlanma yapmaktadır. Bu durum plasentasyon aşamasındaki vasküler

direç ve trombozları açıklamaktadır (9).

2.1.1.1.4. Maternal Enfeksiyonlar

Birçok maternal enfeksiyon (viral, bakteriyel, zoonotik ve fungal) teorik

olarak TGK nedeni olabilmektedir. Bakteriyel vajinoz, Chlamydia trachomatis ve

Mycoplasma infeksiyonlarının TGK ile ilişkisi araştırılmış ancak kesin ilişki

gösterilememiştir (4).

2.1.1.2. Jinekolojik Nedenler

Konjenital uterin malformasyonlar, müllerian kanal gelişimi, füzyonu,

kanalizasyonu ve septal rezorpsiyonu sorunlarından kaynaklanmaktadır. TGK’da

konjenital uterin anormalliklerin ne kadar katkısı olduğu açık değildir. Çünkü genel

populasyondaki gerçek prevalansı bilinmemektedir. TGK hastalarındaki uterus

yapısal bozuklukların dağılımını %1,8 ile %37,6 arasında oldukça farklı bildiren

yayınlar bulunmaktadır (4).

TGK’na yol açan ve en sık görülen uterin malformasyon uterin septumdur ve

major uterin anomalilerin %80-90’nını oluşturur (10). İkinci en sık neden ise servikal

yetmezliktir. Servikal yetmezlikğin tanısı; tekrarlayan 2. ve 3. trimester gebelik

kayıpları, ağrısız servikal dilatasyon, membranların prolapsusu ya da rüptürü, canlı

fetusun dışarı atılmasdır. Deneysel çalışmalarda, servikal yetmezlik olgularına efektif

serklaj ile canlı doğum oranının %27’den %93’e yükseltilebildiği gösterilmiştir (11).

8

Uterin miyomlar yerleşim yerleri ve büyüklüklerine bağlı olarak gebelik

kaybına neden olabilecek üreme sorunlarına yol açabilir. Bu durum miyomun yol

açtığı; uterin kavitenin mekanik torsiyonu, anormal vaskülarizasyon, anormal

endometrial gelişim, endometrial inflamasyon, anormal endokrin ortam, kontraktil

bozukluklar gibi faktörler ile açıklanabilmektedir. İntrauterin adezyonlar Asherman

sendromu, gebelik atıklarının uterus içinde kalması sonrası yapılan kürtajlarda, yada

zorlamalı küretaj yapılan olgularda intrauterin oluşan travma sonrası gelişir. Buda

endometrial inflamasyona neden olarak uterus duvarları araşında fibriler adezyonlar

ile sonuçlanır (4).

2.1.1.3. Endokrin Faktörler

Gebeliğin başlangıcı ve sağlıklı olarak devam etmesi endokrin faktörlerin

kontrolündedir. Gebelik öncesinde kadınların çoğunda endokrin anomaliler yoktur.

Ancak yaklaşık olarak gebelik kayıplarının %8-23’si endokrin faktörlerin sonucudur

(12). Luteal faz eksikliği, hiperprolaktinemi, polikistik over sendromu, tiroid

hastalıkları, hipoparatiroidism, kontrol edilemeyen diyabet, azalmış over rezervi

tekrarlayan gebelik kayıplarının etyolojisinde yer almaktadır.

2.1.1.3.1. Troid hormon eksikliği

Tiroid hormonları gelişen fetusun varlığı için esansiyeldir. Hipotroid bir

kadının gebeliği sırasında ihtiyacı olduğu tiroksin tedavisi normalden daha fazladır

çünkü tiroid hormon seviyeleri hem kendisi hem de gelişen fetus için ideal olmalıdır.

12. gebelik haftasının sonuna kadar fetusun tiroid bezleri gelişimi tamamlanmaz.

Annenin yeterli tiroid hormon düzeyi sağlanamaz ise gebelik düşük ile

sonuçlanacaktır. Gebeliklerin birinci trimesterin sonu ve daha geç tanı aldığı

durumlarda tiroid hormon profili hakkında bilgisi olunamayan gebelikler düşükle

sonuçlanabilmektedir. Bu nedenle gebelik tanısı alan kadında tiroid hormonları en

kısa zamanda değerlendirilmelidir.

2.1.1.3.2. Luteal faz Defekti

Luteal faz yetmezliği, defektif korpus luteumu ifade eden gecikmeli

endometrial gelişim ile birlikte olup yetersiz progesteron salınımı ile giden bir

9

durumdur. Başarılı bir implantasyon ve gebeliğin erken dönemdeki devamlılığı için

progesteron gereklidir. Dolayısıyla progesteron eksikliği tekrarlayan düşüklere neden

olabilir.

IVF programına alınan infertil hastalarda luteal faz desteği için GnRH

agonisti kullanımı ile gebelik sonuçlarının değerlendirildiği randominize çalışmaların

metaanalizinin konu alındığı bir çalışmada i.m. hCG ile i.m. progesteron

uygulamasının gebelik oranlarında anlamlı fark yaratmadıkları analaşılmıştır. Ancak

i.m. progesteron kullanımının oral ya da vaginal kullanımına göre gebelik

sonuçlarında daha yararlı olduğu sonucuna varılmıştır (13).

2.1.1.3.3. Polikistik Over Sendromu, Luteinizan Hormon

Hipersekresyonu ve Hiperandrojenemi

PCOS (polikistik over sendromu), infertilite ve düşük ile ilişkilidir. Polikistik

overler, yüksek luteinizan hormon ve hiperandrojenemi, PCOS’nun klasik

bulgularıdır ve tekrarlayan düşükler için risk faktörleridir. PCOS olgularının %36-

56’sında TGK saptanmaktadır. PCOS olgularında gebelik kaybı lüteinizan hormon

(LH), testosteron, androstenedion artışı ve insülin direncine bağlanmaktadır. Bunun

yanında fertil gruba göre de sadece insülin direnci (PCOS olmadan) olan olgularda

da TGK sıklığı artmaktadır. Hiperinsülineminin bazı endometriyal proteinlerde

[glikodelin ve insülin benzeri büyüme faktörü baglayıcı protein (IGFBP) 1] artışı,

uterin vasküler dirençte düşüklük oluşturarak gebelik kaybına neden oldugu

düşünülmektedir (14,15).

2.1.1.3.4. Diabetes Mellitus

Pregestasyonel diyabet gebelik komplikasyonları riskini arttırarak maternal,

fetal ve yenidoğan döneminde olumsuz etkiler doğurur. Diyabet ayrıca kongenital

malformasyon ve spontan abortus riskini de arttırmaktadır (16). İyi kontrollü diabetes

mellituslularda ve tedavili tiroid disfonksiyonunda düşük riski artışı olmamaktadır

(4)

10

2.1.1.4. Genetik Faktörler

Embrionun kromozom anormallikleri ilk trimesterde sporadik düşüklerin en

azından %50’sini oluşturmaktadır.. Dengeli translokasyon taşıyıcıları her ne kadar

fenotipik olarak normal olsalar da, gebeliklerinde yüksek düşük belirtisi ve doğacak

canlı çocuklarında dengesiz kromozom aranjmanı nedeniyle kongenital anomaliler

görülme riski artmıştır.

2.1.1.4.1. Fetüse veya Abort Materyaline Ait Kromozomal Anomaliler

Gebelik kayıplarının %80’ninden fazlası birinci trimestırda meydana

gelmekte ve vakaların %53’ünde kromozom anomalisi saptanmaktadır. Tekrarlayan

düşüklere neden olan fetal anomalilerin araştırılması amacıyla abort materyalinden,

amnion sıvısı, CVS ve kordon kanından kromozom analizleri yapılmaktadır (17).

Genel olarak abort materyalinde saptanan kromozom anomalilerine bakacak olursak

(17):

Tablo 5. Düşük materyallerinin kromozomal yapısı

Kromozamal yapı İnsidans

Normal (46 XX, 46 XY) %46

Anormal

Otozomal trizomi

Monozomi X (45 X)

Triploidi

Tetraploidi

Diğer

%54

%31

%10

%7

%2

%4

Genetik faktörler %20 oranında rol oynamaktadır. Genetik anomaliler fetal ve

paternal kaynaklı olabilmektedir. Bu anomalilerin saptanması; tedavi algoritmasının

belirlenmesi ve tedavi masraflarının düşürülmesi açısından büyük önem taşımaktadır

(1).

TKG olan kadınların %75’inde embrionik anomali ve boş gebelik tespit

edilmiştir. Yapılan bir çalışmada 233 missed abort olgusunun 200’ünde anansefali,

11

ensefalosel, spina bifida, sindaktili, psödo-sindaktili, polidaktili, pençe el gibi fetal

anomaliler embrioskopi ile saptanmıştır (18).

2.1.1.4.2. SYCP3 Gen Mutasyonu

Sinaptonemal kompleks mayoz I’in profaz aşamasında homolog

kromozomlar arasındaki bağlantıyı yapan üç parçalı bir proteindir. SYCP3 (MIM

604759) sinaptonamal kompleksin aksial ya da lateral elementinin esansiyel olan

komponentidir.

Şekil 1. Sinaptonemal kompleks

A:Sinaptonemal Kompleksin Çizimi: AE, aksial element; LE, lateral element; CE, santral element. SYCP3 AE ya da LE’in esensial olan parçasıdır.

Yapılan bir çalışmada SYCP3 genindeki mutasyon kromozamal ayrılma

bozukluğuna yol açtığı gösterilmiştir (19).

2.1.1.4.3. Oosit Mitokondri Mutasyonu

İnsan mitokondrisi sirküler çift zincirli DNA taşır. Maternal mitokondri insan

oositindeki ve erken embriodaki en önemli organellerdir. Mitokondrinin temel görevi

hücresel oksidatif ATP üretimidir. Diğer önemli görevi olan apopitozis embrionik

gelişim için çok önemli görev üstlenmektedir. Mitokondrinin embrionun gelişiminde

çok önemli rolü olduğu bilinmektedir. Mitokondrinin ATP üretim kapasitesi ya da

apopitoz kaskadını aktive edebilme yeteneği ebriyonun uterus içerisindeki varlığını

12

belirlemektedir. Yetersiz mtDNA kopyası ya da ATP seviyesini etkileyen nokta

mutasyonları, kromozomal işlevlerin yerine getirilmesini engelleyip preimplantasyon

döneminde embrio gelişimin duraklamasına neden olabilmektedir (20).

2.1.1.4.4. HLA-G Polimorfizmi

İnsan lökosit antijeni-G fetomaternal yüzeydeki ekstravillöz trofoblast

populasyonu tarafından eksprese edilir. HLA-G’nin hücresel adezyon ile ilişkili

olduğu gösterilmiştir ve blastokistin endometrial epitel hücrelere adezyonunu

sağlamaktadır. Bazı çalışmalarda tekrarlayan gebelik kaybı olan kadınlardaki HLA-

G’de polimorfik olarak farklılık olmadığı gösterilmiş olsa da (21) son çalışmalarda

tekrarlayan gebelik kayıpları ile ilişkili farklı HLA-G proteinlerinin (HLA-G 0105N)

(22), HLA-G 0104 (23), HLA-G 0103 (21) varlığından bahsedilmektedir.

2.1.1.4.5. TNF-α Geni

İnflamatuar hücrelerden salınan TNF-α gebelik kayıpları ile ilişkili

bulunmuştur. Gebe insan çalışmalarında başarılı gebelikte Th2 tip immünitenin

önemi anlaşılmıştır. TNF-α hormon sentezi, embrionik gelişme, plasental

fonksiyonlarda düzenleyici rolü olan bir Th1 sitokinidir. Farelerde yapılan bir

çalışmada TNF-α’nın artmış seviyeleri gebelik kaybı ile ilişkili bulunmuştur. Murin

modellerindeki çalışmalarda da TNF-α blokajı ile stess ile indüklenen düşüklerin

önüne geçildiği gösterilmiştir. Bu da TNF- α’nın direk etki ile doku hasarına neden

olabileceğini düşündürmüştür (24).

2.1.1.4.6. TGF Süperailesi

Menstürel siklusun her evresinde TGFßS ailesine ait çeşitli moleküller

sentezlenmektedir. Üç TGFßS(1,2,3) izoformu hem epitel hem de storomal hücrede

lokalizedir. TGFß1, TGFß2 sentezi menstürel siklüs boyunca değişiklik

göstermezken, TGFß3 geç sekretuar fazla yüksek miktarda sentezlenir. Bu da

TGFß3’ün endometriyumun implantasyona hazırlığında rolü olduğunu

düşündürmektedir (25).

Son çalışmalarda MMP2 gen expresyonu ve bu genin implantasyona etkileri

üzerinde durulmaktadır ve implantasyon sahasında MMP2’nin aktivitesinin arttığı

13

gösterilmiştir (26-27). Skrzypezak ve arkadaşlarının çalışmasında TGK olan hastalar

ve aynı sayıdaki kontrol gurubundan 7, 8.ve 9. günlerde alınan endometrial biopsiler

incelenmiş ve bu dokularda TGFß2, MMP2, MMP9, TIMP1 ekspresyonu

incelenmiştir. TGK olan kadınlarda endometrial dokuda TGFß2 sentezinin 2,8 kat

daha fazla iken, MMP9 sentezinin belirgin oranda azaldığı saptanmıştır (27).

2.1.1.4.7. Annexin A5

Annexin A5 (plasental antikuagulan protein) annexin ailesinin bir üyesidir.

Extrasellüler olarak bulunan birkaç annexsinden biridir. Kuagulasyon kaskadını;

aniyonik fosfolipidlere Ca aracılı bağlanma özelliği ile trombosit agregasyonunu

bozma ve doku faktörünün hücre yüzeyine taşınmasını inhibe etme şeklinde iki ana

yol ile inhibe etmektedir. Plasental sinsisyotrofoblastların apikal yüzeyinde bulunur

ve antifosfolipid antikorları varlığında inhibe olurlar. Annexin A5 geni

4.kromozomda yer alır (4q27), 12 adet kodlanan exon ve bir transile edilmeyen

exondan oluşur (28).

Kuagulasyon kaskadındaki yeri ve plasental hücrelerce sentezlenmesi,

annexin A5 genindeki varyasyonların trombotik süreç ve bununla birlikte gelişen

TGK’ları ile ilişkili olabileceğini düşündürmektedir. 2007 yılında Baogdanava ve

arkadaşlarının yaptığı çalışmada annexin A5’in M2 promotor hablotipinin Alman

kadınlarda TGK ile ilişkili olduğu bulunmuştur (28).

Ayrıca plasentada annexin A5 sentezindeki azalmanın gebelik kaybına yol

açan tromboz için ortam oluşturduğu düşünülmektedir. Preeklamptik hastalarda

plasental trofoblastlarda annexin A5 ekspresyonunun azaldığı immünhistokimyasal

olarak gösterilmiştir (29).

2.1.1.5. Otoimmün Faktörler

2.1.1.5.1. Antifosfolipid Antikorlar

Antifosfolipid antikorlar negatif yüklü fosfolipidler ile kompleks yapan

proteinlerdeki antijenik belirleyici bölgelerle etkileşen heterojen otoantikor ailesidir.

TGK etyolojisinde klinik önemi en fazla olan üç AFA tipi; lupus antikuagulan (LA),

antikardiolipin antikorlar (ACA) ve anti beta-2 glikoproteini I’dir (30).

14

Fosfolipid antikorları hücre membranının komponentleridir. Plasenta

yapısında yeralan hücreleri bir arada tutar. Fizyolojik koşullarda aniyonik

fosfolipidler; plazma membranının iç yüzeyinde yer alırlar.

Antipospolipid antikorların neden olduğu trombozların mekanizması farklı

bir çok mekanizmanın sonucu olarak açıklanabilir. Antifosfolipid antikorlar tek

başlarına fetal kayıba neden olmazlar. Damar duvarına iç yüzeyden başlayarak

hasarlarlar ve hasar gören bu bölgelerde pıhtı oluşur. Bu da plasental beslenmesinin

azalmasına ve fetusun gelişme geriliğine yol açar (31). Ayrıca antiphospholipid

antikorları trofoblast yüzeyindeki annexin V molekülünü uzaklaştıraran aniyonik

fosfolipidlerin açıkta kalmasına neden olur ve bu da trombin üretiminde artış ile

sonuçlanır.

Yapılan bir çalışmada yetersiz trofoblast invasyonu ve intervillöz trombozun

antifosfolipid ilişkili TGK’daki temel histolojik anormallik olduğu gösterilmiştir

(32). Yapılan bir çalışmada antifosfolipid antikorların extra-villöz trofoblast

farklılaşmasını da bozduğu gösterilmiştir (33). Başka bir çalışmada da tümör nekroz

faktör alfa (TNF-alfa), IL-6 gibi sitokinlerin antifosfolipidlere bağlı trombozlara

aracılık yaptığı gösterilmiştir (33).

Antifosfolipid sendromu tanısı için aşağıda verilen klinik kriterlerinden bir

tanesinin ve ek olarak en az altı-sekiz hafta arayla alınan iki örnekte ACA, LA’nın

pozitif olması gerekmektedir (34):

• üç kez ilk trimester gebelik kaybı veya

• bir kez midtrimester gebelik kaybı veya

• otuzyedi haftadan evvel doğumu gerektiren ciddi preeklampsi, IUGR

veya ablasyo varlığı.

Antifosfolipid antikorların protein C antikuagulan sistemine de zarar verdiği

düşünülmektedir (35).

2.1.1.5.2. Non-APA Faktörler

Tekrarlayan gebelik kaybı öyküsü olan hastalara ANA (anti nükleer

antikor)’ların yüksek düzeylerde saptanması farklı otoimmün etkenlerin de

15

olabileceğini düşündürmektedir (36). Fetal kayıp ayrıca yüksek tiroglobulin

antikorları ve tiroid peroksidaz antikorlar ile ilişkili bulunmuştur. Tekrarlayan

gebelik kaybı olan hastaların yaklaşık %31’inde bu antikorların pozitifliği

saptanmıştır. Normal gebelik öyküsü olan hastalarda %10-18 oranında anti-

tiroglobulün ve anti-tiroperoksidaz antikorları pozitif saptanmıştır. İmplantasyon

sırasında trofoblastik mononükleer hücrelerin endovasküler göçü olduğu saptanmıştır

ve bu göç antiendotelial hücre antikorları ile inhibe edilip fetal kayıplar ile

sonuçlanabilir (37).

2.1.1.5.3. Tiroid Otoimmunitesi

Bir çok çalışmada mekanizması net olarak açıklanamasa da tiroid

otoimmunitesi ile tekrarlayan düşükler arasında ilişki olduğu belirlenmiştir.

Muhtemel mekanizmalar şu şekilde sıralanabilir:

1) Feto-plasental üniteye karşı vücudun verdiği aşırı reaksiyon: Tiroid

otoimmun hastalığı olan kadınlar daha uyarılabilir yapıda bir immün

sisteme sahip olabilirler. Çalışmalar şunu göstermiştir ki; APA’ın

varlığında düşükler 22 gestasyonel haftada, tiroid antikor taraması olan

hastalarda fetal kayıp fetusun anne tiroidlerine kritik düzeyde bağımlı

olduğu 1. trimesterde gerçekleşmektedir (38).

2) Tiroid otoantikorlarının varlığı konsepsiyona engel olarak infertilite

faktörü olabilir. Tiroid otoantikoru olan kadınların gebelikleri daha geç

yaşlarda olmakta ve yüksek düşük riski ile karşı karşıya kalmaktadırlar

(38).

3) Ötiroid kadınlardaki tiroid otoantikorlarının varlığı tiroid hormon

konsantrasyonlarında minimal eksilme ve ya tiroid bezi gebelik ürününe

adaptasyonda yetersiz kalabilir. Ek olarak TSH’nın ortalama serum

değerleri tiroid otoantikorları olan kadınlarda olmayan kadınlara göre

daha yüksektir. Bu durum tiroid hormonlarına daha fazla gereksinim

duyulan gebelik durumunda düşük tiroid rezervine yol açabilir. Dahası

tiroid otoantikorları pozitif olan kadınlarda serum TSH seviyeleri gebelik

16

başladığında düşmeye başlar ve gebelerin%19’unda TSH seviyeleri

yüksek saptanmaktadır (39).

Tiroksin tedavisinin gebeliğin erken dönemlerinden itibaren verilmeye

başlandığında düşük sayısının azaldığı görülmektedir. Çünkü maternal otoimmün

tiroid hastalığında düşükler ilk trimesterde gerçekleşmektedir (40).

Unutulmaması gereken bir nokta da selenyum ve iyod gibi tiroid hormon

sentezinde sorumlu maddelerin eksikliğinde de tekrarlayan gebelik kayıpları

görülebilmektedir. Gebelik boyunca selenyum uygulamasının tiroid otoantikor

konsantrasyonlarını düşürdüğü saptanmıştır (41).

2.1.1.6. Hematolojik Nedenler

2.1.1.6.1. Hemostaz, İnflamasyon ve Koagulasyon Sistemi

Hemostaz kanama kontrolünden sorumlu defans mekanizmasıdır. Damar

duvarının hasarı ile başlar, trombosit aktivasyonu, kuagulasyon kaskadı, doğal

antikoagulan ve fibrinolitik sistem aktivasyonu ile devam eder. İnflamasyon

yaralanma ya da enfeksiyona bağlı gelişen doku hasarının tarihidir. Kuagulasyon ve

inflamasyon sistemleri ortak kısa yollar ile aktive edilirler. İntrensek kısa yol hasarlı

yüzey ile FXII’nin kontakt aktivasyonu ile başlar. Bunu FXI ve FIX’nın aktivasyonu

ile devam eder. Sonunda Ekstrensek yol ile birlikte ortak yolun başlangıcındaki FX

aktive olur.

Zedelenen doku veya damar bölgesinden doku faktörü açığa çıkar. Doku

faktörü-FVII a kompleksi etkisi ile FIX aktive olur ve ortak yolun ilk basamağındaki

FX aktive olur ve pıhtılaşma kaskadı başlatılır.

Hasarlanan damar dokusu ile uyarılan trombositler sitokinler, büyüme

faktörleri, çeşitli proinflamatuar mediatörlerin salınmasına neden olur. Doku faktörü

ve trombin inflamasyon ve kuagulasyon sistemlerini birleştirmede aktif görev yapar.

İnflamatuar sitokinler, lökositlerde ve endotel hücrelerde doku faktörünün

ekspresyonunu indükler. FVIIa yada FXa ile doku faktörü’ün kompleks oluşturması

inflamatuar proçeslerin başlatılmasında direkt etki oluşturur (42).

17

Doğal antikoagulanlar arasında en önemli üç tanesi; doku faktörü kısa yolu

inhibitörü, antitrombin, protein C/S’dir. Trombin endotelial trombomoduline

bağlanır, protein C ve kofaktörü olan protein S aktive olur, FVa ve FVIIIa inaktive

edilerek koagulasyon kaskadı kontrol altına alınır. Bu mekanizma ayrıca

antiinflamatuar rol üstlenmektedir (42).

Heparin antitrombin III ile trombin arasında köprü görevi yapmaktadır.

2.1.1.6.2. Gebelik Boyunca Gelişen Koagulasyon Değişiklikleri

Östrogen total Protein S seviyelerini düşüşe neden olurken ve C4b

seviyelerinde yükselmeye neden olur. Bu dA gebelikteki koagulan faktörlerinde

özellikle de faktör II, VII, VIII, IX, X ve Willebrand faktör seviyeleri yükselişe

protein S seviyelerinde ise ilk trimesterden iribaren %40-%60’a kadar düşüşe neden

olur. Ayrıca postpartum 3 ay boyunca düşük seviyelerde seyreder. Artan Faktör V ve

azalan protein S seviyeleri aktive olmuş protein C rezistansına yol açar (43).

2.1.1.6.3. Trombofili

Trombofili pıhtılaşmaya eğilim anlamına gelmekte ve batı populasyonunun

en az %15’ini etkilemektedir. Yenidoğanların %50’sinde venöz tromboemboli ile

kendini gösterir. Gebelikle ilişkili derin ven trombozunun ve pulmoner embolinin en

önemli nedenidir. Trombofilinin neden olduğu obstetrik komplikasyonlar;

tekrarlayan gebelik kayıpları, preeklampsi, IUGR, plasental dekolman olarak

özetlenebilir (1).

2.1.1.6.3.1. Faktör V Leiden Mutasyonu

Faktör V plazmada inaktive kofaktör olarak bulunur ve trombin tarafından

aktive olur. Aktive olmuş Faktör V (Va), Faktör VIIIa ile birlikte protrombinin

trombine dönüşümünde kofaktör olarak görev yapar. FV Leiden mutasyonu; 1691.

nükleotid olan Adenin yerine Guanin geçmesi ve bunun Faktör V’in 506.

pozisyonunda bulunan Argininin Glutamin ile yer değiştirmesiyle sonuçlandığı nokta

mutasyonudur. Bu da aktive protein C için hatalı bağlanma bölgesi oluşturarak F

Va’nın daha yavaş aktive olmasına yol açar (43).

18

Aktive protein C rezistansı olan vakaların %95’inde FV Leiden mutasyonu

saptanmıştır. FV Leiden mutasyonu otozomal dominant kalıtılır (1q21). Dolayısıyla

tüm taşıyıcılar etkilenmiştir. Venöz tromboz riski heterozigot olgularda 3-10 kat,

homozigot olgularda 50-100 kat artar (44).

F V Leiden heterozigot mutasyonu en sık kongenital trombofili nedenidir.

Taşıyıcıların yaklaşık %2’sinde gebelikle ilişkili VTE gelişir ve en fazla puerperium

döneminde meydana gelir. F V Leiden homozigot kalıtımı çok daha nadir

görülmesine rağmen tromboz riskini Odss Ratio 34 oranına yükselir (45).

Normalde gebeliğin 2. ve 3. trimesterinde active protein C rezistansı

gelişmektedir. F V Leiden mutasyonu taşıyıcılarında 28. gebelik haftasından önce

gebelik kaybı riski artmaktadır. Mutasyonu taşıyan fetuslarda kontrollere göre abort

riskinin 2 kat arttığı gösterilmiştir. Taşıyıcı annelerde TGK riski ise 2 kat artmaktadır

(45).

2.1.1.6.3.2. Protrombin Gen Mutasyonu

Protrombin gen mutasyonu TGK olgularının %4-9’unda görülür. Kalıtsal

trombofililer arasında ikinci sıklıkta görülen protrombin G20210 gen mutasyonu ilk

kez 1996 yılında Poort ve arkadaşları tarafından tanımlanmıştır. Geniş serileri

kapsayan meta-analiz sonuçlarına göre, protrombin gen mutasyonu tüm TGK’yı, ilk

trimester TGK ve geç dönemdeki fetal kayıpları iki-üç kat arttırmaktadır. Protrombin

genindeki 20210. pozisyondaki Adenin yerine Guanin geçmesi ile protrombin

mRNA 3’ end sentezi artar ve transkripsiyon hızından bağımsız olarak protrombin

sentezinin artması ile sonuçlanır. Heterozigot hastalarda gebelikte VTE insidansı

%2.3’e ve puerperiumda VTE insidansı %1.9’a yükselirken homozigot taşıyıcılarda

%26’ya ulaşır (45).

2.1.1.6.3.3. Kombine Heterozigot Mutasyon

F V Leiden ve Protrombin gen mutasyonunun birlikte olmasıdır. Çok nadirdir

ve Kafkas populasyonunun %0.01’inde görülür.

19

2.1.1.6.3.4. Antitrombin III Eksikliği

Antitrombin III olarak da bilinen antitrombin; karaciğer hücreleri ve endotel

hücrelerinden sentezlenen doğal bir glikoproteindir. Trombinin temel inhibitörüdür

ve ayrıca pıhtılaşma faktörlerinden FX, FIX, FXI, FXII ve FVIIa’ya bağlanmış doku

faktörünü inhibe eder. Heparin varlığında inhibitör aktivitesi 5000-40.000 kat artar

(46).

Antitrombin (AT) eksikliği heterogen bir bozukluktur:

1. Tip-I eksikliği: AT molekülü az miktarda sentezlenir, dolayısıyla

fonksiyonel testlerde bozuk bulunur. Şimdiye kadar bu eksikliğe neden

olan 39 mutasyon bildirimiştir.

2. Tip-II eksikliği: Varyant AT molekülüdür. AT miktarı normal,

fonksiyonu bozuktur. Bunun 3 tipi vardır:

• Tip II RS: AT’nin reaktif site defektidir. 11 mutasyon tanımlanmıştır.

• Tip II HBS: Heparin binding site defektidir. 11 mutasyon

tanımlanmıştır.

• Tip II PE (Pleitropic Effect): Multipl fonksiyonel defektir. 9

mutasyonu tanımlanmıştır.

Antitrombin eksikliği ilk tanımlanmış kalıtımsal trombofilidir ve trombofili

nedenleri arasında en trombojenik olandır. Eksikliği nadirdir ve toplumda 600-1000

kişide bir görülür. Tedavi almayan hastalarda tromboembolik atak riski %70-90’nın

üstündedir (47). Gebelik venöz trombo emboli riskini gebe olmayan kadınlara göre

4-5 kat arttıran bir durumdur (48). Gebelikte antitrombin eksikliğinde VTE riski daha

fazla yükselir ve bir çalışmaya göre %73’e kadar ulaşır (45), puerperiumda ise %30

oranında devam eder (47).

2.1.1.6.3.5. Protein C ve Protein S Eksikliği

Protein C ve protein S, karaciğerde vit K bağımlı sentezlenen proteinlerdir.

Protein S ayrıca megakaryositlerde sentezlenir. Protein C aktive edildiğinde F Va ve

F VIIIa’yı inhibe eder. İnhibitör etkisi Protein S’in kofaktör etkisi ile arttırılır.

20

Protein C ve S eksikliği populasyonda nadir görülür ve toplumun sırasıyla %0,2-0,5

ve %0,03-0,2’sini etkiler.

PC pıhtılaşma sisteminin aktivasyonu sırasında trombin tarafından kesilerek

aktive protein C (APC) halini alır. APC, FVa ve FVIIIa’yı selektif olarak proteolize

uğratır. PC geni 2. kromozomdadır (2q13-2q14). PC geninde şimdiye kadar 160’dan

fazla mutasyon tarif edilmiştir.

İki tip eksiklik tanımlanmaktadır:

1) Tip I PC eksikliği: Hem PC miktarı hem de fonksiyonu azalmıştır,

dolayısıyla fonksiyonel testlerde bozuk ile sonuclanır.

2) Tip II PC eksikliği: PC miktarı normaldir, ancak fonksiyonu bozuktur.

PS, APC’nin FVa ve FVIIIa’yı inaktivasyonunda nonenzimatik kofaktördür.

Plazmada %40’ı serbest, %60’ı C4b- bağlayıcı protein (C4b-BP) ile bağlı dolaşır.

Sadece serbest kısmı APC’ye kofaktörlük yapar. PS kinaz ve protrombinaz

komplekslerini inhibe edebilir, bu reaksiyon APC’den bağımsızdır. PS ayrıca tirozin

kinaz reseptörüne ve damar düz kas hücrelerinde spesifik reseptörlere bağlanarak

hücre proliferasyonuna katılır (49). PS geni 3. kromozomdadır (3p11.1 - 3p11.2). Üç

tip eksiklik tanımlanmıştır:

1) Tip I PS eksikliği: Total ve serbest PS miktarları azalmıştır ve

fonksiyonel testlerde bozuk bulunur.

2) Tip II PS eksikliği: Total ve serbest PS miktarları normaldir, fonksiyonu

bozuktur.

3) Tip III PS eksikliği: Total PS miktarı normaldir, serbest PS miktarı

azalmıştır, fonksiyonel test bozuktur.

Gebelik sırasında Protein S eksikliği tanısı konulamaz, çünkü östogen

varlığında Protein S seviyesi fizyolojik olarak düşer. Tanı ancak doğumdan ya da

östrojen tedavisi bırakıldıktan 3 ay sonra araştırılabilir. Ayrıca 1.derece akrabalarda

PS seviyeleri bakılarak ailesel eksiklik araştırılabilir (43). Dogal antikoagülan olan

PC, PS ve AT eksikliği nadir görülür. PS, PC eksikliği ile faktör Va, VIIIa

inaktivasyonu, AT eksikliği ile de trombin ve diğer enzimlerin inaktivasyonu bozulur

ve tromboz riski artarak fetal kayıp riski artmaktadır. PS, PC veya AT eksikliği olan

21

ailelerde, olmayanlara göre hem erken hem de geç fetal kayıp riskinde iki kat artış

olmaktadır. Ancak literatürde fetal kayıp, dogal antikoagülan eksikligi ile ilgili

arastırmalar tartısmalı sonuçlar vermektedir. Geniş serili meta-analiz sonuçlarına

göre PS eksikliginde TGK riskinde 15 kat, 22 hafta sonrası geç fetal kayıp riskinde

ise yedi kat artıs saptanırken, protein C ve antitrombin eksikligi ile fetal kayıp riski

arasında anlamlı ilişki gösterilememistir (50).

2.1.1.6.3.6. Metilen Tetrahidrofolat Redüktaz Polimorfizmi

Artmış homosistein ve azalmış folat seviyeleri arteriyel ve venöz tromboz ile

ilişkili bulunmuştur. Oysaki son randomize, plasebo-kontrollü çalışmalara göre

hiperhomosisteinürili hastalarda; folat, pridoksin ve Vit B12 kullanılarak homosistein

seviyeleri normale indiğinde VTE tekralamasında (9) ya da ilk atağın ortaya

çıkmasında (51) azalma olmadığı sonucuna varılmıştır. Ek olarak homosistein

seviyeleri gebelikte %50 oranında azalır ve folat tedavisi nöral tüp defektlerini

engellemek için gebelikte rutin olarak verilir (45).

Metilen tetrahidrofolat redüktaz (MTHFR) gen spesifik nokta mutasyonu

(C677T) termolabil enzim aktivitesine neden olup, homosisteinin remetilasyonu

bozulur. Bu enzim homozigot mutasyonu genel popülasyonda %10-20 oranında

görülüp hafif hiperhomosisteinemiye neden olup plasental vaskülopati yaparak fetal

komplikasyonlara neden olduğuna inanılmaktadır. Heterozigot mutasyonda

hiperhomosisteinemi olmaz, arteryel-venöz tromboz ve gebelik komplikasyonu için

risk oluşturmaz. Birkaç araştırmada homozigot mutasyonun TGK’ya neden olduğu

söylenmesine rağmen, meta-analiz sonuçlarına göre tekrarlayan erken ve geç gebelik

kaybı ile ilişkisi yoktur (52).

2.1.1.6.3.7. Trombomodulin

Trombomodulin 559 aminoasitten oluşan ve temel olarak büyük damarların

endotel hücrelerinde, plasental sinsityotrofoblastlarda sentezlenen glikoprotein

reseptörüdür. Sağlam endotelde trombomodulin trombin ile kompleks oluşturur ve

bu kompleks PC’nin APC’ye dönüşmesini sağlar.

22

2.1.1.7. Alloimmun Faktörler

Plasenta gebelik boyunca maternal immün reaksiyonu engelleyen bir barier

olarak görev yapar. Gebeliğin başlangıcında bu görevi mekanik yapısı ile yapar.

Gebeliğin ilerleyen dönemlerinde trofoblastların yüzeyindeki histokompatibil

antigenler de barier görevine katılır. Gebelik boyunca maternal immün sistem çeşitli

alloantikorların sentezini indükler, bu antikorlar trofoblastları sararak maternal

immunitenin sitotoksik cevabından korur. Yapılan çalışmalarda bu alloantikor

sentezinde eksikliğinde gebeliklerin fetal kayıp ile sonlanabileceği gösterilmiştir

(53).

2.1.1.7.1. NK (Natural Killer) Hücre Sitotoksisitesi

NK (natural killer) hücreler istilacı trofoblastlara karşı immun savunmada

anahtar rol oynar. Aynı zamanda TNF-alfa tarafında NK hücreler aktive edildiğinde

trofoblastlarda apopitozu indükleyerek düşüklere yol açabilirler. Yapılan bir

çalışmada sağlıklı fertilitesi olan gebe ve gebe olmayan kadınlara göre, tekrarlayan

gebelik kaybı olan hastalarda periferik kanlarında CD56+ NK hücre sayısı daha fazla

saptanmıştır. Dolayısıyla gebelikte ve gebelik öncesi kanda bakılan CD56+ NK

hücre sayısı tekrarlayan gebelik kaybı olan kadınlarda gebelik sonuçları hakkında

önceden bilgi verebilir.

TGK olan kadınlarda implantasyon sahasının immunhistokimyasal

incelemesinde; aktive lökositlerin ve CD57 NK sayısının önemli oranda artmış

olduğu saptanmıştır. Bu da TGK’daki muhtemel patofizyolojiyi açıklayabilir. TGK

olan kadınlardaki uterus NK hücreleri trofoblast yüzeyindeki HLA-Cw molekullerine

spesifitesinin eksik olduğu dolayısıyla NK hücre aktivitesinin inhibisyonu

bozulmakta ve embriyo yabancı hücre reaksiyonundan korunamamaktadır (54).

2.1.1.7.2. NK T hücreler

Desiduada bulunan TCR alfa-beta lenfosit populasyonunun üyesi olan CD3+

T hücrelerin bir kısmı NK hücre markırı olan CD56 eksprese etmektedirler. Bu

hücrelere NK T hücreler denir. Bu hücreler NK ve T hücreleri tanıyan CD3+/CD56+

reseptörleri içerirler ve CD3+ insan desidual hücrelerinin %0.48’ini oluştururlar.

23

Normal gebelikte desidual NK T hücrelerin oranı periferik hücreler ile aynıdır.

Ancak missed abortus ve TGK’da desidual NK T hücre oranı daha periferik kandan

daha düşük saplanmaktadır (55).

2.1.1.7.3. Th1-Th2 Dengesi

Gebelik boyunca maternal immüniteyi temel olarak sıvısal bağışıklık sistemi

oluşturur (56).

Feto-maternal yüzeyde Th2 sitokin cevabı trofoblastlar ve desidual lökositler

tarafından yönetilir. Spontan düşükten sorumlu tutulan 2 temel sitokin mevcuttur;

TNF-alfa ve IFN-gama. Bu sitokinler in vitro ortamda trofoblastların apopitozunu

indükler. Ek olarak IFN-gama ve TNF-alfa Fas ekspresyonunu uyarır ve

trofoblastların Fas aracılı apopitozusa duyarlılığını arttırır. Fas/Fas ligandı sistemi

hücre proliferasyonunu kontrol eden en önemli kısa yoldur. Bu nedenle Fas

ekspesyonunun arttırılması gebelik kaybının indüklenmesi ile ilişkili olabilir (57).

2.1.1.7.4. Regulatuar T Hücreler

Regulatuar T hücreler (Treg) periferik kandaki CD4 ve CD25 eksprese eden

CD4+ alfa-beta T lenfositlerdir. Gebelik süresince estrodiol ve TGF-ß’ nın etkisi ile

CD4+CD25- Treg hücre prekürsörleri; CD4+CD25+ hücrelere dönüşür.

Fertil ve gebe olmayan kadınlarda CD4+25+FoxP3+ Treg hücreler serum

östrogen seviyelerine paralel olarak folliküler faz boyunca sentezlenir. TGK öyküsü

olan kadınlarda bu Treg hücrelerin hem folliküler hem de luteal fazla sayılarının

postmenapozal dönemde olduğu gibi düşük olduğu saptanmıştır. Düşük sayıya ek

olarak TGK olan kadınlarda Treg hücre aktivitesi bozuk olarak saptanmıştır (58).

24

2.1.1.7.5. Anti Laminin 1 Otoantikorları

Şekil 2. Laminin yapısı: E3 ve E8 laminin-1’in preteolitik fragmanları. α1β1 ve α6β1

integrinleri laminin-1’in integrin bağlayıcı kısımlarıdır.

Laminin-1 embrionun implantasyonu ve plasentasyonu, embriogenez

aşamasında en erken sentezlenen proteinlerden biridir. Basal memebranın temel

komponenti olan bir glikoprotendir. 3 subünitesi vardır; alfa-1, beta-1 ve gama 1

zincirleri.

Lamininlerin çeşitli işlevleri vardır; hücre adesyonu, göç, proliferasyon,

farklılaşma. Erken embriodan kaynaklanan Laminin-1 tip IV kollagen sentezini

arttırır ve peri-implantasyon aşamasında trofoblastların maternal matrikse

tutunmasında görevlidir. Anti- Laminin otoantikorları ilk kez 1989 yılında Carey ve

Klein tarafından üreme bozukluğu olan maymunlarda saptanmıştır. Sonrasında

Weeksin 1989 ve Chambers’ın 1995 yılındaki çalışmalarında maymunların fare

laminin-1 yada laminin-1 peptidleri ile immunize edildiğinde embriotoksik

belirtilerin ve spontan abortların oluştuğu saptanmıştır. Inagaki’nin 2001 yılındaki

çalışmasında kandaki Ig G anti-laminin-1 antikorları insanda TGK’dan sorumlu

olduğu bulunmuştur. Bu makalede TGK ile başvuran 177 kadında %31.1 oranında

IgG anti-laminin-1 antikorları saptanmıştır. Ayrıca bu antikorların seviyeleri TGK

olan kadınlarda sağlıklı gebe ve gebe olmayan kadınlara oranlara çok daha yüksek

oranda saptanmıştır (sırasıyla; P=0.0043 ve 0.0073). IgG anti-laminin-1

otoantikorları pozitif olan TGK olan kadınlarda negatif olan kadınlara oranla sonraki

25

gebeliklerinde canlı doğum oranları önemli oranda daha az saptanmıştır (P=0.032)

(59).

2.2. Blastokistin İmplantasyonu

İmplantasyon süreci fertilizasyondan sonraki 6-7 gün içinde başlar ve temel

olarak 3 evreden oluşur: apposizyon, adesyon ve invazyon. Appozisyon ilk evredir;

apikal uterus epiteli yüzeyindeki mikroprotrüzyonlar olan pinodopodlar, blastokistin

yüzeyindeki apikal sinsisyotrofoblastların mikrovillüsleri ile hücreler arası ilişkiye

girer. İkinci basamak adezyondur; blastokist ve uterus epiteli arasındaki yüksek

fiziksel etkileşim ile gerçekleşen yapışmadır. Son evre; invasyon evresidir.

Sinsityotrofoblastlar uterus epitel hücrelerine penetre olur ve bunu mononükleer

sitotrofoblastların uterus epitelinin derinliklerine, myometriuma ve uterus

damarlarına infiltrasyonu ile devam eder. Villöz sitotrofoblast hücreleri villüslerin

tepesinde yer alır, bazal membranın altında çoğalıp maternal spiral arterlere invaze

olur ve endovasküler trofoblast hücrelerini oluştururlar. Trofoblast invasyonu ve

migrasyonu temel olarak trofoblastların kendileri ve maternal mikroçevre tarafından

kontrol edilir (60).

Apozisyon, adesyon ve invasyon aşamalarında; blastokist endometrium

arasındaki ilişkiyi oluşturmaktan sorumlu olan moleküller uzun zamandır

çalışılmaktadır. Bu moleküller arasında en önemli olanlar integrinler, MUC-1,

ekstrasellüler matriks proteinleri, implantasyondan sorumlu büyüme faktörleri olarak

sıralanabilir.

26

Şekil 3. Blastokistin endometriuma yaklaşması aşamasındaki olaylar; hücre yüzeyinde gelişen pinodopodlar ve integrinler ile duyarlı hale gelen endometrium yüzeyi ve blastokist

arasındaki ilişki.

İntegrinler menstürel siklusun midluteal evresi boyunca, progesteron cevabı

altında, uterus epitel hücrelerinin apikal çıkıntıları olan pinodopodlar ortaya çıkar.

Pinodopodların biyolojik yapısı tanımlanamamıştır. Fakat implantasyon sürecindeki

kısa süreli varlıkları, blastokistin yüzeyel sinsisyotrofobalstlarının apikal yüzeyi ile

ilişkiye geçip implantasyonu sağladıklarını düşündürmektedir. Blastokistin

trofektoderm hücrelerinin pinodopodlara adezyonu, pinodopod membranında yer

alan E-katedrin gibi adeziv moleküller aracılığıyla olmaktadır. İn vitro çalışmalarda

trofektoderm ve pinodopodlar arasında hiçbir direkt ilişki olmadığı gözlenmemiştir.

Ayrıca blastokistin, kültüre edilmiş endometriyum epitelyum hücreleri yüzeyinde

pinodopodlar aracılığıyla yürüdüğü gözlenmiştir.

İntegrinler heterodimerik membran proteinleridir ve alfa ve beta

subünitelerinden oluşur, çeşitli extrasellüler matriks (ECM) yapılarına bağlanma

kapasitesi taşırlar ve migrasyon, invazyon, hücre iskeleti reorganizasyonu, hücresel

sinyal iletimi gibi görevleri üstlenirler. Endometrial integrinler hormon bağımlıdır ve

menstürel siklus boyunca değişkendir. Endometriumun integrin içeriğinin başarılı

27

implantasyonda önemli görev üstlendiği düşünülmektedir (61). Embriyo yerleşimi

sırasındaki integrinlerin expresyonunda αVβ3 ve α4β1 integrinleri uterusta

saptanmıştır (62). αVβ3 embrionun adesyonu sırasında yüksek oranda sentezlendiği

saptanmıştır ve eksik sentezinin infertilite ile ilişkili olduğu gösterilmiştir (63,64).

Tekrarlayan gebelik kaybı olan kadınlarda α4β1 ve α5β1 integrinlerinin,

implantasyon sürecinde düşük konsatrasyonda olduğu bulunmuştur (43).

Trofoektodermda ayrıca çeşitli integrinler sentezlenmektedir; α3, α5, β1, β3, β4, β5

ve bu integrinler blastokist adesyonu ile ilişkili olduğu dşünülmektedir (16). Farklı

bir sürü molekülünde integrin molekülleri ile ilişkili olduğu saptanmıştır. Örneğin

IGF-1, ekstravillöz trofoblat hücrelerinin migrasyonunu indüklemektedir.

Uterin hücre yüzey glikoproteinleri (örneğin MUC 1), trofoblast

invasyonunda bariyer sağlar. MUC 1 endometrial dokuda proliferatif fazdan

sekretuar faza doğru artar ve geç sekretuar fazda azalmaya başlar. Progesteron

östrogenle birlikte MUC 1’in sentezini arttırırlar. Blastokistlerin implantasyon

sahasında MUC 1’i lokal olarak tükettiği gösterilmiştir. Yani MUC 1 böylece

embrionun uterusa girişinden 3 gün sonra blastokistin endometriuma blastokistin

yerleşimini engelleyen anti-adeziv molekül gibi davranmaktadır (66)

Trofoblastik hücrelerin bazal membrana ve matriks proteinlerine tutunmasını

sağlayan extrasellüler matriks proteinleri: kollogenler (Col), fibronektin (FN),

laminin (LN), vitronectin (VN), trofin ve tastindir (66).

İmplantasyondan sorumlu büyüme faktörleri Epidermal growth factör,

Heparin bağlayıcı EGF –benzeri büyüme faktörü, Transforming Growth Faktör β,

İnsülin benzeri growth faktör bağlayıcı protein-1, Sitokinler; Lökemi inhibitör faktör,

İnterlökin-1, Hormonlar: Human koryonik gonodotropin, Progesteron, İnflamatuar

Faktörler olan Kortiko-salgılatacı faktör, Tumor nekrosiz faktör- α, Prostaglandinler,

Extrasellüler matriks proteinazları; MMPs (Mattiks metalloproteinsları), TIMPs

(Tissue inhibitors of matriks metalloproteinazları), Serin proteinazları olarak

sıralanabilir (66).

28

Şekil 4. İmplante olan blastokitin şematik görünümü; trofoblastlar ve endometrium

arasındaki integrinler, büyüme faktörleri, sitokinler, hormonlar ve proteazları da içine alan hücreler arası ilişki.

2.3. Plasental Histopatoloji

Plasenta çift 2 dolaşım sistemine sahip fetal gelişimden sorumlu organdır.

Plasental trofoblastlar hemostaz ve plasental farklılaşmadan sorumlu koagulasyon

ürünlerini sentezlerler. Gebelik boyunca fetal gelişim için gerekli olan uterin

değişimler gerçekleşir; dilatasyon, spiral arterlerde aşırı genişleme, spiral arter

endotelinde destrüksiyon ve trofoblastlar tarafından invasyonu. Sadece yeterli

plasental kan akımı sağlandığında normal plasental gelişim sağlanabilir. Gebelikte

meydana gelen normal uterin farklılaşmaların yetersiz olduğu durumlarda plasental

gelişiminde yetersizliğe neden olur. Bu da intrauterin büyüme kısıtlılığı (IUGR),

erken doğum, preeklampsi, gebelik toksemisi ile sonuçlanacaktır. Tekrarlayan

gebelik kaybı ya da kötü gebelik sonuçları olan kadınlarda plasentadaki temel

patoloji trombozdur (67).

29

2.4. Tekrarlayan Gebelik Kaybında Tarama

TGK öyküsü olan kadınlarda tarama kriterleri, risk faktörleri ile belirlenir.

Önceden tromboemboik atak geçrme öyküsü olanlarda tarama yapılmalıdır.

Bu hastalarda trombofili saptanır ise antikuagulan tedavi bşlanmalıdır.

Tromboembolik atak öyküsü olmayıp aile öyküsü olan hastalarda tarama konusu hala

tartışmalıdır. Ancak birinci derece akrabalarda antitrombin III, protrombin gen

mutasyonu, FV Leiden homozigot mutasyonu var ise hastanın yüksek risk taşıdığı

düşünülerek tarama yapılmalıdır (68).

TGK öyküsü olup seconder yada tersiyer habituel abortusu olan hastalarda,

önceki gebeliklerinde IUGR, preeklamsi, ikinci ve üçüncü trimesterde intrauterin

fetal ölüm ve plasma dekolmanı öyküsü varlığında antifosfolipid sendromu ve

herediter trombofililer araştırılmalıdır (68).

Tarama paneli olarak istenecek tetkikler tablo 6’da gösterilmiştir.

Tablo 6. Trombofili tarama paneli

Yapılması önerilen tahliller Yapılması önerilmeyen tahliller

Antitrombin- Heparin Kofaktör testi

APC Resistansı

Protein S-Protein C

Antifosfolipid antikorları

Homosistein

MTHFR Polimorfizmi

PAI-1 polimorfizmi

Homosistein MTHFR polimorfizmi ve PAI-1 polimorfizmi ile TGK nedeni

olması konusunda net veriler bulunmadığından TGK tarama panelindeki yeri netlik

kazanmamıştır.

2.5. Tekrarlayan Gebelik Kaybında Tedavi

TGK öyküsü olan kadınlardaki APA ların varlığında tedavide; aspirin,

heparin, IV immunoglobulin ve kortikosteroidler tekbaşına ya da kombine olarak

randomize ve randomize olmayan klinik araştırmalarda kullanılmışlardır.

30

2.5.1. Unfraksiyone Heparin, Düşük Moleküler Ağırlıklı Heparin ve/veya

Aspirin

Erken dönem klinik çalışmalarda TGK’daki temel patolojinin plasental

trombozlar olduğu dolayısıyla antikoagulan tedavinin gebelikte başarı şansını

arttırabileceği düşünülmektedir.

Warfarin, K vitamininin K vitamini epoksid durumuna dönmesini

engelleyerek K vitaminine bağlı proteinlerin terminal bölgelerinin gama

karboksilasyonunu bloke eder. Sonuçta pıhtılaşma faktörleri II, VII, IX ve X’un

azalmasına yol açar. Ayrıca antikoagulan proteinler olan protein C ve protein S’i

inhibe ederek erken dönemde prokoagulan etki oluşturur. Ancak gebelikte

kullanımının teratojenik sonuçlar doğurduğu bilinmektedir. Bu nedenle gebelikte

kullanımı önerilmez.

Heparin, moleküler ağırlığı, antikoagulan aktivite ve farmakokinetik

özellikleri ile heterojen bir yapı gösterir. Heparin çeşitli konumlarında sülfat kökleri

içeren idorinük asit ve D-glukozaminden oluşmuş bir polisakkarittir. Molekül ağırlığı

ortalama olarak verilmektedir (3000-30,000 Da; ortalama 15,000 Da). Heparin

molekülünün antikoagulan etkisi için bir plazma faktörü olan antitrombine (AT)’e

gereksinim duyar. AT ile bağlanır. Böylece hem standart heparin hem de DMAH

antitrombin yoluyla Faktör Xa’yı inaktive eder. Faktör Xa inhibisyonuna karşın, AT

aracılı trombin inaktivasyonu için heparin-antitrombin ve trombin kompleksine

gereksinim vardır. Heparin-AT kompleksi trombin yanında, FXIa, FXa ve FIXa’yı

da inhibe etmektedir.

DMAH’ler ortalama molekül ağırlığı 5000 Da olup anfraksiyone heparinin

depolimerizasyonu ile elde edilir. Düşük molekül ağırlığından dolayı plazma

proteinlerine ve hücrelere daha az bağanırlar. Anfraksiyone heparin gibi faktör Xa’yı

inaktive eder ve plazma proteinlerine daha az bağlandığı için daha düşük dozda daha

belirgin etki gösterir. Buna karşılık heparin, trombin, antirtrombinden oluşan ternatry

kompleks oluşumu için yeterli sakkarit ünitesi (en az 18 sakkarit ünitesi olmalı)

içermediğinden DMAH’lerin trombin üzerine etkisi azdır. DMAH’lerin düşük

önleyici mekanizmaları;

31

1) DMAH direkt olarak APA’ların trofoblast hücreye bağlanmasını

engelleyerek normal trofoblast invasyonunu sağlamaktadır (69).

2) Farelerde yapılan bir çalışmada heparinin kompleman aktivasyonunu

azalttığı saptanmıştır (69-70).

3) Lökosit aktivasyonu ile IL-1 seviyesinde artış ve antijen sunucu hücre

aktivasyonu ile IL-6 üretiminde artış sağlamaktadır (71).

4) Desidual E-kadetrin ekspiresyonunda azalma, selektin aracılı hücre

adezyonunun modulasyonu, heparin bağlayıcı EGF benzeri büyüme

faktörüne bağlanma, insülin benzeri büyüme faktörü 1 seviyesinde artış

ile trofoblast invasyonunda artış yapmaktadır (71).

5) Sinsisyotrofoblastik antiapopitotik faktör Bcl-2 seviyesinde artış

yapmaktadır (71).

6) Trofoblast invazyonundan sorumlu metalloproteinaz gibi spesifik

proteazların aktivitesinde artış yapmaktadır (72).

7) APA’ların trofoblastlar üzerindeki kompleman aracılı aktivasyonunun

inhibisyonuna neden olmaktadır (72).

Invitro çalışmalarda UFH ve DMAH’nin APA bağlanmasında benzer

etkinliği olduğu gösterilmiştir (73). Ancak DMAH’nin UFH’ne üstünlükleri

nedeniyle gebelikte daha sık tercih edilmektedir. DMAH’nin UFH’ne üstünlükleri:

1) UFH molekülü negatif yükü nedeniyle pozitif yüklü proteinlere

DMAH’den daha fazla bağlanır.

2) UFH’nin uzun dönem kullanımı kemik deminerilizasyonu, semptomatik

osteoporoz, heparinin indüklediği trombositopeniye (HIT) neden olur. HIT arteryel

ve venöz tromboz ile sonuçlanan bir fenomendir. DMAH ise kemik mineral dansitesi

üzerine daha az etkilidir ve UFH’e kıyasla daha az HIT riski taşır.

3) DMAH’nin güvenilirliği ve etkinliği deneysel çalışmalarla gösterilmiştir.

4) HIT riskinin düşük olması nedeniyle DMAH kullanımı sırasında trombosit

sayısının takibi gerekli değildir (74).

32

5) DMAH ile doğum sırasında oluşabilecek kanama komplikasyonları daha

az (%2 oranında) görülmektedir (75).

6) Trombini Faktör Xa’ya göre daha az inhibe eder.

7) Deri altı yolu ile kullanıldığında biyoyararlanımı yüksktir.

8) Yarılanma ömrü daha uzun, plazma proteinleri ve endotel hücrelerine,

makrofajlara daha az bağlanır.

9) Günde tek veya iki doz olarak kullanılabilirler.

10) Özel koşullar dışında laboratuvar izlemi gerektirmeden devamlı

antitrombotik etki gösterirler.

11) Platellet Faktör 4’e daha az bağlanır, HIT (Heparine bağlı immun

trombositopeni) daha az sıklıkla görülür.

12) Osteoklast aktivasyonu ve osteopeni sıklığı daha azdır.

Yapılan çalışmalar DMAH’lerden dalteparin, enoxaparin, nadroparin gibi

moleküller ile yapılmıştır. Tinzaparin ile ilgili yeterli çalışma bulunmamaktadır. Bir

çalıçmada tinzeparinin gebeklikteki kullanımı ile ilşkili osteoporotik fraktür olgusu

bildirilmiştir (76).

Hem DMAH hem de UFH plasentadan geçmez, süte salgılanmaz ve teratogen

etkileri saptanmamıştır, fetal kanamaya yol açmazlar.

DMAH kullanımı sırasında epidural anestezi, epidural hematoma neden

olabildiğinden kontraendikedir. Bu nedenle epidural anestezi yapılacaksa DMAH son

dozundan 24 saat sonrasına doğum planlanmalıdır.

2.5.2. Aspirinin Etki Mekanizması

Aspirin seciçi ve geri dönüşümsüz olarak siklooksijneaz enzimindeki serin

artıklarını irreversbıl olarak hidroksilleyerek siklooksijenaz (COX) enzimini inhbe

eder. COX araşidonik asitten prostasiklin (PG I2) ve tromboksan A2 (TX A2)’yi

içeren prostaglandin sentezindeki ilk iki basamağın katalizinden sorumludur. Aspirin

COX-1enzimi üzerine COX-2 enziminden daha etkilidir, böylece TX A2 üzerine PG

I2’ye göre daha etkili supresyon yapar. Prostasiklin vasodilatasyona neden olur,

33

trombosit agregasyonunu engeller. TX A2 etkili bir trombosit agonistidir ve

vazokonstriktördür. Aspirin vazokonstriksiyonu ve trombosit agregasyonunu

önlemektedir ve etkisi irreversbildir. Salisilat plasentadan kolayca fetusa geçer ve

fetal prostasiklin ve tromboksan aktivitesini bozar.

2.5.3. Kortikosteroid ve IV Immunogloblin

APAS’lu TGK olan kadınlarda ilk teröpatik ajanlar olarak kortikosteroidler

kullanılmıştır. Ancak kortikosteroidlerin annede; hipertansiyon, gestasyonel DM,

fetusta ise erken membran rüptürü, preterm eylem gibi yan etkileri saptanmıştır (77).

IV Ig (immunglobülin) fraksiyone kan ürünüdür ve TGK dahil bir çok hastalığın

tedavisinde kullanılır. Pahalı ve özel saklama koşulları gerektirmesi nedeniyle

özellikli olgularda kullanımı uygundur. Bunlar;

1) T hücre, B hücre ve monosit-makrofaj hücrelerin modulasyonu,

2) Antikor üretiminin down regulasyonu,

3) Antikor fonksiyonlarının inhibisyonu,

4) Kompleman aktivasyonunun modulasyonu,

5) NK hücre aktivitesinin supresyonu.

6) Sitokin ağında immunmodülatör rol üstlenerek; proinflamatuar sitokinler

olan IL-2, TNF-alfa, IFN-gama üretiminin inhibisyonu,

Yamada ve arkadaşları yaptıkları çalışmada sitokin ağındaki immun

modülatör etkinin antienflamatuar etki ile sonuçlandığı ileri sürülmektedir (77).

7) Periferik kandaki NK hücre aktivitesinde azalma.

Birçok çalışmada IV Ig hemen herzaman antitrombotik ilaçlarla kombine

edilmiştir.

IV Ig etkisini; patolojik antikorların Fc ve Fab fraksiyonlarına bağlanıp bu

fraksiyonların Fc ve Fab reseptörlerni uyarmasına dolayısıyla antijen sunucu hücre

aktivasyonuna engel olarak göstermektedir. Son çalışmalarda IV IG’nin

antiinflamatuar etkisini gösterebilmesi için SIGN-R1 reseptörüne ihtiyacı olduğu

anlaşılmıştır (78).

34

Kortikosteroidlerin TGK olan kadınlardaki kullanımı iyi bilinen

antiinflamatuar ve immunsupresif etkilerine dayanmaktadır. Preeklampside

kortikosteroidlerin immunmodulatör etkisini araştıran bir çalışmada; prednisolonun

plasental dokudan TNF-alfa (Th1 sitokini) üretimini suprese ettiği gösterilmiştir (79).

Ayrıca prednisolone IV IG kadar etkili olacak şekilde NK hücrelerin sitotoksik

aktivitesini baskılamaktadır (80). Buna ek olarak preimplantasyon sahasına

prednisolon uygulandığında uterin NK hücre sayısında önemli oranda azalma

(%14’ten %9’a) saptanmıştır (P<0,004) (80). Yararlı etkilerinin yanıda;

hipertansiyon, GDM, erken mebran rüptürü gibi yan etkilerinin fazla olmasından

ötürü tedavide prednisolon tercih edilmemektedir.

2.5.4. Plasma Değişimi

Plasmaferez; antikorların ve son ürünlerin fizyolojik olarak plazmadan

ayrılması işlemidir ve HELLP sendromu, trombotik trombositopenik purpura ve

kriyoglobulinemi gibi bir çok hastalığın tedavisinde kullanılmaktadır. Bir çok

araştırmacı plasmaferezin APA sendromu olan hastaların gebeliklerinde de tedavide

kullanılabileceğini düşünmektedirler. Son çalışmada APA sendromu olan 18 kadında

plasmaferez ve düşük doz prednisolone ile tedavide canlı doğum oranı %100 olarak

saptanmıştır. Plasmaferez pahalı bir işlemdir, hemostazda bozulma ve

immunsupresyon gibi çeşitli yan etkilere neden olabilir (81).

2.5.5. Parenteral Lenfosit Tedavisi

TGK’nın alloimmün nedenlerinden bir tanesi de paylaşılmış HLA’nın fazla

olması ile annenin APCAs, Ab2 veMLR-Bf yapımını inhibe edilmesidir. Çeşitli

çalışmalarda konsepsiyon öncesinde paternal lökositlerin (lenfosit) kadına tranfüze

edillerek maternal immümodulasyonun kontrolünde denenmiştir. Randomize ve

randomize olmayan çalışmaların sonucunda TGK olan kadınların paternal lenfosit

immunterapisi verilmiş kadınların %67’sinde başarılı gebelik sonuçları elde edilmiş,

hiçbir tedavi almayan kontrol gurubundaki hastaların ise %36’sında başarılı gebelik

sonuçları eldeedilmiştir (81).

35

2.5.6. Progesteron Tedavisi

Progesteronun en sık kullanım alanı tekrarlayan gebelik kayıpları, erken

doğum riski ve luteal faz yetmezliğidir. Progesteron, NK hücrelere karşı

progesteronun indüklediği engelleyici faktörlerin salınmasını uyarmaktadır. Böylece

gebeliğin erken dönemlerinde implantasyonu bozabilecek NK hücre aktiviteleri

kontrol edilebilmektedir (81).

2.5.7. İnsülin Duyarlaştırıcı İlaçlar

Metformin insülin duyarlaştırıcı etksi temel olarak iki şekilde açıklanabilir;

hipoglisemiye yol açmadan hepatik glukoz üretimini vePAI-1 seviyesini azaltması

(84).

TGK’da insülin duyarlaştırıcı ajanların kullanımı gebelik sonuçlarını olumlu

etkilemektedir. Retrospektif kohort çalışmasında 96 PCOS hastasına gebelikleri

boyunca kullanmak üzere teropatik dozda (günlük 1000-2000 mg) metformin

başlandığında erken gebelik kaybı kontrol gurubunda %44 iken, tedavi gurubunda

%8.8’e düştüğü saptanmıştır (84). Başka bir çalışmada PCOS hastalarda konsepsiyon

ile başlanıp gebelik süresince devam edilmek üzere günlük 1500-2550 mg dozda

metformin başlandığında düşük oranlarının %73’den %10’a düştüğü saptanmıştır.

Ayrıca gebelikten önce ve gebelik süresince metformin tedavisi alan kadınlarda

terotejenik ve gebelikle ilişkili yan etkiler görülmemiştir (85). Bütün bu bilgiler

ışığında obstetrik alanda PCO ve yükselmiş PAI-1 seviyeleri olan hastalarda

metformin kullanımının; ovulasyon indüksiyonunda,TGK’nın ve GDM gibi gebelik

komplikasyonlarının önlenmesinde çok yararlı olduğu saptanmıştır.

2.5.8. Diğer Teropatik Yaklaşımlar

Anti-CD20 (rituksimab), B lenfosit uyarıcıları, B-hücre toleregenleri gibi

ß2GP1 molekülünün 1 domeynine karşı antikor oluşumunu engelleyen monoklonal

antikorlar, integrin moleküllerine karşı antikorlar (efalizumab) Antifosfolipid

sendromu gibi bir çok otoimmün bozuklukta kullanılmıştır. TNF-α‘nın mürin

molelleri ile yapılan çalışmalarda desidual ve fetal hasar ile direkt ilişkili olduğu

36

gösterilmiştir. Dolayısıyla TNF-α blokajı ile tedavide başarı sağlanabileceği

düşünülmektedir (23). Ancak hiçbirinin etkinliği kanıtlanamamıştır.

37

3. MATERYAL METOD

Bu araştırma Süleyman Demirel Üniversitesi Tıp Fakültesi Hastanesinde

Kadın Hastalıkları ve Doğum Servisi’ne 2007 Temmuz-2010 Şubat tarihleri arasında

gebelik tanısı ile başvurup obstetrik şikayetler nedeniyle takip ve tedavi için

yatırılmış olan 2420 hastadan TGK öyküsü olan 186 hastanın seçilerek incelendiği

retrospektif bir çalışmadır.

Bu 186 hastadan bir tanesi madde bağımlılığı, 2 tanesi submuköz miyomu

olup miyomektomi yapılmış olması, 2 tanesi servikal yetmezlik tanısı olup gebeliği

sırasında serklaj yapılmış olması, bir tanesi uterus bikornusu olması nedeniyle

araştırmamızın dışında bırakıldı. Geriye kalan uterin anomali, miyoma uteri ve

servikal yetmezliği olmadığı bilinen 180 hasta araştırma grubumuzu oluşturdu.

Hastaların bilgilerine; yatış ve takip dosyalarındaki veriler ve ayrıca telefon

görüşmeleri ile ulaşılmıştır. Hastaların tamamında TGK nedeni araştırılmak üzere

jinekolojik ve obstetrik değerlendirme yapılmıştır. Hastaların bir kısmında önceki

başvurdukları sağlık merkezinde yapılan tahlillerin tamamı değerlendirilmiştir.

Hastalar gebe kalıp başvuran ve gebelik istemi ile başvuran kadınları içermekteydi.

Rutin tahliller olan hemogram, kuagulasyon parametreleri, biyokimyasal tetkikler

tekrarlanmıştır. Endokrin patolojiler açısından tiroid fonksiyon testleri, prolaktin

istenmiştir. Trombofilin araştırılabilmesi için, çiftlerin her birinden periferik kanda

kromozom analizi, protein C, protein S, antitrombin-III, APAS ve SLE için

otoimmün tarama paneli, FV Leiden, protrombin, MTHFR gen mutasyon tahlilleri

istenmiş, önceden tahlil sonuçları olanlarda bu tahliller tekrarlanmamıştır.

Gebeliklerinde başvuran hastalarda, dış merkezlerde gebelikten önce uterin anomali

açısından TV USG ve histerosalpingografi ile değerlendirilmiş olanlar araştırma

gurubumuza alınırken, uterin anomali taranmamış hastalar araştırmadan dışlanmıştır.

Ayrıca yabancı madde kullanımı, TORCH ve sifiliz gibi geçirilmiş maternal

enfeksiyon öyküsü, tanısı konmuş uterin anomali ve servikal yetmezliği olan olanlar

araştırma dışı bırakılmıştır.

Hastalar trombofilisi olup DMAH kullanan (n=40), nedeni bilinmeyen ve

DMAH kullanan (n=40) ve kullanmayan (n=100) olmak üzere 3 ayrı grupta

38

incelendi. Gruplar kendi aralarında sosyo-dermografik ve gebeliğin maternal ve

neonatal sonuçları açısından incelendi.

Araştırmanın analizi SPSS 15 istatistik programı kullanılarak yapıldı.

İstatistik analizde tamamlayıcı istatistik, bağımsız iki grup t testi, Ki- kare testi,

Mann- Whitney U testi, Fisher’s Exact testi kullanıldı.

39

4. BULGULAR

Çalışmamızda 2007 Ocak- 2010 Temmuz ayları arasında kliniğimize gebelik

tanısı ile yatan 2420 hasta incelendi. Bu hastalar arasından TGK öyküsü olanlar

çalışma için toplandı. Bunlardan tekrar gebe kalmış ve son gebeliğinin takibi için

başvurmuş olan 186 kadın çalışmaya dahil edildi. 186 kadından bir tanesi madde

bağımlılığı, 2 tanesi submuköz miyomu olup miyomektomi yapılmış olması, 2 tanesi

servikal yetmezlik tanısı olup gebeliği sırasında serklaj yapılmış olması, bir tanesi

uterus bikornusu olması nedeniyle araştırmamızın dışında bırakıldı. Geriye kalan

uterin anomali, miyoma uteri ve servikal yetmezliği olmadığı bilinen 180 hasta

araştırma grubumuzu oluşturdu. Sonuç olarak çalışma grubumuz; %22,2’sini

trombofili tanısı alan (n=40), %77,8’ini (n=140) tekrarlayan düşük nedeni

tanımlanamamış ve trombofilisi olmayan hastalardan oluşmuştur.

Araştırma grubumuza dahil edilen hastaların 40’ında (%22,2) tekrarlayan

düşük nedeni trombofili idi. 140’ı (%77,8) tekrarlayan düşük nedeni tanımlanamamış

ve trombofilisi olmayan hastalardan oluşmaktaydı. Trombofilisi olan hastaların

tamamı heparin kullanırken, nedeni açıklanamayanların 40’ı (%28,6) heparin

kullanıyor, 100’ü (%71,4) ise heparin kullanmıyordu. Trombofilisi olan hastaların 5’i

(%10,0) akkiz, 35’i (%90,0) konjenital trombofili şeklinde dağılmaktaydı. Bu

hastalar da, son gebeliklerinde DMAH kullanılıp kullanılmamasına göre gebeliğin

düşükle sonlanması ve devam eden gebeliklerin seyri ve sonuçları incelenmek üzere

3 ayrı guruba ayrıldı. Bu gruplar trombofilisi olup DMAH verilen; grup 1,

tekrarlayan düşük nedeni açıklanamayıp DMAH verilen; grup 2 ve tekrarlayan düşük

nedeni açıklanamayıp DMAH verilmeyen; grup 3 olmak üzere 3 ana guruba ayrıldı.

Aratırma gurubunun dağılımı Tablo 7’de gösterilmiştir.

40

Tablo 7. Araştırmanın üç ana gurubunun dağılımı

GRUPLAR SAYI %

1* 40 22.2

2** 40 22.2

3*** 100 55.6

TOPLAM 180 100,0 * Trombofili tanısı alıp DMAH verilen. ** Tekrarlayan düşük nedeni bilinmeyip DMAH verilen. *** Tekrarlayan düşük nedeni bilinmeyip DMAH verilmeyen.

Çalışmamızda trombofili tanısı alan 40 hastanın (grup 1) 5’inde AFAS

bulunurken 35’inde konjenital trombofili mevcuttu. Bu 35 hastanın 11’inde FV

Leiden heterozigot mutasyonu, 5’inde AFAS, 4’ünde MTHFR heterozigot

mutasyonu, 4’ünde protein C ve S kombine eksikliği, 4’ünde protein S eksikliği,

4’ünde protein C eksikliği, 2’sinde FV Leiden homozigot mutasyonu, 2’sinde

MTHFR homozigot mutasyonu, 1’inde FV Leiden heterozigot mutasyonu, protein C,

S kombine eksikliği, 1’inde Antritrombin III, protein C kombine eksikliği, 1’inde

protein C, S, Antitrombin III kombine eksikliği, 1’inde FV Leiden heterozigot ve

MTHFR heterozigot mutasyonu saptanmıştır. Konjenital trombofili hastaları düşük

ve yüksek riskli trombofili açısından Tablo 8’de sınıflandırılmıştır.

Tablo 8. Grup 1 hastalarda konjenital trombofilisi olanlarda trombofili risk

sınıflaması

Düşük riskli hastalar (n=31) Yüksek riskli hastalar (n=4)

• FV Leiden heterozigot mut(11)

• Protein S eksikliği (4)

• Protein C eksikliği (4)

• MTHFR heterozigot mut. (4)

• Protein C+Protein S eksik. (4)

• MTHFR homozigot mut (2)

• FV Leiden het mut+Protein C

eksik.+ Protein S eksik. (1)

• Fv Leiden het+ MTHFR het(1)

• Faktör V Leiden homozigot mut (2)

• Antitrombin eksikliği+Protein C

eksikliği (1)

• Antitrombin eksikliği+Protein C

eksikliği+Protein S eksikliği (1)

41

Araştırma grubundaki hastaların yaş ortalaması 31,5 ± 5,6 yıl (en düşük: 18,

en yüksek: 46 yıl), gravida ortalaması 4.4 ± 1.7 (en düşük: 3, en yüksek: 14), parite

ortalaması 1.4 ± 1.0 (en düşük: 0, en yüksek: 5), önceki gebeliklerindeki düşük

sayıları ortalaması 3.0 ± 1.4 (en düşük: 2, en yüksek: 12) olarak tespit edildi.

Araştırma grubunun 41’inde (%22.8) en az bir kronik hastalık olduğu

görülürken, gestasyonel diyabeti olan 2 (%1.1), gestasyonel hipertansiyonu olan 6

(%3.3) hasta bulunmaktaydı.

Canlı doğum ile sonuçlanan gebeliklerde bebeklerin 22’sinde (%18.6) doğum

ağırlığı 2500 kg.’ın altında iken, 96’sında ise (%81.4) 2500 kg.’ın üstünde tespit

edildi. Bebeklerin 30’u (%25.4) normal doğumla, 88’i (%74.6) C/S ile dünyaya

gelmiştir. Bebeklerin 5. dakika APGAR skoruna baktığımızda 6’sında (%5.1) 7’nin

altında, 112’sinde ise (%94.9) 7 ve üstünde bulundu. Bebeklerin cinsiyet dağılımına

bakıldığında 49’u (%41.5) kız 69’u (%58.5) erkek, doğum ağırlıkları ortalaması

2964.4 ± 646.9 kg. (en düşük: 540, en yüksek: 4500 kg.), doğum haftası ortalaması

ise 37.8 ± 2.5 hafta (en düşük: 25, en yüksek: 40 hafta) olarak bulundu.

Gebelerin 9’unda (%7.6) erken doğum eylemi, 13’ünde (%10.6) erken

membran rüptürü, yine 13’ünde (%10.4) akut fetal distres tespit edildi. Gebelerin

2’sinde ise (%1.1) inuteri fetal eksitus meydana gelmiştir.

Grup1, grup2, grup3, grup 1 ve grup 2+grup 3, grup 1 hastalar akkiz ve

konjenital subgruplara ayrılarak kendi aralarında sosyo-dermografik veriler açısından

incelenip tablolar halinde düzenlendi.

42

Tablo 9. Grup 1 ve Grup 2 hastalarının sosyo-demografik özelliklerine göre

karşılaştırılması

ÖZELLİKLER GRUP 1 (n=40) GRUP 2 (n=40) ANLAMLILIK TESTİ

Yaş (yıl) (Ortalama ± S.sapma) 30,2 ± 4,7 30,8 ± 3,9 p: 0,554*

Gravida (Ortalama ± S.sapma) 4.3 ± 1.7 4.1 ± 1.4 p: 0.652*

Parite (Ortalama ± S.sapma) 1.2 ± 0.9 1.1 ± 0.8 p: 0.774*

Düşük Sayısı (Ortalama ± S.sapma) 3.2 ± 1.5 3.0 ± 1.4 p: 0.529*

9-36,0 16-64,0 Cinsiyet Kız (Sayı- %) Erkek(Sayı- %) 16-53,3 14-46,7

p: 0.199**

* Bağımsız iki grup t testi. ** Ki- kare testi.

Tablo 9’da görüldüğü gibi heparin kullanan gebelerde, trombofilisi olan (grup

1) ve olmayan (grup2) grupların sosyo-dermografik değişkenlere göre

karşılaştırılması yapıldığında, aralarında istatistiksel fark saptanmamıştır (p>0.05).

Tablo 10. Grup 2 ve Grup 3 hastalarının sosyo-demografik özelliklerine göre

karşılaştırılması

ÖZELLİKLER GRUP 2 (n=40) GRUP 3 (n=100) ANLAMLILIK TESTİ

Yaş (yıl) (Ortalama ± S.sapma) 30,8 ± 3,9 32,2 ± 6,3 p: 0.118*

Gravida (Ortalama ± S.sapma) 4.1 ± 1.4 4.6 ± 1.9 p: 0.110*

Parite (Ortalama ± S.sapma) 1.1 ± 0.8 1.6 ± 1.2 p: 0.004*

Düşük Sayısı (Ortalama ± S.sapma) 3.0 ± 1.4 3.0 ± 1.5 p: 0.897*

16- 40.0 24- 60.0 Cinsiyet Kız(Sayı- %) Erkek (Sayı-%) 14- 26.4 39- 73.6

p: 0.165**

* Bağımsız iki grup t testi. ** Ki- kare testi.

Tablo 10’da da görüldüğü gibi, Grup 2 gebelerin parite ortalamaları (1.1 ±

0.8), Grup 3’deki gebelere göre (1.6 ± 1.2) anlamlı olarak düşük bulundu (p: 0.004)

(Grafik 1).

43

Heparin Kullanımı

YokVar

Parite

5,00

4,00

3,00

2,00

1,00

0,00

91

165

121123

137176

1

48

53 667881

Grafik 1. Açıklanamayan TKG olan (Grup 2+Grup 3) hastaların parite dağılımları

Tablo 11. Grup 1 (trombofilisi olan) ve grup 2+3 (trombofilisi olmayan)

hastalarının sosyo-demografik özelliklerine göre karşılaştırılması

ÖZELLİKLER GRUP 1 GRUP 2+GRUP 3

(n=40) (n=140)

ANLAMLILIK

TESTİ

Yaş (yıl)

(Ortalama ± S.sapma) 30,2 ± 4,7 31,8 ± 5,8 p: 0,116*

Gravida

(Ortalama ± S.sapma) 4.3 ± 1.7 4.5 ± 1.8 p: 0.484*

Parite

(Ortalama ± S.sapma) 1.2 ± 0.9 1.5 ± 1.1 p: 0.087*

Düşük Sayısı

(Ortalama ± S.sapma) 3.2 ± 1.5 3.0 ± 1.4 p: 0.494*

9- 18.4 40- 81.6 Cinsiyet Kız

(Sayı- %) Erkek 16- 23.2 53- 76.8 p: 0.528**

* Bağımsız iki grup t testi. ** Ki- kare testi.

Tablo 11’de görüldüğü gibi trombofilisi olan gebeler (grup 1) ile trombofilisi

olmayanan gebeler (grup 2+3) sosyo-dermografik değişkenlere göre karşılaştırılması

yapıldığında, aralarında istatistiksel fark saptanmamıştır (p>0.05).

44

Tablo 12’de trombofilisi olan gebeler (grup 1) gebeler akkiz ve konjenital

olmak üzere iki subgruba ayrılıp sosyo-dermografik değişkenlere göre

karşılaştırılması yapılmıştır. Aralarında istatistiksel fark saptanmamıştır (p>0.05).

Tablo 12. Akkiz ve konjenital trombofili gruplarının sosyo-demografik özelliklerine

göre karşılaştırılması

ÖZELLİKLER

GRUP 1 Akkiz(n=5) Konjenital(n=35)

ANLAMLILIK TESTİ

Yaş (yıl) (Ortalama ± S.sapma)

29,0 ± 2,2 30,4 ± 4,9 p: 0.572*

Gravida (Ortalama ± S.sapma)

3.3 ± 0.5 4.4 ± 1.7 p: 0.098*

Parite (Ortalama ± S.sapma)

0.8 ± 0.5 1.2 ± 0.9 p: 0.321*

Düşük Sayısı (Ortalama ± S.sapma)

2.8 ± 0.5 3.2 ± 1.6 p: 0.604*

- 9- 100.0 Cinsiyet Kız

(Sayı- %) Erkek 1- 6.3 15- 93.8 p: 1.000**

* Mann- Whitney U testi. ** Fisher’s Exact test.

Araştırma gurubundaki hastaların daha önceki gebeliklerindeki düşük

haftalarının dağılımına baktığımızda 130’unun (%72.2) 12 haftanın altında düşük

yaptığı, 10’unun (%5.6) 12 hafta üstünde, 40’ının (%22.2) ise hem 12. gebelik

haftasının altında hem de 12. gebelik haftasının üstünde düşük yaptığı belirlendi.

Ayrıca düşüklerin habituel abort tipine göre dağılımı Tablo 8’de gösterilmiştir.

Tablo 13’de araştıma grubumuza katılan hastalar düşük tipine göre

sınıflandırılmıştır.

Tablo 13. Hastaların önceki gebeliklerinin düşük tipine göre dağılımı

TEKRARLAYAN

DÜŞÜK TİPİ Sayı %

Primer 98 54.4

Sekonder 11 6.1

Tersiyer 71 39.4

Toplam 180 100.0

45

Araştırma grubundaki hastaların 62’si (%34,4) düşük ile sonuçlanırken 118’i

(%65.5) doğum ile sonuçlanmıştır. Gruplara göre gebeliklerin düşük yada doğum ile

sonuçlanma durumu tablo 14’de gösterilmiştir

Tablo 14. Araştırma guruplarının önceki gebeliklerin düşük ya da doğum ile

sonuçlanmalarına göre dağılımı

GRUPLAR

1*

Sayı

%

2**

Sayı

%

3***

Sayı

%

TOPLAM

Sayı

Düşük 15

37.5

10

25,0

37

37,0

62

34.4

Doğum 25

62.5

30

75,0

63

63,0

118

65.6

Toplam 40

100,0

40

100,0

100

100,0

180

100,0 X²: 2,035 p: 0,362. *Trombofili tanısı alıp DMAH verilen. ** Tekrarlayan düşük nedeni bilinmeyip DMAH verilen. *** Tekrarlayan düşük nedeni bilinmeyip DMAH verilmeyen.

Tablo 14’e göre gruplar, doğum ve düşüklere göre karşılaştırıldığında

istatistiksel anlamlılık saptanmadı (p: 0,362).

Son gebeliği takibinde düşük ile sonuçlanan gebeliklerde, düşük haftası 12

haftanın altında olan 48 gebe (%77.4) iken, düşük haftası 12 hafta ve üstü olan 14

(%22.6) gebe idi. Gruplara göre takip edilen gebeliklerindeki düşük haftaları ve

sayıları Tablo 15’de gösterilmiştir.

46

Tablo 15. Araştırma gruplarındaki takip edilen son gebeliklerindeki düşüklerin

haftasına göre dağılımı

DÜŞÜK HAFTASI

GRUP 1* Sayı %

GRUP 2** Sayı %

GRUP 3*** Sayı %

TOPLAM Sayı %

12. GH < 15 100,0

8 80,0

24 64.8

47 75.8

12. GH > - -

2 20,0

13 35.2

15 24.2

Toplam 15 100,0

10 100,0

37 100,0

62 100,0

X²: 7,298 p: 0,026. *Trombofili tanısı alıp DMAH verilen. ** Tekrarlayan düşük nedeni bilinmeyip DMAH verilen. *** Tekrarlayan düşük nedeni bilinmeyip DMAH verilmeyen.

Çalışmamızda grup 1’de 12. gebelik haftasının altında düşükle sonuçlanan

gebeliklerin sıklığı, diğer düşükle sonuçlanan gruplara göre yüksek ve istatistiksel

olarak da anlamlı bulundu (p: 0,026) (Tablo 15).

Araştırma gurubumuzdaki gebeliklerin 118’i doğum ile sonuçlanmıştır.

Doğumların gerçekleştiği haftalara göre dağılımı Tablo 16’de gösterilmiştir.

Tablo 16. Araştırma gruplarındaki takip edilen son gebeliklerinin sonlandıkları

haftalara göre dağılımı

GEBELİK DOĞUM

HAFTASI Sayı %

34 Hafta ≤ 7 5.9

34-37 Hafta Arası 17 14.4

37 Hafta ≥ 94 79.7

Toplam 118 100.0

47

Tablo 17. Grup 1 ve Grup 2 hastalarının gebeliğin perinatal ve maternal sonuçlarına

göre karşılaştırması

DEĞİŞKENLER GRUP 1 (n=40) GRUP 2 (n=40) ANLAMLILIK

TESTİ

Doğum Kilosu (gr)

(Ortalama ± S.sapma) 3096.0 ± 329.0 2932.0 ± 586.9 p: 0.366*

5.Dakika APGAR

Skoru

(Ortalama ± S.sapma)

1.96 ± 0.2 2.0 ± 0.0 p: 0.273*

- 2- 100.0 Gestasyonel DM Var

(Sayı- %) Yok 25- 47.2 28- 52.8 p: 0.495**

- 2- 100.0 Gestasyonel HT Var

(Sayı- %) Yok 25- 47.2 28- 52.8 p: 0.495**

3- 37.5 5- 62.5 Oligohidroamniyoz Var

(Sayı- %) Yok 22- 46.8 25- 53.2 p: 0.715**

1- 25.0 3- 75.0 İntra-Uterin Var

Gelişme Geriliği

(Sayı- %) Yok 23- 46.0 27- 54.0

p: 0.620**

2- 40.0 3- 60.0 Erken Membran Var

Rüptürü

(Sayı- %) Yok 26- 49.1 27- 50.9

p: 1.000**

3- 37.5 5- 62.5 Akut Fetal Var

Distres

(Sayı- %) Yok 25- 50.0 25- 50.0

p: 0.707**

1- 20.0 4- 80.0 Erken Doğum Var

Eylemi

(Sayı- %) Yok 24- 48.0 26- 52.0

p: 0.362**

Doğum Haftası

(Ortalama ± S.sapma) 38.3 ± 1.1 37.7 ± 1.9 p: 0.400*

* Mann- Whitney U testi. ** Fisher’s Exact test.

48

Tablo 17’de görüldüğü gibi heparin kullanan gebelerde, trombofilisi olan

(Grup1) ve olmayan (Grup 2) grupların bazı değişkenlere göre karşılaştırılması

yapıldığında, aralarında istatistiksel fark saptanmamıştır (p>0.05).

Tablo 18. Grup 1 akkiz ve konjenital subgruplarının, gebeliğin maternal ve perinatal

sonuçlarıaçısından karşılaştırma

DEĞİŞKENLER

GRUP 1 Akkiz (n=5) Konjenital (n=31)

ANLAMLILIK TESTİ

Doğum Kilosu (Ortalama ± S.sapma) 3360.0 ± 0.0 3085.0 ± 331.3 p: 0.164*

5.Dakika APGAR Skoru

(Ortalama ± S.sapma) 2.0 ± 0.0 1.9 ± 0.2 p: 0.838*

- 3- 100.0 Oligohidroamniyoz Var (Sayı- %) Yok 1- 4.5 21- 95.5 p: 1.000**

- 1- 100.0 İntra-Uterin Var Gelişme Geriliği (Sayı- %) Yok 1- 4.3 22- 95.7

p: 1.000**

- 2- 100.0 Erken Membran Var Rüptürü (Sayı- %) Yok 3- 11.5 23- 88.5

p: 1.000**

- 3- 100.0 Akut Fetal Var Distres (Sayı- %) Yok 3- 12.0 22- 88.0

p: 1.000**

- 1- 100.0 Erken Doğum Var Eylemi (Sayı- %) Yok 1- 4.2 23- 95.8

p: 1.000**

Düşük Sayısı (Ortalama ± S.sapma) 2.8 ± 0.5 3.2 ± 1.6 p: 0.604*

Doğum Haftası (Ortalama ± S.sapma) 39.0 ± 0.0 38.3 ± 1.2 p: 0.451*

Gravida (Ortalama ± S.sapma) 3.3 ± 0.5 4.4 ± 1.7 p: 0.098*

Parite (Ortalama ± S.sapma) 0.8 ± 0.5 1.2 ± 0.9 p: 0.321*

- 9- 100.0 Cinsiyet Kız (Sayı- %) Erkek 1- 6.3 15- 93.8 p: 1.000**

• Bağımsız iki grup t testi. • ** Fisher’s Exact test.

49

Grup 1 hastalarda akkiz ve konjenital trombofilisi olan hastalar kendi

aralarında gebeliğin seyri ve sonuçları açısından incelendiğinde istatistiksel olarak

anlamalı farklılıklar olmadığı saptandı (Tablo 18).

Tablo 19. Grup 2 ve Grup 3’deki hastaların gebeliğin maternal ve perinatal

sonuçlarına göre karşılaştırılması

DEĞİŞKENLER GRUP 2 (n=40) GRUP 3 (n=100)

ANLAMLILIK TESTİ

Doğum Kilosu (Ortalama ± S.sapma)

2932.0 ± 586.9 2927.5 ± 760.2 p: 0.977*

5.Dakika APGAR Skoru

(Ortalama ± S.sapma) 2.0 ± 0.0 1.9 ± 0.3 p: 0.024*

2- 100.0 - Gestasyonel DM Var (Sayı- %) Yok 28- 30.8 63- 69.2

p: 0.102**

2- 33.3 4- 66.7 Gestasyonel HT Var (Sayı- %) Yok 28- 32.2 59- 67.8

p: 1.000**

5- 50.0 5- 50.0 Oligohidroamniyoz Var (Sayı- %) Yok 25- 30.1 58- 69.9

p: 0.283**

3- 30.0 7- 70.0 İntra-Uterin Var Gelişme Geriliği (Sayı- %) Yok 27- 32.5 56- 67.5

p: 1.000**

3- 27.3 8- 72.7 Erken Membran Var Rüptürü (Sayı- %) Yok 27- 32.1 57- 67.9

p: 1.000**

5- 50.0 5- 50.0 Akut Fetal Var Distres (Sayı- %) Yok 25- 28.7 62- 71.3

p: 0.276**

4- 50.0 4- 50.0 Erken Doğum Var Eylemi (Sayı- %) Yok 26- 30.6 59- 69.4

p: 0.267**

Doğum Haftası (Ortalama ± S.sapma)

37.7 ± 1.9 .37.6 ± 3.0 p: 0.896*

• Bağımsız iki grup t testi. • ** Fisher’s Exact test.

Tablo 19’da görüldüğü gibi trombofilisi olmayan grupta, heparin alan (grup

2) ve almayan (grup 3) gebelerin bazı değişkenlere göre karşılaştırılması

yapıldığında; heparin alan gebelerin yaş ortalaması (29,5 ± 3,9), heparin almayan

gebelere göre (32,2 ± 6,3) düşük ve istatistiksel olarak ta anlamlı bulundu (p= 0,003)

50

(Grafik 1). Yine heparin alan grupta 5. dakika APGAR skoru ortalaması (2,0 ± 0,0),

heparin almayan gruba göre (1,9 ± 0,3) yüksek ve istatistiksel olarak anlamlı tespit

edildi (p= 0,024). Heparin alan gebelerin parite ortalamaları (1,1 ± 0,8), heparin

almayan gebelere göre (1,6 ± 1,2) düşük ve anlamlı bulundu (p= 0,004) (Grafik 2).

Heparin alan ve almayan grupta diğer değişkenler karşılaştırıldığında aralarında

istatistiksel anlamlılık saptanmamıştır (p>0.05).

Heparin Kullanımı

YokVar

Yaş (Yıl)

50,00

40,00

30,00

20,00

10,00

Grafik 2. Trombofili bulunmayan gebelerde heparin kullanma durumlarının yaşa göre

dağılımları

51

Heparin Kullanımı

YokVar

Parite

5,00

4,00

3,00

2,00

1,00

0,00

91

165

121123

137176

1

48

53 667881

Grafik 3. Trombofili bulunmayan gebelerde heparin kullanma durumlarının parite dağılımları

52

Tablo 20. Trombofilisi olan (grup 1) ve olmayan (grup 2+grup 3) gruplarının

gebelik özelliklerine göre karşılaştırılması

DEĞİŞKENLER Trombofili var Trombofili yok (grup1) (grup 2+grup 3) (n=80) (n=100)

ANLAMLILIK TESTİ

Doğum Kilosu (gr) (Ortalama ± S.sapma) 3096.0 ± 329.0 2929.0 ± 705.7 p: 0.502*

5.Dakika APGAR Skoru

(Ortalama ± S.sapma) 2.0 ± 0.2 1.9 ± 0.2 p: 0.782*

- 2- 100.0 Gestasyonel DM 25- 21.6 91- 78.4 p: 1.000**

- 6- 100.0 Gestasyonel HT Var (Sayı- %) Yok 25- 22.3 87- 77.7 p: 0.340**

3- 23.1 10- 76.9 OligohidroamniyosVar (Sayı- %) Yok 22- 21.0 83- 79.0 p: 1.000**

1- 9.1 10- 90.9 İntra-Uterin Var Gelişme Geriliği (Sayı- %) Yok 23- 21.7 83- 78.3

p: 0.456**

2- 15.4 11- 84.6 Erken Membran Var Rüptürü (Sayı- %) Yok 26- 23.6 84- 76.4

p: 0.730**

3- 23.1 10- 76.9 Akut Fetal DistresVar (Sayı- %) Yok 25- 22.3 87- 77.7

p: 1.000**

1- 11.1 8- 88.9 Erken Doğum Var Eylemi (Sayı- %) Yok 24- 22.0 85- 78.0

p: 0.682**

Doğum Haftası (Ortalama ± S.sapma) 38.3 ± 1.1 37.6 ± 2.7 p: 0.905*

* Mann- Whitney U testi. ** Fisher’s Exact test.

Tablo 20’ye göre trombofilisi olan ve olmayan gruplar gebelik özelliklerine

göre karşılaştırıldığında aralarında istatistiksel fark saptanmadı (p>0.05).

DMAH’nin TGK’da başlanma zamanının gebeliğin seyri ve sonuçlarını

incelemek üzere grup 1 ve grup 2 hastaları düşük ve doğum oranları, sosyo-

dermografik veriler ve gebliğin maternal ve perinatal sonuçlarını değerlendirmek

üzere kendi aralarında karşılaştırdık ve tablolar ile düzenledik.

Grup 1 ile Grup 2’nin heparin başlama zamanına göre karşılaştırması Tablo

21’de belirtilmiştir.

53

Tablo 21. Grup 1 ile Grup 2’nin heparin başlama zamanına göre karşılaştırılması

GRUPLAR

HEPARİN BAŞLAMA

ZAMANI

GÖ (n=53) GSS (n=27)

(Sayı-%) (Sayı-%)

p***

1* 24-(60,0) 16-(40,0)

2** 29-(72,5) 11-(27,5) 0,237

* Trombofili tanısı alıp DMAH verilen. ** Tekrarlayan düşük nedeni bilinmeyip DMAH verilen. *** Ki-kare testi. GÖ : Gebelik öncesi GSS: Gebelik saptandıktan sonra

Tablo 21’e göre, Grup 2’nin heparin başlama zamanı oranı (%72,5), Grup 1’e

göre (%60,0) yüksek tespit edildi. Ancak aralarında istatistiksel anlamlılık bulunmadı

(p: 0,237).

Tablo 22. Trombofili tanısı alıp DMAH verilen grupta (Grup 1) düşük ve doğumla

sonuçlanan gebeliklerin heparin başlama zamanına göre karşılaştırılması

GEBELİK SONUCU

(GRUP 1)*

HEPARİN BAŞLAMA

ZAMANI

GÖ (n=24) GSS (n=16)

(Sayı-%) (Sayı-%)

p**

Düşük 4-(26,7) 11-(73,3)

Doğum 20-(80,0) 5-(20,0) 0,001

* Trombofili tanısı alıp DMAH verilen. ** Ki-kare testi.

Araştırmamızda grup 1’de, doğumla sonuçlanan gebeliklerde gebelik öncesi

heparin başlama sıklığı (%80,0), düşükle sonuçlanan gebeliklere göre (%26,7)

yüksek ve istatistiksel olarak da anlamlı tespit edildi (p: 0,001) (Tablo 22).

Grup 1 hastalar DMAH gebelikten önce ve gebelik saptandıktan sonra

başlananlar olmak üzere iki subgruba ayrılarak sosyo-dermografik veriler ve gebelik

seyri ve sonuçları açısından tablo 23 ve tablo 24’de incelendiler.

54

Tablo 23. Grup 1 hastalarda DMAH gö (gebelikten önce), gss (gebelik saptandıktan

sonra) başlanan hastalardaki sosyo-dermografik verilerin karşılaştırması.

ÖZELLİKLER

GRUP 1 GÖ (n=24) GSS (n=16)

ANLAMLILIK TESTİ

Yaş (yıl) (Ortalama ± S.sapma)

29,5 ± 5,8 29,8 ± 4,0 p: 0,814*

Gravida (Ortalama ± S.sapma)

4,4 ± 1,9 4,0 ± 1,3 p: 0.599*

Parite (Ortalama ± S.sapma)

1,3 ± 0,7 1,0 ± 1,2 p: 0.082*

Düşük Sayısı (Ortalama ± S.sapma)

3,1 ± 1,9 3,3 ± 0,7 p: 0.059*

7- 77,8 2- 22,2 Cinsiyet Kız (Sayı-%) Erkek (Sayı- %) 13- 81,3 3- 18,7 p: 0.835**

* Mann- Whitney U testi. ** Ki- kare testi.

Grup 1 hastalarda DMAH gö (gebelikten önce), gss (gebelik saptandıktan

sonra) başlanan hastalardaki sosyo-dermografik verilerin karşılaştırması yapıldığında

aralarında istatiksel olarak anlamlı farklılık saptanmamıştır (p>0,05) (Tablo 23).

55

Tablo 24. Grup 1 hastalarda DMAH gö (gebelikten önce), gss (gebelik saptandıktan

sonra) başlanan hastaların gebelik seyri ve sonuçları verilerin karşılaştırması

DEĞİŞKENLER

GRUP 1 GÖ (n=24) GSS (n=16)

ANLAMLILIK TESTİ

Doğum Kilosu (gr) (Ortalama ± S.sapma) 3085,5 ± 230,4 3138,0 ± 627,9 p: 0.173*

5.Dakika APGAR Skoru

(Ortalama ± S.sapma) 2,0 ± 0,0 1,8 ± 0,5 p: 0.046*

2- 66,7 1- 33,3 Oligohidroamniyoz Var (Sayı- %) Yok 18- 81,8 4- 18,2 p: 0.538**

1- 100,0 - İntra-Uterin Var Gelişme Geriliği (Sayı- %) Yok 18- 78,3 5- 21,7

p: 0.600**

2- 100,0 - Erken Membran Var Rüptürü (Sayı- %) Yok 18- 69,2 8- 30,8

p: 0.353**

2- 66,7 1- 33,3 Akut Fetal Var Distres (Sayı- %) Yok 18- 72,0 7- 28,0

p: 0.847**

1- 100,0 - Erken Doğum Var Eylemi (Sayı- %) Yok 19- 79,2 5- 20,8

p: 0.610**

Doğum haftası (Sayı-%) 38,4 ± 0,9 37,8 ± 1,8 p: 0.657*

* Mann- Whitney U testi. ** Fisher’s Exact test.

Grup 1 hastaların gebelik öncesi ve gebelik saptandıktan sonra gebelik seyri

ve sonuçlarına göre karşılaştırması yapıldığında; gebelik öncesi 5. dakika apgar

skoru ortalaması, FK (+) gruba göre yüksek bulunmuş olup bu ortalama istatistiksel

olarak ta anlamlıydı (p: 0,046). Diğer ikili karşılaştırmalarda ise istatistiksel fark

saptanmamıştır (p>0,05).Grup 1 hastaların hiçbirinde GDH, GHT olmadığından bu

açıdan karşılaştırma yapılmamıştır (Tablo 24).

56

Tablo 25. Tekrarlayan düşük nedeni bilinmeyip DMAH verilen grupta (Grup 2),

düşük ve doğumla sonuçlanan gebeliklerin heparin başlama zamanına göre karşılaştırılması

GEBELİK SONUCU

(GRUP 2)*

HEPARİN BAŞLAMA

ZAMANI

GÖ (n=29) GSS (n=11)

(Sayı-%) (Sayı-%)

p**

Düşük 3-(30,0) 7-(70,0)

Doğum 26-(86,7) 4-(13,3) 0,002

* Tekrarlayan düşük nedeni bilinmeyip DMAH verilen. ** Fisher’s Exact test.

Araştırmamızda Grup 2’de, doğumla sonuçlanan gebeliklerde gebelik öncesi

heparin başlama sıklığı (%86,7), düşükle sonuçlanan gebeliklere göre (%30,0)

yüksek ve istatistiksel olarak da anlamlı tespit edildi (p: 0,002) (Tablo 25).

Grup 2 hastalar DMAH gebelikten önce ve gebelik saptandıktan sonra

başlananlar olmak üzere iki subgruba ayrılarak sosyo-dermografik veriler ve gebelik

seyri ve sonuçları açısından Tablo 26 ve tablo 27’de incelendiler.

Tablo 26. Grup 2 hastalarda DMAH gö( gebelikten önce), gss (gebelik saptandıktan

sonra) başlanan hastalardaki sosyo-dermografik verilerin karşılaştırması.

ÖZELLİKLER

GRUP 2 GÖ (n=29) GSS (n=11)

ANLAMLILIK TESTİ

Yaş (yıl) (Ortalama ± S.sapma)

30,6 ± 3,6 30,2 ± 3,5 p: 0,903*

Gravida (Ortalama ± S.sapma)

3,9 ± 1,0 4,6 ± 2,1 p: 0.345*

Parite (Ortalama ± S.sapma)

1,3 ± 0,8 0,7 ± 0,6 p: 0.038*

Düşük Sayısı (Ortalama ± S.sapma)

2,6 ± 0,9 3,9 ± 2,0 p: 0.020*

15- 93,8 1- 6,2 Cinsiyet Kız (Sayı-%) Erkek (Sayı- %) 11- 78,6 3- 21,4

p: 0.222**

* Mann- Whitney U testi. ** Ki- kare testi.

Grup 2 hastalarda gebelik öncesi ve gebelik saptandıktan sonra sosyo-

demografik özelliklerine göre kıyaslandığında; gebelik öncesi parite ortalaması

gebelik saptandktan sonra sonrası gruba göre yüksek ve istatistiksel olarak ta anlamlı

57

bulundu (p: 0,038). Gebelik saptandıktan sonra düşük sayısı ortalaması, gebelik

öncesi gruba göre daha yüksek ve anlamlı idi (p: 0,020). Diğer ikili

karşılaştırmalarda ise istatistiksel fark saptanmamıştır (p>0,05) (Tablo 26).

Tablo 27. Grup 2 hastalarda DMAH gö (gebelikten önce), gss (gebelik saptandıktan

sonra) başlanan hastaların gebelik seyri ve sonuçları verilerin karşılaştırması

DEĞİŞKENLER GRUP 2 GÖ (n=29) GSS (n=11)

ANLAMLILIK TESTİ

Doğum Kilosu (gr) (Ortalama ± S.sapma)

2900,4 ± 615,7 3137,5 ± 325,1 p: 0.203*

5.Dakika APGAR Skoru

(Ortalama ± S.sapma)

2,0 ± 0,0 2,0 ± 0,0 p: 1,000*

2- 100,0 - Gestasyonel DM Var (Sayı- %) Yok 24- 85,7 4- 14,3

p: 0.566**

2- 100,0 - Gestasyonel HT Var (Sayı- %) Yok 24- 85,7 4- 14,3

p: 0.566**

4- 80,0 1- 20,0 Oligohidroamniyoz Var (Sayı- %) Yok 22- 88,0 3- 12,0

p: 0.631**

3- 100,0 - İntra-Uterin Var Gelişme Geriliği (Sayı- %) Yok

23- 85,2 4- 14,8

p: 0.474**

3- 100,0 - Erken Membran Var Rüptürü (Sayı- %) Yok

23- 85,2 4- 14,8

p: 0.474**

5- 100,0 - Akut Fetal Var Distres (Sayı- %) Yok

21- 84,0 4- 16

p: 0.337**

4- 100,0 - Erken Doğum Var Eylemi (Sayı- %) Yok

22- 84,6 4- 15,4

p: 0.399**

Doğum Haftası (Ortalama ± S.sapma)

37,5 ± 2,0 39,0 ± 0,0 p: 0.070*

* Mann- Whitney U testi. ** Fisher’s Exact test.

Tablo 27s’ye göre, grup 2 hastalar gebelik öncesi ve gebelik saptandıktan

sonra gebelik özelliklerine göre karşılaştırıldığında, aralarında istatistiksel fark tespit

edilmedi (p>0,05).

58

5. TARTIŞMA

TGK’ları gebeliğin sık görülen bir komplikasyonudur ve tüm gebeliklerin

%15’ini etkilemektedir. TGK olan çiftlerin bir kısmında gebeliklerini kaybetmenin

belli, sürekli bir nedeni vardır. Tedavi edilebilen olası faktörlerin dikkatli

incelemesinin yapılması gereklidir.

TGK’da iki önemli unsur mevcuttur. Birincisi vakaların yarısında nedenin

açıklanamaması, ikincisi ise tedavi ile gebelik şansının arttırılabilmesidir (83).

Açıklanabilen TGK olgularında antikardiolipin (ACA) ya da antikoagulan lupus

antikorları (AKLA) içeren antifosfolipid sendromu (APLS) birinci ya da ikinci

trimester TGK olan kadınların 15%’sini etkilemektedir (2).

Açıklanamayan TGK’nın tanısı olası nedenler dışlanarak konur. Dışlanması

gereken en önemli faktörlerden biri uterin anomaliler ve miyomlardır. Geniş

prospektif bir çalışmada uterin anomali sıklığı ilk trimesterde gebelik kaybı olan

hastalarda %23.8 bulunurken, reprodüktif gidiş ile ilgisi olmayan nedenler ile

ultrason yapılan hastalarda bu oran %5.3 olarak bulunmuştur (84). Tedavisi

yapılmamış uterin anomalilerin gebelik sonuçları üzerine etkisinin değerlendirildiği

retrospektif bir çalışmada bu kadınların yüksek preterm doğum ve düşük yapma

olasılığı olduğu ve term doğum olasılığının sadece %50 kadar olduğu sonucu

bildirmektedir (85).

Düşüklere neden olan en önemli uterin anomali uterin septumdur. Prost ve

Hill’in yaptığı bir çalışmada uterin septumu olan kadınlarda spontan abortus oranı

%65 olarak bildirilmiştir (9). Miyomlar yerleşim yerleri ve endometrium ile

ilişkilerine bağlı olarak düşüklere neden olabilirler. Yapılan bir çalışmada sadece

submukozal ya da intrakaviter olanların azalmış implantasyon oranları ve artmış

düşük oranları ile ilişkili olduğu gösterilmiştir. Subseroz myomlarda ise olumsuz

etkiler saptanmamıştır. Kaviteyi bozmayan intramural myomların ise etkileri

çelişkilidir (3).

Bizim çalışmamızda; sadece trombofilisi olan ve trombofilisi olmayıp TGK

nedeni bilinmeyen hastalar incelenmiş olup, nedeni bilinen olgular araştıma dışı

bırakılmıştır. 2007 Ocak- 2010 Temmuz ayları arasında hastanemize TGK öyküsü

59

olup, mevcut gebeliklerinin takibi için başvuran 186 kadından; bir tanesi madde

bağımlılığı, 2 tanesi submuköz miyomu olup miyomektomi yapılmış olması, 2 tanesi

servikal yetmezlik tanısı olup gebeliği sırasında serklaj yapılmış olması, bir tanesi

uterus bikornusu olması nedeniyle araştırmamızın dışında bırakılmıştır.

Yaş ve önceki gebeliklerin fetal kayıp oranları, TGK’da düşük olasılığını

arttıran birbirinden bağımsız faktörlerdir. Bu iki faktörü bir arada inceleyen bir

çalışmada; ard arda üç gebelik kaybı sonrasında, takip eden gebelikte başarılı gebelik

oranları 45 yaşındaki kadınlarda %54, 20 yaşındaki kadınlarda %90 olarak

bulunmuştur. Ard arda 2 gebelik kaybı olan 30 yaşındaki kadınlarda takip eden

gebelikte başarı şansı 84% iken, aynı yaş grubundaki ard arda 5 açıklanamayan

düşüğü olan hastada başarı şansı %71’e düşmektedir (2).

Çalışmamızda hastalar, son gebeliklerinde DMAH kullanılıp

kullanılmamasına göre gebeliğin düşükle sonlanması ve devam eden gebeliklerin

seyri incelenmek üzere 3 ayrı guruba ayrıldı. Trombofilisi olan hastaların tamamı

heparin kullanırken (grup 1), nedeni açıklanamayanların 40’ı (%28,6) heparin

kullanıyor (grup 2), 100’ü (%71,4) ise heparin kullanmıyordu (grup3). Hatalar yaş,

parite, önceki gebeliklerindeki düşük sayısını içeren sosyo-demografik veriler

açısından incelendiğinde sadece grup 1 ve grup 2+3 hastaların karşılaştırıldığında

parite ve yaş ortalamaları açısından farklılık olduğu saptandı. Heparin alan gebelerin

parite ortalamaları, heparin almayan gebelere düşük ve istatistiksel olarak anlamlı

bulundu (p= 0,004). Yine heparin alan gebelerin (grup 1) yaş ortalaması heparin

almayan gebelere (grup 2) göre düşük ve istatistiksel olarak anlamlı bulundu (p=

0,003). Diğer gruplar arasında yapılan karşılaştırmalarda istatistiksel olarak anlamlı

farklılıklar saptanmadı.

Gebelikte koagulasyona fizyolojik eğilim olması ve üzerine eklenen

trombofilik patolojiler TGK’nın tanımlanabilen en önemli nedenidir. Trombofili

nedenleri arasında yer alan genetik geçişli hastalıklar tanımlanabilmeleri açısında

önemli yer oluşturmaktadır. Bunlar özellikle FV Leiden, MTHFR, protrombin,

Protein C, S, Antitrombin-III gen mutasyonlarını içerir.

Goodman ve arkadaşlarının 550 TGK öyküsü olan kadında yaptıkları çalışma

sonucunda, FVL, Prt G20210A ve MTHFR C677T mutasyonuna bakılarak

60

trombofiliye bağlı TGK’larının sadece %15’inin saptanabildiğini ileri sürmüşlerdir

(86). Bu üç mutasyon açısından mutasyonu bulunmayan hastalar, aslında diğer

trombofilik genetik risk faktörleri açısından riskli olabilirler. Sonuç olarak,

TGK’ların trombofiliye bağlı genetik alt yapısı araştırılırken, pıhtılaşmadan sorumlu

diğer genetik nedenler, genler arasındaki ilişkiler, anne ve babanın genetik katkısı,

fetal genotipin etkisi ve etnik farklılıklar göz önünde bulundurulmalıdır.

Trombofili ve buna bağlı geliştiği düşünülen TGK ile maternal ve perinatal

komplikasyonları incelediğimiz araştırmamızda, DMAH ile bu komplikasyonların

önü geçebileceğimizi düşündük. Ancak literatürde trombofilinin bahsedilen maternal

ve perinatal komplikasyonlar ile ilişkili olmadığını gösteren bir çok çalışma

bulunmaktadır. Silver ve arkadaşlarının çalışmasında protrombin gen mutasyonu

olan 157 hasta (156 heterozigot, 1 homozigot), taşıyıcı olmayan hastalarla

karşılaştırıldığında gebelik kaybı, preeklamsi, SGA bebek doğurma ve plasenta

dekolmanı açısından farklılık saptanmamıştır (89). Clark ve arkadaşlarının

çalışmasında FVL ile preeklamsi, IUGR ve fetal kayıp arasında ilişki saptanmamıştır

(90). Facco ve arkadaşlarının çalışmasında MTHFR gen mutasyonu ile IUGR

arasında ilişki saptanmamıştır (91). Sottilotta ve arkadaşlarının 2006 yılı

çalışmasında FVL mutasyonun nedeni bilinmeyen ölü doğum öyküsü olan kadınlarda

önemli oranda yüksek olduğu ancak TGK ile ilişkisinin olmadığı saptanmıştır (92).

Dizon Townson ve arkadaşlarının çalışmasına göre FVL mutasyonu taşıyıcılarında

kontrol gurubuna göre gebelik kaybı, preeklamsi, plasenta dekolmanı, SGA bebek

doğurma oranlarında farklılık olmadığı saptanmıştır (93).Başka bir çalışmada FV

Leiden mutasyonu ile preeklamsi ve SGA bebek doğurma arasında farklılık

saptanmamıştır (94). Yine başka bir çalışmada FV Leiden mutasyonu ile TGK

arasında ilişki olmadığı saptanmış, ancak FV Leiden mutasyonunun VTE riskini 8

kat arttırdığı saptanmıştır (95).

Bu çalışmaların zıttı olarak Preston ve arkadaşlarının çalışmasında trombofili

hastalarında kontrol gurubuna göre gebeliklerin düşük ile sonlanma oranları daha

yüksek saptanmıştır (96). Alfirevic ve arkadaşlarının 2002 yılında çalışmasında FVL

homozigot ve heterozigot mutasyonu, protrombin G20210A mutasyonu,

hiperhomosisteinemi, aktive protein C rezistansı ve antikardiolipin antikorları

varlığında plasenta dekolmanının daha sık olduğu sağtanmıştır. Ayrıca preeklamsi-

61

eklamsi öyküsü olan kadınlarda FV Leiden heterozigot, protrombin G20210A

heterozigot, MTHFR homozigot mutasyonu, protein C ve protein S eksikliğinin daha

sık olduğu saptanmıştır (97). MTHFR gen mutasyonunun CC ve 677TT varyantının

araştırıldığı bir çalışmada; 677TT varyantını taşıyan kadınlarda plasenta

dekolmanının daha sık olduğu saptanmıştır (98). Krauss ve arkadaşlarının bir

çalışmasında HELLP sendromu olan gebelerde active protein C resistansı ve FV

Leiden mutasyonunun daha sık olduğu saptanmıştır (86). Alfirevic ve arkadaşlarının

çalışmasında ablasyo plasenta ve nedeni bilinmeyen ölü doğum olgularında F V

Leiden mutasyonunun daha sık olduğu saptanmıştır (sırasıyla odds ratio: 16,9 ve 6,1)

(76). Ayrıca homosistein ve TGK ilişkisinin araştırıldığı bir çalışmada ölü doğum ile

hiperhomosisteinemi arasında önemli ilişki saptanmıştır (99).

Bu çalışmaların sonuçlarına göre tekrarlayan venöz tromboemboli, ablasyo

plasenta, açıklanamayan ölü doğum, tekrarlayan gebelik kaybı, HELLP sendromu,

IUGR, preeklampsi-eklampsi gibi gebelik komplikasyonlarının varlığında FV

Leiden, protrombin G20210A, MTHFR gen mutasyonu, hiperhomosisteinemi, aktive

protein C rezistansı ve AFAS’nu içeren kalıtımsal ve akkiz trombofilik hastalıklar

araştırılmalıdır.

Bizim çalışma grubumuzdaki kadınların tamamı MTHFR, FV Leiden,

Protrombin gen mutasyonları, Antitrombin III, Protein S ve C eksiklikleri açısından

incelenmiştir. Kromozom anomalileri açısından araştırılmış, erkek ve kadınlardan

periferik kanda kromozom analizi çalışılmıştır. Ancak abort materyallerinin genetik

yapısı araştırılmamış, yani fetal genotip değerlendirilememiştir. Bu çalışmamızın

kısıtlılıklarından biridir.

Çalışmaların tamamında spontan abortusların trombotik ve inflamatuar

süreçlerin bir sonucu olduğu belirtilmektedir. Gebeliğin indüklediği steril

inflamasyon, yaralanma, menstürasyon ve tümorogenez olaylarında görülen ile

aynıdır. Bu inflamatuar değişiklikler plasentasyon aşamasındaki; embriyonun

implantasyonu, trofoblast invasyonu ve anjiogenez için gereklidir. Bunların tamamı

kontrollü olarak gerçekleşmektedir. Kontrol edilemeyen persistan inflamatuar cevap

ise plasental gelişime zarar vererek fetal ve maternal sağlığı bozar. Gebelik kaybının

zemininde de bu kontrolsüz inflamatuar olaylar ve bozulmuş pıhtılaşma süreci

62

yatmaktadır. Bu nedenle semiallojenik fetusun implantasyonu aşamasındaki

inflamatuar olayların nasıl kontrol edildiğini bilmek çok önemlidir.

Trombofilik defekt, tromboza eğilimi arttıran koagulasyon anomalisidir. Son

zamanlarda edinsel bir hastalık olan antifosfolipid sendromu, tekrarlayan düşüklerin

tanınabilir ve tedavi edilebilir bir nedeni olarak tanımlanmış ve diğer trombofilik

hastalıkların da potansiyel önemi araştırılmaya başlanmıştır. Hipotez olarak

tekrarlayan düşükler ve geç gebelik komplikasyonları, sonunda fetal ölüme neden

olabilen uteroplasental damarlanma alanındaki trombozlardan kaynaklanmaktadır.

2009 yılına ait bir çalışmada TGK olan 8 kadının plasentası değerlendirilmiş.

Kanıtlanmış trombofilisi olan 6 kadının incelenen plasenta dokularındaki ortak

histopatolojik bulgular; plasental infarktüs, desudual damar trombozu, koryonik

villitis, perivillöz alalnda aşırı fibrin depolanması, kalsifikasyondur. Trombofilisi

olmayan iki kadının plasental dokularında ise; prematür villüsler, fokal hemoraji,

geniş subkoryonik hemoraji saptanmıştır (100). Kötü obstetrik öyküsü ve TGK olan

kadınlarda plasental inceleme nedenler hakkında araştımacıya fikir verebilmekte ve

tedavi protokollerinin araştırılmasına kaynak oluşturabilmektedir.

Heparinin trofoblast invasyonu üzerine etkileri hakkında yapılan çalışmalarda

net bir sonuca varılmamıştır. Quenby’nin term plasenta ile yapılan hücre kültürü

çalışmasında (101) heparine cevap olarak plasental dev hücre farklılaşmasında

azalma saptanmıştır. Bose ve arkadaşlarının 5 IU fraksiyone heparini kullandığı

çalışmasında birinci trimester trofoblast invazyonunun bozduğu gösterilmiştir (102).

Ganapathy ve arkadaşlarının çalışmasında fraksiyone ve fraksiyone olmayan

heparinin in vitro trofoblast invasyonunu bozduğu gösterilmiştir (103). Bunlara zıt

olarak Di Simon ve arkadaşlarının 2007 yılında yaptığı çalışmada ise fraksiyone

heparinin hücre kültürüne eklendiğinde trofoblast invasyonunun arttığı gösterilmiştir

(104).

Bilindiği üzere antitrombotikler anti-FXa veya anti-Faktör IIa etkilidirler.

Heparin hem anti-FXa hem de anti-Faktör IIa etkisi gösterirken, DMAH’ler ağırlıklı

olarak anti-FXa etkilidirler (105) ve bu etki hem heparin kadar etkili hem de

heparinden daha güvenilirdir. Fondaparinux ise sadece anti-FXa etkisi gösterir. Bu

bulgular gösteriyor ki, Faktör Xa inhibisyon için iyi bir hedef moleküldür. Faktör IIa

(trombin) inhibisyonu da güçlü bir antitrombotik etki yaratır.

63

Çalışmamızda trombofilinin tekrarlayan gebelik kaybı riskini arttırdığını

düşünerek tedavide DMAH’nin etkinliğini araştırmayı amaçladık. Trombofilisi olan

grubun tamamı heparin kullanırken (grup 1, n=40), trombofilisi olmayan grubun bir

kısmı heparin kullanıyor (grup 2, n=40) bir kısmı ise kullanmıyordu (grup 3,

n=100).

Grup 1 ve 2, grup 2 ve 3, grup 2 ve grup 2+3 hastalar ve grup 1 hastalar

konjenital ve akkiz olarak iki subgruba ayrılarak kendi aralarında maternal ve

neonatal sonuçlar açısından; doğum kilosu, 5. dakika APGAR skoru, GDM, GHT,

oligohidroamnios, intrauterin gelişme geriliği, erken membran rüptürü, akut fetal

distress, erken doğum eylemi, doğum haftası başlıkları altında inceledik. Tüm

karşılaştırmalarda istatiksel olarak anlamlı farklar olmadığını gördük.

Bu üç grup önceki gebeliklerindeki doğum ve düşük oranları açısından

incelendiğinde aralarında istatiksel olarak anlamlı farklılık olmadığı görüldü. Ayrıca

önceki gebeliklerinde düşüklerin gerçekleştiği haftalar açısından değerlendirildiğinde

trombofilisi olan grupta düşükleinin tamamının 12. gebelik haftasından önce

gerçekleştiği, grup 2’de düşüklerin %80’ninin 12. haftadan önce %20’sinin 12

haftadan sonra, grup 3’de ise düşüklerin %64,8’inin 12. haftadan önce, %35,2’sinin

12. haftadan sonra gerçekleştiği görüldü.

TGK öyküsü olan hastalarda DMAH’nin gebeliğin seyri ve sonuçları üzerine

önemli oranda başarılı sonuçlar elde edildiğini gösteren bir çok çalışma olduğu gibi

çalışmamızda olduğu gibi, yararı olmadığını destekleyen araştırmalar da

bulunmaktadır. EPCOT gurubunun 2004 yılına gebelik kaybı ve trombofili ilişkisini

araştıran çalışmalarında; trombofilisi olup önceki gebeliklerinde fetal kayıp öyküsü

olmayan kadınlarda fetal kayıp riskinin minimal yükseldiği saptanmıştır. 60 kontrol

ve 131 trombofilisi (FV Leiden mutasyonu, antitrombin ekskliği, protein C, protein s

eksikliği) olduğu bilinen hastalar incelenmiş, 83 hastaya profilaktik antikuagulan

tedavi verilmiş ve tedavinin gebelik seyri ve sonuçları üzrine yararlı etkilerinin

olmadığı saptanmıştır (106).

Bizim çalışmamızda trombofilisi olan hastaların tamamına DMAH

verildiğinden, trombofilisi olan ve olmayan gurupların tedavi almadan gerçekleşen

gebeliklerin seyri incelenememiştir. Bu durum çalışmamızın kısıtlılıklarından biridir.

64

Ancak Roque ve arkadaşlarının 2004 yılına ait çalışmasında maternal

trombofilinin erken gebelik kayıpları ile ilişkili olmadığı, 14. gebelik haftasından

sonraki gebelik kaybı, IUGR, preeklamsi, plasenta dekolmanı ile ilişkili olduğu

sonucuna varılmıştır (107). Bu da trombofili tanısı koymanın yanında trombofilisi

olan gebelerde risk sınıflamasının yapılmasının önemini ortaya koymaktadır. Biz de

çalışmamızda herediter trombofilisi olan hastaları (grup 1) düşük ve yüksek riskli

olmak üzere iki guruba ayırdık.

Yüksek riskli gurupta 4 hasta, düşük riskli gurupta 31 hasta bulunmaktaydı.

İki grup araşında sayısal açısından istatiksel anlamlılık araştırmanın anlamı

olmayacağından grupları gebelik sonuçları ve seyri açısından ayrı ayrı inceledik.

Antitrombin eksikliği ve FV Leiden mutasyonu varlığı ile yüksek riskli

trombofili grubuna giren 4 hastadan; iki tanesi 37. haftada AFD ve oligohidroamnios

nedeniyle C/S ile sonlandırılırken 2 tanesi miad gebelik ile elektif sezeryan ile

gebeliği sonlandırıldı. Hastaların hepsinde bebeklerin kilosu 2500 gramın üstünde ve

APGAR skorları 1. dakika 7, 5. dakika 8’in üstünde idi. Postpartum komplikasyon ve

yenidoğana gidiş gerçekleşmedi.

Düşük riskli trombofili gurubunda bulunan 31 hastanın 25’inde bir mutasyon

ya da eksiklik varken, 6’sında kombine eksiklik ya da mutasyon mevcuttu. 25

hastanın 11’inde FV Leiden heterozigot mutasyonu, 4’ünde MTHFR heterozigot

mutasyonu, 2’sinde MTHFR homozigot mutasyonu, 4’ünde protein C eksikliği,

4’ünde protein s eksikliği mevcuttu. Kombine trombofilisi olan grupta 4’ünde protein

S ve protein C eksikliği, 1’inde FV Leiden heterozigot mutasyonu, protein C

eksikliği, protein S eksikliği, 1’inde FV Leiden heterozigot ve MTHFR heterozigot

mutasyonu mevcuttu. Hastaların hepsinde gebelikleri canlı doğum ile sonuçlandı.

Kombine etkene bağlı trombolisi olan hastalardan sadece FV Leiden heterozigot

mutasyonu, protein C eksikliği, protein S eksikliği bir arada olan hastada 37. haftada

oligohidroamnios ve AFD nedenli C/S yapıldı. Aynı hastada intrapartum 27. haftada

DVT gelişmiş ve buna yönelik tedavi almıştı. Hastanın ayrıca postpartum 2. günde

sezeryan kesi hattında visseral periton ile uterus arasında biriken hematomu olmuş,

takibinde kanamanın büyümesi üzerine hastaya postop 7. günde L/S ile hematom

boşaltılmış, L/S sonrası 1. günde hasta taburcu edilmişti. Araştırmaya katılan diğer

65

hastalarımızda VTE gelişmemişti. Düşük riskli grubun tek mutasyon ya da eksikliği

olan 25 kişilik subgrubunda 13’ü canlı doğum ile sonuçlanmış 12’si abort ile

sonuçlanmıştır. Canlı doğum ile sonuçlananlardan bir tanesinde 36 hafta ağrılı eski

C/S nedenli erken doğum olmuş, diğerleri miadında sonlandırılmıştır. Tüm

doğumlarda bebeklerin yenidoğana gidişi olmamıştır.

Hastalar takip edilen gebeliklerin düşük haftaları açısından incelendiğinde

trombofilisi olup DMAH kullanılan hastaların gebeliklerinin %37,5’inin düşük ile

sonuçlandığı ve düşüklerin tamamının 12 gestasyonel haftadan önce gerçekleştiği

görüldü. Açıklanamayan TGK olup DMAH kullanılan hastaların %25’inin düşükle

sonuçlandığı ve bunların %80’ninin 12. gestasyonel haftadan önce, %20’sinin ise 12.

gestasyonel haftadan sonra olduğu görüldü. Tanısı bilinmeyen ve DMAH

kullanılmayan gebelerde ise gebeliklerin %34,4’ünün düşük ile sonuçlanıp, bunların

%64,8’inin 12. gestasyonel haftadan önce, %35,2’sinin ise 12. gestasyonel haftadan

sonra olduğu görüldü. Grup 1 hastalarda düşük yapanların tamamının 12. gestasyonel

haftadan önce gerçekleşmiş olması ile diğer guruplardan istatistiksel olarak anlamlı

olduğu görüldü.

DMAH tedavisinin başlama zamanı hakkında literatürde yeterli çalışma

bulunmamaktadır. Bununla ilgili bir çalışmada açıklanamayan TGK olup ART

siklusuna alınan, 38 yaş altında, herhangi bir metabolik veya hormonal kuagulasyon

bozukluğu olmayan, normal karyotipe ve uterusa sahip kadın hastalarda yapılmıştır.

Hastalar oosit toplama işleminden hemen sonra aynı gün DMAH başlanan ve

başlanmayan kontrol grubu olmak üzere iki gurupta incelenmiştir. Çalışma

gurubunda klinik gebelik, çoğul gebelik, implantasyon başarısı, 20. gestasyonel

haftanın üstüne devam eden gebelik sayısı ve canlı doğum oranları daha yüksek

saptanmıştır (108).

Bizim çalışmamızda da DMAH başlama zamanının gebelik sonuçlarına

olumlu etkisi olduğu görülmüştür. Grup 1 ve grup 2 hastalar heparin başlama

haftasına göre değerlendirildiğinde; grup 1 hastalarda heparinin hastaların %60’ında

gebelikten önce, %40’ında gebelikten sonra başlandığı, grup 2’de ise heparinin

hastaların %72,5’ine gebelikten önce, %27,5 inin gebelikten sonra başladığı görüldü.

Aralarında istatistiksel anlamlılık saptanmadı (p=0,237). Grup 1 ve grup 2 hastalarda

66

düşük ve doğum oranları ile heparinin başlanma zamanı arasındaki ilişki incelendi.

Grup1’de düşük yapan hastalarda heparinin %26,7 oranında gebelikten önce, %73,3

oranında gebelikten sonra başlandığı, doğum yapan hastalarda ise; %80,0’ninin

gebelikten önce, %20’sine gebelikten sonra başlandığı görüldü. Bu sonuç gebelikten

önce heparin başlanan hastalarda, gebeliklerinin doğum ile sonuçlanma oranının

istatistiksel olarak anlamlı şekilde yüksek olduğunu gösterdi (p:0,001). Grup 2’de;

düşük yapan hastalarda heparinin %30 oranında gebelikten önce, %70 oranında

gebelikten sonra başlandığı, doğum yapan hastalarda ise; %87,7’ninin gebelikten

önce, %13,3’ünde gebelikten sonra başlandığı görüldü. Bu sonuç gebelikten önce

heparin başlanan hastalarda, gebeliklerin doğum ile sonuçlanma oranının istatistiksel

olarak anlamlı olacak şekilde yüksek olduğunu gösterdi (p=0,002). Bu sonuç

heparinin trofoblast invasyonu üzerine etkileri nedeniyle olabilir.

Yine grup 1 ve grup 2 gastalarda DMAH’nin gebelikten önce ve gebelikten

sonra başlanmasına göre subgruplara ayrıldığında bu gruplar arasında gebelikten

önce başlanmasının gebeliğin doğum ile sonuçlanma oranlarının daha yüksek olduğu

saptanmış idi. Aynı gruplar kendi aralarında sosyodermografik veriler ile gebeliğin

maternal ve perinatal sonuçları açısından değerlendirildiğinde DMAH ‘nin

gebelikten önce ya da sonra başlanmasının gebeliğin seyri ve sonuçlarını

etkilemediği saptandı.

Sonuç olarak araştırmamızda DMAH’nin gebelikten önce ovulayondan

hemen sonra başlandığı TGK öyküsü olan hastalarda gebeliğin canlı doğum ile

sonuçlanma oranını arttırdığını saptadık. Ancak gebelikte trombofilinin neden olduğu

implantasyon bozukluğu zemininde geliştiğini düşündüğümüz; preeklampsi-

eklampsi, IUGR, oligohidroamios, plasenta dekolmanı, erken doğum eylemi, AFD

gibi komplikasyonların tedavisinde yarar sağlamadığını gördük. Ayrıca trombofilisi

olmayan grupta DMAH verilen ve verilmeyen hastalarda DMAH kullanımının

gebeliğin materna ve perinatal sonuçlarını iyileştirmediğini saptadık.

Ancak grup 1 hastalarda gerçekleşen düşüklerin tamamının 12. gestasyonel

haftadan önce istatistiksel olarak anlamlı sonuçlar ile gerçekleşmiş olması ve

DMAH’nin gebelikten önce başlanmasının grup 1 ve grup 2 hastalarda gebeliğin

doğum ile sonuçlanma oranlarının daha yüksek olması; TGK öyküsü olup tekrar

67

gebelik planlanan hastalarda DMAH’nin başlama zamanı hakkında bize fikir

vermektedir. Bunu, Di Simon ve arkadaşlarının 2007 yılında yaptığı çalışmasında,

fraksiyone heparinin hücre kültürüne eklendiğinde trofoblast invasyonunun arttığını

göstermesi desteklemektedir (104).

Biz bu çalışmamızda ovumun fertilizasyonundan önce, endometriyumun

implantasyon için hazırlığa başladığı süreçte DMAH’nin başlanması gerektiği

sonucuna vardık. Plasentanın temelini oluşturan trofoblast işlevinin programlanması,

henüz implantasyon aşamasındaki blastokist endometriuma yerleşmeden

gerçekleşmektedir. Bu da heparinin ovulasyondan hemen sonra başlanmasının

önemini desteklemektedir.

Bütün bu çalışmaların ışığında; TGK öyküsü olan hastalarda şu anda yapılan

tarama testlerinin TGK nedenlerini açıklanmasında yetersiz kaldığı açıktır.

İmplantasyon ve plasentasyon blastokistin maternal dokuya yerleşmesi sırasında

içiçe geçmiş süreçlerdir. Bu süreçte birçok moleküler olay gerçekeşmekte ve henüz

açıklanamamış bir çok mekanizma olduğu düşünülmektedir. Dolayısı ile bizim de

araştırmamıza katılan hastalarda yaptığımız genel kabul görmüş tanı yöntemleri

hastanın trombofilisi olup olmadığı konusunda sonuca varmakta yetersiz

kalmaktadır. Blastokistin maternal yerleşim sürecindeki tüm mekanizmalar net

olarak açıklanamasa da heparinin bir çok etki ile bu mekanizmalar arasındaki

dinamikleri iyileştirdiğini düşünmekteyiz. Dolayısıyla tüm TGK olgularına, ovumun

ovulasyona uğradığı andan itibaren heparinin başlanıp, fertilize ovumun endometrial

hücrelere henüz yerleşmediği dönemde heparinin kullanılıyor olmasının daha etkin

olabileceği kanaatindeyiz. Bu durumun daha geniş sayıda ve prospektif çalışmalarla

kanıtlanmasının uygun olduğu görüşündeyiz.

68

6. SONUÇ

Araştırmamızda, DMAH’nin gebelikten önce başlandığında trombofili olan

ve olmayan TGK hastalarının tamamında gebeliğin düşük ya da doğum ile

sonuçlanma oranlarını belirgin derecede etkilediği gösterilmiştir. Hastalarda

gebeliğin canlı doğum ile sonuçlanmasında istatiksel olarak anlamlı sonuçlara

ulaşılmıştır. Bu durum, TGK’nın nedenini plasentasyonun blastokistin henüz

implantasyon aşamasında başlayan yetersizliğine bağlayan literatür sonuçlarını

desteklemektedir.

69

ÖZET

Tekrarlayan Gebelik Kaybında Düşük Molekül Ağrılıklı Heparin Kullanımının Gebeliğin Seyri ve Sonuçları Üzerine Etkisi

Tekrarlayan gebelik kaybı; birbirini izleyen iki ya da daha fazla, 20. gebelik haftasından önce ve ya 500 gramdan daha az fetal ağırlıkta gebeliğin spontan olarak kabıdır. TGK olan kadınların çoğunda embriyonik veya erken fetal kayıp varken, az bir kısmında 14. gebelik haftasından sonra olur.

Gebelikte phtılaşmaya eğilim fizyolojik olayların sonucudur. Trombofilik nedenlerin gebelik sürecine eklenmesi, gebeliğin seyrini olumsuz yönde etkilemektedir. Düşük, tekrarlayan gebelik kaybı, GHT, preeklamsi, ablasyo plasenta, IUGR, oligohidroamnios, IU ex fetus, erken doğum gibi sonuçlara neden olmaktadır. TGK, nedeni tanımlanabilen ve nedene yönelik tedavisi verildiğinde mevcut gebeliğin canlı doğum ile sonuçlanabildiği bir süreçtir.

Bu çalışmada Süleyman Demirel Üniversitesi Tıp Fakültesi Hastanesi Kadın Hastalıkları ve Doğum A.D’na 2007 Ocak -010 Temmuz tarihleri arasında TGK öyküsü olup, tekrar gebe kalan ve gebeliğinin takibi için başvuran 180 hasta incelenmiştir. Hastalarda TGK tanısı araştırılmış ve trombofilisi olup DMAH verilen, trombofilisi olmayıp TGK nedeni bilinmeyen hastalar arasında da DMAH verilen ve verilmeyen olmak üzere üç guruba ayrılmıştır. Gruplar kendi aralarında gebeliğin seyri ve sonuçları açısından incelenmiştir. Gruplar sosyo-dermografik veriler açısından homojendi. DMAH’nin gebelikten önce ve gebeliğin saptanmasından sonra başlanması açısından düşük ve doğum oranları arasında istatistiksel olarak anlamları sonuçlara ulaşıldı. DMAH’nin gebelikten önce başlandığında gebeliğin doğum ile sonlanma oranlarının belirgin olarak yükseldiği saptadık.

Anahtar kelimeler: Tekrarlayan gebelik kaybı, trombofili, düşük molekül ağırlıklı

heparin

70

SUMMARY

The Effects of Low Molecular Weight Heparin Application to the Woman With Recurrent Pregnancy Loss Story on the Period and

the Results of Their Pregnancies

Recurrent pregnancy loss (RPL) is defined as loss of two or more consecutive pregnancies before 20 gestation age or at a fetal weight less than 500. Most of women with RPL, fetal loss ocur before 12th gestational age, small of them ocur after 14th gestational age.

In pregnancy, clotting tendency is a result of pyhsologic events. Thrombophilic factors effect the period of pregnancy in negatively. This situation can cause miscarriage, RPL, GHT, preeclamsia, aplasio plasantea, IUGR, oligohydroamnios, in utero ex fetus, preterm labor. The reason of RPL can be identified and if the cause oriented treatmet applied to the patient, current pregnancy can end with a live birth.

In this study, we observed 180 pregnant woman with RPL story and have new pregnancy refered to Süleyman Demirel University Obstetric and Gynecology Department between the dates of 2007 january and 2010 july. At these women, we investigated the cause of RPL, and we classified the patients in to tree groups as; first group; the patients with thrombophilia and LMWH has applied, second group; the patient with the cause of RPL is unknown, and no trombophilic factors determined, and has applied LMWH, and thirth group with the cause of RPL is unknown, and no trombophilic factors determined, and has not applied LMWH. Groups were compared with each other in terms of the periods and results of the pregnancies. Groups were homogeneous in terms of sociodemographic data. We determined statistically significiant results between miscarriage and live birth rates in ther terms of the time to onset of LMWH before pregnancy or after the detection of pregnancy. We determined; when LMWH application started before pregnancy, the rates of live births is increased significantly.

Key words: Recurrent pregnancy loss, trombophilia, low molecular weight heparin

71

KAYNAKLAR

1. Ford HB, Schust DJ. Recurrent Pregnancy Loss: Etiology, Diagnosis, and Therapy. Rev Obbstet Gynecol. 2009; 2(2):76-832

2. Ingrid Pabinger: Thrombophilia and its impact on pregnancy. Thrombosis Researh 2009; 123:16-213

3. Duckitt K, Qureshi. A. Recurrent miscarriage. Am Fam Physician. 2008 Oct 15;78(8):977-8.

4. James David K., Steer Philip J., Weiner Carl P.,Gonik Bernard. High Risk Pregnancy: Management Options. 2008: 105-124.

5. Speroff Leon, Fritz Marc A. Clinical Gyneologic Endocrinology and Infertility, 7. baskı, 2007; Syf: 1069-1101.

6. Ray JG, Kearon CK, Yi Q, et al. Homocysteine-lowering therapy and risk for venosus thromboembolism. Ann Intern Med 2007; 146:761-767.

7. Kwak-Kim J, Yang KM, Gilman-Sachs A. Recurrent pregnancy loss: a disease of inflammation and coagulation. J. Obstet Gynaecol Res. 2009 Aug; 35(4):609-622.

8. Allan H. Decherney, Lauren Nathan, T.Murrphy Goodwin, Neri Laufer. ‘Current Diagnosis and Treatment’ Serisi. 10. Baskı Syf:263

9. Den Heijer M, Willems HPJ, Blom HJ, et al. Homocysteine lowering by B vitamins and the secondary prevention if deep vein thrombosis and pulmonary embolism: a randomised, placebo-controlled, double-blind trial. Blood 2007;199:139-144

10. Propst AM, Hill JA. 3rd. Anatomic factors associated with recurrent pregnancy loss. Semin Reprod Med 2000; 18:341-50.

11. Lotgering FK, Gaugler-Senden IPM, Lotgering SF, Wallenburg HCS: Outcome after transabdominal cervicoisthmic cerclage. Obstet Gynecol 2006, 107:779-784.

12. Arredondo F., Noble LS: Endocrinology of recurrent pregnancy loss. Semin Reprod Med. 2006 24:33-39.

13. E.A.Pritts, A.K.Atwood: Luteal phase support in infertility treatment: a meta-analysis of the randomized trials. Humon Reproduction 2002, 17:2287-2299.

14. Jakubowicz DJ, Seppala M, Jakubowicz S, et al. Insulin reduction with metformin increases luteal phase serum glycodelin and insulin-like growth factor-binding protein 1 concentrations and enhances uterine vascularity and blood flow in the polycystic ovary syndrome. J Clin Endocrinol Metab 2001; 86:1126-33.

15. Rai R, Backos M, Rushworth F, Regan L. Polycystic ovaries and recurrent miscarriage—a reappraisal. Hum Reprod 2000; 15:612-5.

16. Damti A, Riskin-Mashiah S: Preconception care and counseling for women with diabetes and those at risk for diabetes. Harefuah, 2009 148(7):447-451.

17. Tekrarlayan Gebelik Kayıplarında Genetik Yaklaşım, Burç Genetik Tanı Merkezi: YIL2010-SAYI:4

18. Phillipp T, Phillipp K, Reiner A, Beer F, Kalousek DK. Embryoscopic and cytogenetic analysis of 233 missed abortions: factors involved in the pathogenesis of developmental defects of early failed pregnancies. Hum Reprod 2003; 18: 1724-32

72

19. Bolor H, Mori T, Nishiyama S, Ito Y, Hosoba E, Inagaki H, Kogo H, Ohye T, Tsutsumi M, Kato T, Tong M, Nishizawa H, Pryor-Koishi K, Kitaoka E, Sawada T, Nishiyama Y, Udagawa Y, Kurashashi H. Mutations of the SYCP3 gene in women with recurrent pregnancy loss. Am J Hum Genet 2009; 84:14-20

20. Kaare M, Götz A, Ulander VM, Ariansen S, Kaaja R, Suomalainen A, Aittomäki K. Do mitochondrial mutations cause recurrent miscarriage? Mol Hum Reprod. 2009 May;15(5):295-300. Epub 2009 Mar 18.

21. Pfeiffer KA, Flimmers R, Engels G, van der Ven H, van der Ven K: The HLA-G genotype is potentially associated with idiopatic recurrent spontaneous abortion. Mol Hum Reprod 2001; 7:373-378.

22. Van der Ven K, Pfeiffer k, Skrablin S: HLA-G polymorphism and molecule function-questions and more questions-a review. Plasenta 2000; 21(Suppl. A):S86-S92.

23. Aldrish CL, Stephenson MD, Karrison T, Odem RR, Branch DW, Scott JR, Schereiber JR, Ober C: HLA-G genotypes and pregnancy outcome in couples with unexplained fecurrent miscarriage. Mol Hum Reprpd 2001; 7:1167-1172.

24. Jessica Berman, Guilermina Girardi, Jane E. Salmon. TNF-_ Is a Critical Effector and a Target for Therapy in Antiphospholipid Antibody-Induced Pregnancy Loss. J.Immunol. 2005; 174:485-490.

25. Dimitriadis E, White CA, Jones RL, Salamonsen LA. Cytokines, chemokines and growth factiors in endometrium related of implantation. Hum Reprod. 2005; 11:613-630.

26. Inagaki N, Stern C, McBain J, Lopata A, Kornman L, Wilkinson D. Analysis of intra-uterine cytokine concentration and matrix-metalloproteinase activity in women with recurrent failed embryo transfer. Hum Reprod. 2003;18:608-615.

27. Jokimaa V, Oksjoki S, Kujari H, Vuorio E, Antilla L. Altered expression of genes involved in the production and degradation of endometrial extracellular patients with unexplained infertility and recurrent miscarriage. Mol Hum Reprod. 2002;8:1111-1116.

28. Bogdanava N, Horst J, Chlystun M, Croucher P J, Nebel A, Todorova A, Schreiber S, Gerke V, Krawczak M, Markoff A. Acommon haplotype of the annexin A5 (ANXA5) gene promoter is associated with recurrent pregnancy loss. Hum Mol Genet. 2007;16:573-578.

29. Shu, F., Sugimura, M., Kanayama, N., Kobayashi, H., Kobayaskhi, T. And Terao, t. Immunhistochemical study of annexin V expression in placentae of preeclamdsia. Gynecol. Obstet. Invest. 49:17-23.

30. Hakan Cinemre, Özcan Yıldız: Antifosfolipid Antikor Sendromu: Düzce Tıp Fakültesi Dergisi 2004: 2:39-47

31. Vinatier D, Dufour P, Cosson M, Houpeau JL: Antiphospholipid syndrome and recurrent miscarriages. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2001; 96:37-50.

32. Sebire NJ, Fox H, Backos M, Rai R, Paterson C, Regan L: Defective endovascular trophoblast invasion in primary antiphospholipid antibody syndrome-associated early pregnancy failure. Hum Reprod 2002; 17:1067-1071.

33. Quenby S, Mountfield S, Cartwright JE, Whitley GS, Chamley L, Vince G: Antiphospholipid antibodies prevent extravillous trophoblast differentiation. Fertil Steril 2005; 83:691-698.

73

34. Porter TF, Scott JR. Evidence-based care of recurrent miscarriage. Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol 2005; 19:85-101.

35. Todorova M, Baleva M: Some recent insights into the prothrombogenic mechanisms of antiphospholid antibodies. Curr Med Chem 2007;14:811-826

36. Oliver-Minarro D, Sanchez-Ramon S, Rodriguez-Mahou M, Alvarez S, Fernandez-Cruz E: Isolated type 5 antimitocondrial autoantibodies are associated with a history of thrombocytopenia and fetal loss. Fertil Steril 2007; 87:976 e17-18.

37. Stricker R, Echenard M, Eberhart R, Chevailler MC, Perez V, Quinn FA, Stricker R: Evaluation of maternal thyroid function during pregnancy: the importance of using gestational age-specific reference intervals. Eur J Endocrinol 2007;157:509-514.

38. Poppe K, Glioner D, Tournaye H, et al, 2003 Assisted reproduction and thyroid autoimmunity: an unfortunate combination? J Clin Endocrinol Metab 88:4149-4152.

39. Glioner D, 2006 Editorial: Miscarriage in women with positive anti-TPO antibodies. Is thyroxine the answer? J Clin Endocrinol Mrtab 91:2500-2502.

40. Poppe K, Glinoer D, 2003 Thyroid autoimmunity and hypothyroidism before and during pregnancy. Hum Reprod Update 9:149-161

41. Negro R, Greco G, Mangieri T, Pezzarossa A, Dazzi D, Hassan H, 2007: The influence of selenium supplementation on postpartum thyroid status in pregnant women with thyroid peroxidase autoantibodies. J Clin Endocrinol Metab 92:1263-1268.

42. Peter Verhamme, Marc F Hoylaerts. Hemostasis and inflamation: two of a kind? Thrombosis Journal 2009; 7-25

43. Annemarie E. Forgety and Jean M. Connors. Management of Inherited trombophilia in pregnancy. Current Opinion in Endocrinology, Diabetes & Obesity 2009, 16:464-469

44. K. Juul, A. Tybjaerg- Hansen, P. Schnohr, B.G. Nordestgaard, Factor V Leiden and the risk for venous thromboembolism in teh adult Danish populatian, Ann. Intern. Med. 2004; 140:330-337.

45. Robertson l, Wu O, Langhorne P, et al. Thrombophilia in pregnancy: a systematic review. Br J Haematol 2006; 132(2):171-196.

46. Kwak-Kim et al. Haemostasis and Thrombosis Task Force British Committee for Standards in Haemathology. Investigation and management of heritable thrombophilia. Br J Haematol 2001;114:512-528

47. Lockwood CJ. Inherited thrombophilias in pregnant patients: detection and treatment paradigm. Obstet Gynecol 2002; 99:333-341.

48. Jordi Sabadell, Manel Casellas, Jaume Alijotas-Reig, Eduardo Arellano-Rodrigo, Luis Cabero. Inherited antithrombin defiendy and pregnancy: Maternal and fetal outcomes. European Journal of Obstetrics & Gynecology and Reproductive Biology 2010 Mar: 149(1):47-51

49. Reyhan Diz Küçükkaya, Müge Aydın. Trombofii Genetiği. İstanbul Üniversitesi İstanbul Tıp Fakültesi, İç Hastalıkları Anabilim Dalı. Türk Hematoloji Derneği Moleküler Hematoloji Kursu, Kasım 2006.

50. Wilson WA, Gharavi AE, Koike T, et al: International consensus statement on preliminary classification criteria for definite antiphospholipid syndrome: Report of an international workshop. Arthritis Rheum 1999; 42:1309-1311

51. Ray JG, Kearon CK, Yi Q, et al. Homocysteine-lowering therapy and risk for venosus thromboembolism. Ann Intern Med 2007; 146:761-767.

74

52. van der Molen EF, Verbruggen B, Novakova I, Eskes TK, Monnens LA, Blom HJ. Hyperhomocysteinemia and other thrombotic risk factors in women with placental vasculopathy. Bjog 2000; 107:785-91.

53. Pandey MK, Rani R, Agrawal S: An update in recurrent spontaneous abortion. Arch Gynecol Obstet 2005; 272:95-108.

54. Varla-Leftherioti M, Spyropoulou-Vlachou M, Keramitsoglou T et al. Lack of the appropriate natural killer cell inhibitory receptors in women with spontaneous abortion. Hum Immunol 2005; 66: 65–71

55. Van den HeuvelMJ, Peralta CG, Hatta K, Han VK, Clark DA. Decline in number of elevated blood CD3(+) CD56(+) NKT cells in response to intravenous immunoglobulin treatment correlates with successful pregnancy. Am J Reprod Immunol 2007; 58: 447–459.

56. Emmer PM, Steegers EA, Kersten HM, Bulten J, Nelen WL, Boer K, Joosten I: Altered phenotype of HLA-G expressing trophoblast and decidual natural killer cells in pathological pregnancies. Hum Reprod 2002; 17:1072-1080.

57. Chaouat G, Menu E, Clark DA, Dy M, Minkowski M, Wegmann TG. Control of fetal survival in CBA X DBA/2 mice-trophpblast interactions. J Soc Gynecol Investig 2006; 13:196-202.

58. Arruvito L, Sanz M, Banham AH, Fainboim L. Expansion of CD4+CD25+ and FOXP3+ regulatory T cells during the follicular phase of the menstrual cycle: implications for human reproduction. J Immunol 2007; 178: 2572–2578.

59. Inagaki J., Kondo A., Lopez L. R., Shoenfeld Y., Matsuura E., Anti-laminin-1 autoantibodies, pregnancy loss and endometriosis. Clinical & Developmental Immunology, September/December 2004, Vol. 11 (3/4), pp. 261–266

60. Elsebeth Staun-Ram, Eliezer Shalev. Human trophoblast function during the implantation process. Reproductive Biology and Endocrinology 2005,3:56.

61. The Confidential Enquiry into Maternal and Child Health (CEMACH),Saving mothers’ lives: reviewing maternal deaths to make motherhood safer 2003-2005:the seventh report on confidential enquires into maternal deaths in the United Kingdom, London: CEMACH; 2007

62. Nardo LG, Bartoloni G, Di Mercurio S, Nardo F. Expression of alpha(v)beta3 and alpha4beta1 integrins throughout the putative window of implantation in a cohort of healthy fertile women. Acta Obstet Gynecol Scand. 2002 Aug;81(8):753-758

63. Decherney Allan H., Goodwin T. Murphy, Nathan Lauren, Laufer Neri. Current Diagnosis & Treatment Obstetrics & Gynecology. 2010: 259-272

64. Ian A. Greer, MD, FRCP (Glas), FRCPE, FRCP, FRCOG. Venous Thromboembolism and Anticaogulant Therapy in Pregnancy. Gender Medicine/Vol. 2, Supplement A, 2005.

65. Pal S, Ma S O,Norhasimah M, Suhaida M A,Siti Mariam I,Ankathil R, Zilfalil BA. Chromosomal abnormalitiel and reproductive outcome in Malaysian couples with miscarriages. Singapore Med I 2009; 50(10) : 1008

66. Elsebeth Staun-Ram and Eliezer Shalev. Human trophoblast function during the implantation process. Reproductive Biology and Endocrinology. 2005, 3:56

75

67. Kramer MS, Kahn SR, Rozen R, Evans R, Platt RW, Chen MF, Goulet L, Séguin L, Dassa C, Lydon J, McNamara H, Dahhou M, Genest Vasculopathic and thrombophilic risk factors for spontaneous preterm birth. Int J Epidemiol, 2009 Jun;38(3):715-723

68. Jordaan, Dorothy-Jo MBChB, BScHons, Pharm, Schoon, Martinus Gerhardus MMed (OBG), PhD, Nel Badenhorst, Philip MMed(Anat Path), MD, FCPath. Thrombophilia Screening in Pregnancy. Obstetrical & Gynecological Survey: June 2005 - Volume 60 - Issue 6 - pp 394-404

69. Girardi G: Guilty as charged: all avaible evidence implicates compliment’s role in fetal demise. Am J Reprod Immunol 2008; 59:183-192.

70. Shamonki JM, Salmon JE, Hyjek E, Baergen RN: Excessive complement activation is associated with placental injury in patients with antiphospholid antibodies. Am J Obstet Gynecol 2007; 196:167 el-5.

71. Erden O, Imir A, Guvenal T et al. Investigation of the effects of heparin and low molecular weight heparin on E-cadherin and laminin expression in rat pregnancy by immunohistochemistry. Hum Reprod 2006; 21: 3014–3018.

72. Salmon JE, Girardi G. Antiphospholipid antibodies and pregnancy loss: a disorder of inflammation. J Reprod Immunol 2008; 77: 51–56.

73. Franklin RD, kutteh WH: Effects of unfractionated and low molecular weight heparin on antiphosphplipid binding in vitro. Obstet Gynaecol 2003; 101:455-462.

74. Warkentin TE, Greinacher A. Heparin-induced thrombocytopenia: Recognition, treatment, and prevention: The Seventh ACCP Conference on Antithrombotic and Thrombolytic Therapy (published correction appears in Chest. 2005;127:416). Chest. 2004;126(Suppl 3):311S-337S.

75. Alfirevic, Z., Roberts, D., & Martlew, V. How strong is the association between maternal thrombophilia and adverse pregnancy outcome? A systematic review. European Journal of Obctetrics snd Gynecology. 2002; 101: 6-14.

76. Byrd LM, Johnston TA, Shiach C, Hay CR. Osteoporptic fracture and low molecular weight heparin. J Obstet Gynaecol. 2004;24(Suppl 1):S.11.

77. Empson M, Lassere M, Craig JC, Scott JR: Recurrent pregnancy loss with antiphospholipid antibody: a systematic review of therapeutic trials. Obstet Gynecol 2002; 99:135-144.

78. Anthony RM, Wermeling F, Karlsson MC, Ravetch JV. Identification of a receptor required for the anti-inflammatory activity of IVIG. Proc Natl Acad Sci USA 2008; 105: 19571–19578.

79. Xu B, Makris A, Thornton C, Hennessy A. Glucocorticoids inhibit placental cytokines from cultured normal and preeclamptic placental explants. Placenta 2005; 26: 654–660.

80. Thum MY, Bhaskaran S, Abdalla HI, Ford B, Sumar N, Bansal A. Prednisolone suppresses NK cell cytotoxicity in vitro in women with a history of infertility and elevated NK cell cytotoxicity. Am J Reprod Immunol 2008; 59: 259–265.

81. Joanne Kwak- Kim, Kwang Moon Yang and Alice Gilman-Sachs: Recurrent pregnancy loss: A disease of inflammation and coagulation. J. Obstet. Gynaecol. Res. 2009; 35:609-622.

76

82. Jakubowicz DJ, Iuorno MJ, Jakubowicz S, Roberts KA, Nestler JE. Effects of metformin on early pregnancy loss in the polycystic ovary syndrome. J Clin Endocrinol Metab 2002; 87: 524–529.

83. Glueck CJ, Phillips H, Cameron D, Sieve-Smith L, Wang P. Continuing metformin throughout pregnancy in women with polycystic ovary syndrome appears to safely reduce first-trimester spontaneous abortion: a pilot study. Fertil Steril 2001; 75: 46–52.

84. Salim R, Regan L, Woelfer B, et al: A comprative study of the morphology of congenital uterine anomalies in woman with and without a history of recurrent first trimester miscarriage. Hum Reprod 2003;18:162-166

85. Grimbizis GF, Camus M, Tarlatzis BC, et al: Clinical implication of uterine malformations and hysterescopic treatment results. Hum Reprod Update 2001;7:161-174.

86. Krauss, T., Augustin, H. G., Osmers, R., Meden, H., Unterhalt, M., & Kuhn, W. Activated protein C resistance and factor V Leiden in patients with hemolysis, elevated liver ensymes, low platelets syndrome. Obstetrics and Gynecology. 1998; 92:457-460.

87. Lockwood, C. J. Inherited thrombophilias in pregnant patients: Detection and treatment paradigm. Obstetrics and Gynecology. 2002; 99:333-341.

88. American College of Obstetricians and Gynecologists. Thromboembolism in pregnancy (Practice Bulletin No.19). Washington, DC: Author.

89. Prothrombin gene G20210A mutation and obstetric complications. Silver RM, Zhao Y, Spong CY, Sibai B, Wendel G Jr, Wenstrom K, Samuels P, Caritis SN, Sorokin Y, Miodovnik M, O'Sullivan MJ, Conway D, Wapner RJ. Obstet Gynecol. 2010;115.

90. The GOAL study: a prospective examination of the impact of factor V Leiden and ABO(H) blood groups on haemorrhagic and thrombotic pregnancy outcomes. Clark P, Walker ID, Govan L, Wu O, Greer IA. Br J Haematol 2008 Jan;140(2):236-40

91. Genetic thrombophilias and intrauterine growth restriction: a meta-analysis. Facco F, You W, Grobman W. Obstet Gynecol. 2009;113(6):1206-16

92. Genetic prothrombotic risk factors in women with unexplained pregnancy loss. Sottilotta G, Oriana V, Latella C, Luise F, Piromalli A, Ramirez F, Mammì C, Santoro R, Iannaccaro P, Muleo G, Lombardo VT.Thromb Res. 2006;117(6):681-4

93. The relationship of the factor V Leiden mutation and pregnancy outcomes for mother and fetus.Dizon-Townson D, Miller C, Sibai B, Spong CY, Thom E, Wendel G Jr, Wenstrom K, Samuels P, Cotroneo MA, Moawad A, Sorokin Y, Meis P, Miodovnik M, O'Sullivan MJ, Conway D, Wapner RJ, Gabbe SG. Obstet Gynecol. 2005 Sep; 106(3):517-24

94. The association of factor V leiden and prothrombin gene mutation and placenta-mediated pregnancy complications: a systematic review and meta-analysis of prospective cohort studies. Rodger MA, Betancourt MT, Clark P, Lindqvist PG, Dizon-Townson D, Said J, Seligsohn U, Carrier M, Salomon O, Greer IA. PLoS Med. 2010 Jun 15;7(6):e1000292.

95. Activated protein C resistance (FV:Q506) and pregnancy. Lindqvist PG, Svensson PJ, Marsaál K, Grennert L, Luterkort M, Dahlbäck B. Thrombosis and Haemostasis 1999:81/4 (Apr) pp.479-667.

77

96. Increased fetal loss in women with heritable thrombophilia. Preston FE, Rosendaal FR, Walker ID, Briët E, Berntorp E, Conard J, Fontcuberta J, Makris M, Mariani G, Noteboom W, Pabinger I, Legnani C, Scharrer I, Schulman S, van der Meer FJ. The Lancet 1996 October 348:913-916

97. How strong is the association between maternal thrombophilia and adverse pregnancy outcome? A systematic review. Alfirevic Z, Roberts D, Martlew V. Obstet Gynecol Reprod Biol. 2001 Feb 10;101(1):6-14

98. Associations between maternal methylenetetrahydrofolate reductase polymorphisms and adverse outcomes of pregnancy: the Hordaland Homocysteine Study. Nurk E, Tell GS, Refsum H, Ueland PM, Vollset SE.Am J Med. 2004;117(1):26-31

99. Plasma total homocysteine, pregnancy complications, and adverse pregnancy outcomes: the Hordaland Homocysteine study. Vollset SE, Refsum H, Irgens LM, Emblem BM, Tverdal A, Gjessing HK, Monsen AL, Ueland PM.Am J Clin NUTR. 2000 Apr;71(4):962-8

100. S. Vora, S. Shetty, M Khare, K. Ghosh. Plasental histomorphology in unexplained foetal loss with thrombophilia. 2009; 129:144-149

101. Quenby S, MS, Cartwright JE, Whitley GS, Vince G. Effects of lowmolecular-weight and unfractionated heparin on trophoblast function. Obstet Gynecol 2004;104:354–361.

102. Bose P, Black S, Kadyrov M, Weissenborn U, Neulen J, Regan L, Huppertz B. Heparin and aspirin attenuate placental apoptosis in vitro: implications for early pregnancy failure. Am J Obstet Gynecol 2005;192:23–30.

103. R. Ganapathy, G. St J. Whitley, J.E. Cartwright, P.R. Dash and B. Thilaganathan. Effect of heparin and fractionated heparin on trophoblast invasion. Human Reproduction 2007; 22:2523-2527.

104. Di Simone N, Di Nicuolo F, Sanguinetti M, Ferrazzani S, D’Alessio MC, Castellani R, Bompiani A, Caruso A. Low-molecular weight heparin induces in vitro trophoblast invasiveness: role of matrix metalloproteinases and tissue inhibitors. Placenta 2007;28:298–304.

105. Kearon C, Kahn SR, Agnelli G, Goldhaber S, Raskob GE, Comerota AJ. Antithrombotic therapy for venous thromboembolic disease: ACCP Evidence- Based Clinical Practice Guidelines (8th edition) Chest. 2008; 133:454S-545S.

106. Vossen CY, Preston FE, Conard J, Fontcuberta J, Makris M, van der Meer FJ, Pabinger I, Palareti G, Scharrer I, Souto JC, Svensson P, Walker ID, Rosendaal FR. Hereditary thrombophilia and fetal loss: a prospective follow-up study. J Thromb Haemost 2004 Apr;2(4):592-6

107. Roqué H, Paidas MJ, Funai EF, Kuczynski E, Lockwood CJ.B. Maternal thrombophilias are not associated with early pregnancy loss. Thromb Haemost. 2004 Feb;91(2):290-5

108. Urman, B. Ata, K. Yakin, C. Alatas, S.Aksoy, R. Mercan, and B. Balaaban. Luteal phase emprical low molecular eight heparin administration in patients with failed ICSI embryo transfer cycles: a randomized openlabeled pilot trial. Human Reproduction, 2009; Vol.24, No.7pp. 1640-1647.