TÜBERKÜLOZ_____________________________Haluk Celalettin ÇALIŞIR

Tüberküloz, başta akciğerler olmak üzere, vücudun tüm organlarında Mycobacterium tuberculosis’m. neden olduğu hastalığa verilen addır. Hastalığın tarihi insanlık kadar eski olmasına karşın, etken 1882 yılında Robert Koch tarafından tanımlanmıştır. Basil, taksonomik olarak Actinomycetia soyu, Mycobacteriaceae ailesi, Mycobacterium cinsine aitdir. Mycobacterium cinsinde üç tür bulunmaktadır: M tuberculosis, M. leprae ve nontüberküloz mikobakteriler.

Aynı soy, değişik aile altında incelenen Nocardia ve Actinomyces cinsleri gibi, bir çok Mycobacteria cinsi çevresel olarak bulunabilmekte ve nadiren hastalık yapabilmektedir. Bu bölümün konusunu oluşturan, Mycobacteria cinsinin, Mycobacterium tuberculosis türü, insanlarda günümüzde oldukça ölümcül hastalığa yol açmaktadır.

Benzer özellikteki ve önemdeki bazı mikroorganizmalar kompleks altında incelenmektedir. M tuberculosis, M bovis, M africanum, M microti ve basil Calmette-Guerin(BCG) M tuberculosis kompleks olarak birarada incelenmektedir. Diğer mikobakterilere çok çeşitli adlar verilmektedir. “Nontüberküloz mikobakteriler”, “Mycobacterium Other Than Tuberculosis (MOTT) veya “Atipik Mikobakteriler” en bilinen sinonimlerdir. Nontüberküloz mikobakteriler Runyon Sınıflamasına göre incelenirler (Tablo 6.31).

Epidemiyoloji

Epidemiyolojik verilerle yapılan tahminlere göre, 2006 yılında dünyada 9.2 milyon kişi tüberküloza yakalanmakta ve 1.7 milyon kişinin de bu hastalık nedeniyle öldüğü tahmin edilmektedir. Tahmin edilen insidans 139/100 000'dir. Prevelant vaka sayısının 14.4 milyon olduğu tahmin edilmektedir. HIV ile enfekte olduğu tahmin edilen tüberküloz vakalarının sayısı ise 700 bindir ve bunların 200 bininin 2006 yılında öldüğü düşünülmektedir. Tahmin edilen bu rakamlar ile saptanan vaka sayıları arasında açık farklar bulunmaktadır. Hindistan, 2006 yılında saptanabilen vaka sayısı 5.1 milyon olmuştur. Hastalığın sıklığı ve şiddeti bölgeden bölgeye, ülkeden ülkeye değişiklik göstermesine karşın, tüberküloz tüm insanlığın ortak sorunudur. Dünyadaki tüm vakaların %80'i 22 ülkede ortaya çıkmaktadır. Salgının şiddetli olduğu ülkeler (High Burden Countries) Hindistan, Çin Halk Cumhuriyeti, Endonezya, Güney Afrika Cumhuriyeti, Nijerya, Bangladesh, Etopya, Pakistan, Filistin, Demokratik Kongo Cumhuriyeti, Rusya Federasyonu, Vietnam, Kenya, Tanzanya, Uganda, Brezilya, Mozambik, Tayland, Myanmar, Zimbabwe, Kamboçya ve Afganistan'dan oluşmaktadır. 1.5 milyon kişi Sahra-altı olarak adlandırılan ve yüksek HIV/AIDS salgını olan (Botswana, Mer-

Tablo 6.31 Tüberküloz dışı mikobakteriler

Runyon grupları Üreme hızı PigmentÖrnekler

I Fotokromojenler Yavaş Karanlıkta renksiz,M. kansaii,

ışıkta pigment yaparlar

M. asiaticumM. marinumII Skotokromojenler Yavaş Karanlıkta ve ışıkta portakal rengi M. szulgai

pigment yaparlar

M. scrofulaceumM. flavescens M. gordoneaIII Non-kromojenler Yavaş Karanlıkta ve ışıkta pigmentsiz

M. aviumM. intracellulare M. malmoense M. haem.oph.ilum. M. gastriIV Hızlı üreyenler Hızlı (7 günden önce) Pigmentli veya pigmentsiz

M. fortuitumM. chelonae M. abscessus M. smegmatis

kezi Afrika Cumhuriyeti, Demokratik Kongo Cumhuriyeti, Malawi, Uganda, Tanzanya, Zambiya, Zimbabwe) ülkelerden çıkmaktadır.

Ülkemizde Sağlık Bakanlığı’nın verilerine göre her yıl yaklaşık olarak 20 000 civarında hasta saptanmaktadır. Sağlık Bakanlığı verilerine göre, 2005 yılında 20535 hastaya tanı konulmuş ve bunlarında 18753'ü yeni vakadır.

Türkiye’de çeşitli yıllara ait tüberküloz insidansları aşağıdaki tabloda (Tablo 6.32) verilmiştir. Veriler Verem Savaşı Daire Başkanlığı ve DSÖ’ne aittir.Tüberküloz Hastalığının Toplumda Davranışı Tüberkülozun bir topluluk ile karşılaşmasından sonra gelişen olaylar, toplumun yapısı ve yaşam biçimiyle yakından ilgilidir. Avrupa’da sanayi devrimine kadar olan süreçte tüberkülozun endemik düzeyde olduğu bilinmektedir. Kızamık ya da su çiçeği duyarlı bir toplum ile karşılaştığında hemen salgın oluşturmaktadır. Tüberkülozda durum biraz farklıdır. Duyarlı topluma ilk kez giren tüberküloz başlangıçta duyarlı bireyleri hastalığı etrafa yayılmasına fırsat kalmadan hızlı ve fatal bir hastalık tablosuna neden olarak öldürmektedir. İlk hastalardan bir kısmı ölmemekte ve kronik vaka olarak hastalığı yaymaya devam etmektedir. Söz konusu toplumda kalabalık yaşam söz konusu değilse, hastalık endemik düzeyde devam etmektedir. Ancak kalabalık yaşam söz konusu ise hızla salgın şeklini almaktadır. Bu durum 18.yy.ın sonlarına doğru, sanayi devrimi ile Avrupa’da gözlenmiştir.

Tablo 6.32 Ülkemizde yıllara göre yeni tüberkülozlu sayısı ve insidansıYıllar Tüm yeni vakalar İnsidans/100 000

1980 23210 52.23

1985 30960 61.54

1990 24941 44

1991 25166 43.9

1992 25455 42.95

1993 23601 39.4

1994 23639 38.63

1995 22127 35.48

1996 20569 33.8

1997 20583 31.5

1998 20379 30.3

1999 22088 34.0

Avrupa’da 18 .yy.in sonlarına doğru endemik düzeyde devam eden hastalık, sanayi devrimi ile ortaya çıkan sıkışık yaşama ile salgın haline geçmiştir. Salgın söz konusu olduğunda ise hastalığın seyri Grafik 6.1’de gösterildiği gibi gitmektedir. Hem hastalık, hem de mortalite hızla artmaktadır. Mortalite yaklaşık 50 yıl gibi bir süreçte zirve yapmakta iken, hastalanma artmaya devam ederek bir 50 yıl daha sonra zirveye ulaşmaktadır. Gerek mortalite, gerekse de hastalanma zirveden sonra inişe geçmektedir. Salgın eğrisinin inen kısmı çıkan ayağından daha uzun sürmektedir ve hastalık ve mortalite hızında yavaş bir azalma olmaktadır. Tüm bu olaylar yaklaşık 300 yıllık bir süreç içerisinde gelişmektedir. Avrupa’daki bu siklus henüz sonlanmamıştır.

Dünya üzerinde hastalığın yayılmasında Avrupa’da ortaya çıkan gelişmeler çok belirleyici olmuştur. Örneğin günümüzde tüberkülozun oldukça yoğun olarak görüldüğü, Afrika ve Hindistan’da 19 yy.in sonlarına kadar tüberküloz salgını söz konusu değilken, bu bölgelerin Avrupalıların koloniyal istilaları ile tüberküloz ile tanıştıkları bilinmektedir. 1900’lü yılların başında bazı Avrupalı tüberküloz hastalarının, Güney Afrika dağ havasının tüberküloza iyi gelmesi inanışı ile buraya göç etmesi, hastalığın bu ülkede yayılmasında önemli rol oynamıştır. 1910 yılından önce Afrika’da tüberküloza ait epidemiyolojik bir kanıt bulunmazken, günümüzde Afrika’da hastalık çok yaygın hale gelmiştir. Henüz hastalık eğrisi pik yapmadan, HIV infeksiyonu hastalığın toplumdaki seyrini oldukça kötü etkilemiştir. Dünya üzerinde çeşitli bölgelerde hastalığın epidemiyolojik eğrisinin başlangıçlarının gösterdiği zamanlama farklılıkları ve tüberküloz infeksiyonunun ömür boyu devam etmesi nedeniyle, tüberküloz belki de hiç bir zaman eradike edilemiyecek bir hastalık olarak kalacaktır.

Avrupa ve Amerika kıtasında sanatoryum tedavilerinin yaygınlaşması ve infeksiyöz hastaların bu hastanelerde yatarak toplumdan izole olmaları, salgın eğrisinin iniş kısmına geçilmiş olması, tüberküloz ilaçlarının keşfedilmesi 20 yy. ortalarından sonra tüberküloz sıklığında belirgin azalışa neden olmuştur. 1987 yılında Amerika Birleşik Devletleri’nde bir danışma kurulu kurulmuş, bu komite hastalık hızını 2000 yılında milyonda 3.5 vaka, 2010 yılında ise milyonda 1 olarak hedeflemiştir. Ancak bu ülkede 1985 yılına kadar azal-ma eğilimi gösteren hastalık hızı, bu yıldan sonra artışa geçmiştir. Ülkemizde de, bu yıllarda Sağlık Bakanlığı resmi verilerine göre insidansta ve mortalitede azalma eğilimi izlenmektedir. 70’li ve 80’li yıllarda tüberküloza verilen önem azalmış, tüberküloz savaşı ile ilgili birim genel müdürlükten, daire başkanlığı seviyesine inmiş, bir sürü bölge göğüs hastanesi kapatılmıştır. Bu süreçte dünyada yaşanan sosyal ve ekonomik değişikliklerde tüberküloz hastalığının, gündemdeki yerini değiştirmiştir. 2000 yılında dünyada 10.2 milyon insanın tüberküloza yakalanacağı ve 3.5 milyon insanın da tüberküloz nedeniyle öleceği hesaplanmaktadır. Bu nedenle son 10 yıl içerisinde dünyada tüberkülozun giderek önemli bir sağlık problemi oluşturduğu gerçeği anlaşılmaktadır.

Hastalığın yeniden önemli bir sağlık sorunu olmasında başlıca 4 önemli faktör sayılmaktadır .Bunlar;

Sağlık sorunları arasında tüberküloza öncelik verilmemesi: Dünya üzerinde son 40 yıldır uygulanan tüberküloz kontrol çalışmaları yeterli etkinlikte yürümemiştir. Bazı ülkelerde yetersiz bütçeler nedeniyle, bu gün çoğunlukla kullandığımız “Kısa Süreli Tedavi Rejimleri” (HRZ ve E ya da S içeren) yerine, başarı şansı daha düşük rifampisinsiz ve pirazinamidsiz “Standart Tedavi Rejimleri” uygulanmak zorunda kalınmıştır. Bu uygulamaların bir de gözetimsiz olarak yapılması, tüberküloz kontrolünde en önemli parametre olan kür oranlarını %50’lerin altına indirmiş, böylece kronik ve dirençli vakaların sayısında artışa neden olmuştur. Ülkemizde durum biraz farklıdır. Tüberküloz kontrolü ilkeleri açısından bakıldığında çoğu parametrelerin ihmal edilmesine karşın, ilaç temini konusunda ülkemizde bir kısıtlama olmadığını görüyoruz. Örneğin rifampisin 1967 yılında keşfedilmesi ve ilk yıllarda çok pahalı olmasına karşın, ülkemize bu ilaç 1976 yılında büyük miktarlar halinde ithal edilmeye başlanılmıştır. Zaman zaman ilaç alımında gecikme, bürokratik engeller gibi ilaç temininde kısa süreli kesintiler dışında bu alana kaynak ayrılmaması gibi bir sorun yaşanmamış, ancak tedavinin gözetimsiz yapılması bu pahalı ilaçlara karşı direnç sorununu gündeme getirmiştir.

Demografik değişiklikler: Dünya genelinde son 30 yıl içinde çocuk ölüm hızları, bebek ölüm hızından daha hızlı bir şekilde düşmüştür. Bunun sonucunda, çocukluğunda tüberküloz basili ile karşılaşmış, endojen reaktivasyona aday adölesan ve genç nüfusda önemli artış olmuştur. Bu durum tüberkülozun dünya genelinde artışına neden olmuştur. Ayrıca dünya genelinde hızla gelişen kentleşme olgusu, savaşlar ve göçler nedeniyle sağlıksız ve kalabalık yaşam koşulla-

rı artmıştır. Ülkemizde de kırsal/kentsel yaşam koşulları son yıllarda tersine dönmüştür. Tüberküloz mücadelesinin temellendiği yıllarda ülkemizde kır/kent oranı 75/55 iken, 1997 yılında bu oran 35/65 şeklinde tersine dönmüştür. 1996 yılında yaptığımız bir çalışmada tüberküloz hastalarının %67’sinin kent, %33’ünün kırsal kökenli olduğu bulunmuştur.

İnsan immün yetmezlik (HIV) virüs salgını: HIV infeksiyonu olmayan bireylerde tüberküloz reaktivasyon hızı tüm ömür boyu %10 olmasına karşın, HIV (+) bireylerde yılda %5-10 arasındadır, ömür boyu risk ise %50’dir. HIV(+) kişlerin negatif bireylere oranla tüberküloz gelişme riski 10 kat daha fazladır. Afrika’da saptanan tüberküloz hastalarının %70’inde HIV pozitifliği saptanmaktadır. Yine Afrika’da Sahra Altı bölgede saptanan HIV infeksiyonu olanların üçte birinde tüberküloz saptanmaktadır. Ülkemizde 1997 yılı itibarı ile bildirilmiş HIV(+) hasta sayısı 416, AIDS’li hasta sayısı 235’dir. Tüberküloz ve HIV birlikteliliği ile ilgili bir veri mevcut değildir. Bu nedenle HIV infeksiyonunun tüberküloz kontroluna etkisi hakkında yeterli bilgi bulunmamaktadır.

Sosyoekonomik değişiklikler: Son 10 yılda az gelişmiş ülke sayısı ikiye katlanmıştır. Ayrıca orta derecede gelişmiş ülkelerde gayri safi milli hasılada gerilemeler olmuştur. Dünya nüfusunun dörtte biri günde 1 dolardan daha az gelire sahiptir. Yoksulluğun artması anlamına gelen bu durum tüberkülozun yaygınlaşmasına neden olmaktadır. Ayrıca günümüzde uluslararası dolaşım giderek artmıştır. Özellikle hava yolu ulaşım ağının artması, hastalıkların dünya üzerinde yayılmasını kolaylaştırmaktadır. Bunun yanında savaşlar, göçler, mültecilerin artması da tüberkülozun dolaşımına neden olmaktadır. Ülkemizde yıllar içinde kişi başına düşen yıllık gelir artmasına karşın, gelir dağılımında büyük dengesizlikler bulunmaktadır. Yine özellikle yaşanan yoğun iç göçler nedeniyle tüberkülozun yayılması kolaylaşırken, kontrolü zorlaşmaktadır.

Türkiye’de resmi verilere göre tüberküloz insidansı yüzbinde 30 civarındadır ve yıllara göre bakıldığında azalma eğilimi göstermektedir. Tüm ölüm nedenleri içerisinde tüberküloz ölümleri 27. sırada yer almaktadır. Bu veriler umut verici gibi olmakla birlikte, Türkiye’de tüberküloz kontrolünde oldukça önemli sorunlar bulunmaktadır. Bunları sıralayacak olursak, elde bulunan veriler güvenilir değildir ve tüm vakaları yansıtmamaktadır. Var olan veriler baz alınarak yapılan değerlendirmelerde, Verem Savaş Daire Başkanlığı verilerine göre 1999 yılında saptanan hastaların %24’ü 1524 yaş ve %38’i ise 25-44 yaş grupları arasındadır. Toplum içinde aktif yaşam süren hastaların büyük kısmı genç erişkin yaş grubunda toplandığı görülmektedir. Bu durum insidans hızının yıllar içerisinde azalma eğilimi ile çelişmekte, hastalığın toplum içerisinde aktif olarak dolaştığını göstermektedir. Bir başka nokta ise, ülkemizde uygulanan sistem ile saptanan hastaların, hangi oranda kür edildiğinin bilinememesidir. Etkin bir kontrol için saptanan vakaların %85’inin kür edilmesi gerekirken, %50’nin altında kür oranı olduğu tahmin edilmektedir. Kür oranının düşük olmasının sonucu direnç oranlarında yükseklik olarak karşımıza çıkmaktadır. Ülke genelini yansıtacak bir çalışma olmamasına karşın, çeşitli merkezlerden yapılan bildirimler değerlendirildiğinde en az izoniazid ve rifampisine karşı dirençliliği ifade eden Çok İlaca Dirençli Tüberküloz (ÇİDTB) vakalarının hiç tedavi görmemiş hastalarda oranı %3’ün üzerindedir. DSÖ ilaç direnci ile ilgili olarak 35 ülkede yaptığı bir çalışmada, primer ÇİDTB oranlarına göre ülkeleri 3 grupta incelemiştir. %1’den az; %1-2 arası ve %2’den yüksek ülkeler şeklinde sınıflamış ve %2’nin üzerindeki ülkeleri sıcak noktalar olarak ilan etmiştir. Türkiye bu çalışmada yer almamakla birlikte, yukarıda verilen rakam ile sıcak noktalardan biri konumunda olabileceğini düşündürmektedir.

Mikrobiyoloji

Tüberküloz basili, yavaş üreyen aerobik, lipidden zengin, hidrofobik ve aside dirençli bir basildir. Klasik boyalar ile boyanmaz. Diğer bakteriler ile bir çok ortak özellikleri bulunmaktadır. Gram boyasına verilen yanıta göre yapılan genel ayırımda, mikobakteriler Gram (+) bakteriler gibi davranmalarına karşın Gram boyasına yanıtı nötraldir. Kültürden elde olunan yaymalarında 1-4 [i. uzunluğunda, 0.3-0.6 [i. çapındadırlar. İnsan hücre kültürlerinde daha uzundurlar. Tüberküloz basilini diğer bakterilerden ayıran önemli bir farklılık, duvarındaki lipid miktarıdır. Gram (+) bir bakteride %5, gram negatif bir bakteride % 20 civarında lidip v.b. maddeler bulunurken, tüberküloz basilinde duvarın %60’ını oluşturmaktadır. Hücre duvarı üç değişik majör makromolekülden oluşmaktadır.

Peptidoglikanlar: Diğer bakterilerin duvarında da bulunmaktadır.Mikolik asit: Yağ asididir ve duvarda bol miktarda bulunur. Aside dirençlilikten sorumludur.Arabinogalaktanlar: Fonksiyonu çok iyi bilinmemektedir, ancak duvarın diğer elementleri ile

birlikte şeklinin oluşumunda rol oynadığı sanılmaktadır.

Bunların dışında iki lipopolisakkarit (lipoarabinomannan ve lipomannan), makrofaj fonksiyonlarını inhibe ederek patojenitede çok önemli rol oynamaktadır.

Laboratuvar Yöntemleri

Materyal Toplama Tüberküloz hastalığı tanısında balgamın bakteriyolojik olarak incelenmesi altın standardı oluşturmaktadır. Akciğer dışı tüberküloz düşünüldüğünde de, organa özgü materyallere ek olarak balgam incelemesi mutlaka yapılmalıdır. Ağız ve burun sekresyonlarını minumum düzeyde içeren, bronşiyal ağaçtan gelen ve kısa zaman önce çıkarılmış balgamlar inceleme için tercih edilmelidir. 3-5 ml balgam örneği inceleme için yeterlidir. Balgam içinde mukoid ve mukopürülan kısımların olması, inceleme kalitesini artırır. Bu özellikleri taşıyan, daha az miktardaki balgam örnekleri de inceleme için oldukça uygundur. Balgam çıkarma, hasta çevresi için tehlike oluşturmaktadır. Bu işlem sırasında yoğun bir şekilde basil çıkarıldığından, hastanın açık havada ya da bu iş için özel olarak dizayn edilmiş odalarda balgam çıkarması istenmelidir. Balgam yakınması az olan hastalar gece boyunca balgamlarını biriktirebilirler. Balgam çıkaramayan hastalarda ısıtılmış %5-10’luk steril tuzlu su inhalasyonu ile uyarılmış balgam örnekleri temin edilebilir. Bu şekilde elde olunan balgam örnekleri tükrüğe benzediği için, materyalin bulunduğu kabın üzerine uyarılmış balgam olduğu yazılmalıdır. İyi bir bakteriyolojik muayene için, materyalin alınmasından sonra hızla laboratuvar gönderilmelidir. Eğer bu mümkün değilse, buzdolabında bir haftaya kadar saklanabilir.

Balyam Hastadan üç balgam örneği istenilmelidir. Birincisi hastanın başvuru anında alınmalı ve ayrıca iki balgam kabı verilerek, bir tanesine gece boyunca balgam biriktirmesi ve sabah balgamını da çıkarması istenmeli, üçüncüsü balgamını getirdiğinde alınmalıdır. Temel ilke 24 saat içinde hastanın 3 balgam örneğini inceleyip sonucu vermek olmalıdır.

Açlık Mide Suyu İncelemeleri Hasta sabah uyandığında yataktan kalkamadan, bir nazogastrik sonda ile mide içeriği aspire edilir. Bu sırada herhangi bir sıvı verilmemelidir. Aspire edilen materyal hızla laboratuvara gönderilerek incelenmesi sağlanmalıdır.

BronkOSkopİk Lavaj Bronkoskopi sırasında yapılan lavajda elde olunan sıvılar ve bronkoskopi sonrasında hastanın çıkardığı balgam örneği, tüberküloz basili aranması için uygun örneklerdir.

Balgam İncelemeleriDirekt bakı: Uygun teknik ile yapıldığında, ilk balgamın direkt muayenesinde %80-83 oranında

infeksiyöz vakalarda tanı şansı bulunmaktadır. İkinci balgam muayenesinde %10-14 ve üçüncü balgam muayenesinde ise %5-8 oranında ek başarı artmaktadır. Kabaca iki balgam muayenesinde %90 oranında infeksiyöz vakaların yakalanma şansı vardır.

Direkt incelemede, balgamdan yapılan yayma Ziehl-Neelsen yöntemi ile boyanan lamlar binoküler mikroskopta, immersiyon objektifi ile incelenir. Her bir lam üzerinde önce 100 mikroskopi alanı incelenmelidir, eğer basil saptanmazsa ek olarak bir 100 alan daha incelenmelidir. Böyle bir inceleme için 15-20 dakikalık bir süre gerekmektedir. Bu inceleme sonucunda basil gözlenmezse o preparat için sonuç negatif olarak rapor edilmelidir. 100 alanda 1-9 arası basil görülmüşse, basil sayısı bildirilir. 100 alanda, 10-99 basil görülmüşse (+); her alanda 1-10 basil varsa (+ +) ve her alanda 10’dan fazla basil varsa (+ + +) olarak rapor edilmektedir.

Çok sayıda balgam muayenesi yapan kuruluşlarda floresan boyama tekniği ile, daha kısa sürede,çok sayıda preparat taranabilir. Bu yöntemde preparatlar Auramine O ile boyanır ve floresan mikroskobunda, 40’lık büyütmede incelenir. Ziehl-Neelsen yönteminden daha büyük bir alan görülebildiğinden, floresans veren basiller kolayca görülebilir. Ancak bu yöntemde yanlış pozitiflikler fazladır. Artefaktlarda boyanmış basiller gibi görünebilmektedir. Bu nedenle floresan yöntemle pozitif olarak saptanan preparatların, Ziehl-Neelsen yöntemi ile konfirme edilmesi önerilmektedir.

Diğer tüm laboratuvar incelemelerinde olduğu gibi, balgam yaymasının da kalite kontrolü mutlaka yapılmalıdır. Kalite kontrolünde çeşitli yöntemler bulunmaktadır. Örneğin pozitif olarak rapor edilen tüm preparatlar ve negatif olarak rapor edilen tüm preparatların %10’u ikinci bir teknisyen tarafından kontrol edilmelidir. Her iki okuyucu arasındaki uyum ya da uyumsuzluk, o laboratuarda yapılan balgam muayenesinin güvenilirliğini belirlemektedir.

Homojenizasyon: Özellikle kültür yapılan laboratuarlarda, balgam öncelikle çeşitli işlemlerle homojenize edilmektedir. Böylece basiller, mukoid kısımlar ayrılıp, santrifüje edildikten sonra kültür vasatlarına ekilmektedir. Ayrıca kültüre ekileceğinden, diğer bakteri kontaminasyonlarını elimine etmek için dekontamine edilmektedir. Basilleri konsantre etmek için, homojenize ve dekontamine edilen materyal, soğuk santrifüj uygulanarak konsantre edilmektedir. Bu ekim sırasında, yayma yapılıp yine Ziehl-Neelsen yöntemi ile incelenip, direkt preparatların incelenmesinde uygulanan yöntemlerle mikroskopta incelenebilir. Ülkemizde ol-dukça yaygın olarak kullanılan bu yöntem “Teksif Muayenesi” olarak da adlandırılmaktadır. Homojenizasyon ve dekontaminasyon işlemleri basilin viabilitesini etkilememelidir. Bu işlemlerde kullanılan kimyasal maddelere balgamın maruziyet süresi, bu maddelerin pH dereceleri, ortam ısısı ve sedimantasyon hızı, süresi başarıyı etkilemektedir. Bu noktalara dikkat edilmediği takdirde, ekimi yapılan homojenizatın kültürde üreme şansı azalabilmektedir. Bu işlemler sırasında santrifüj yapıldığından aerosol oluşu çok fazladır. Laboratuvar çalışanlarında bulaş riski olduğundan, bu laboratuvarlar özel olarak dizayn edilmelidir. Ayrıca materyallerle çalışırken güvenlik kabini kullanılması gerekmektedir.

Kültür: Yayma incelemesinde tüberküloz basili gösterebilmek için balgam mililitresinde en az 500010000 basil bulunması gerekirken, kültürde mililitresinde 10-100 basil olan balgam örneklerinde kültürde tüberküloz basili üretilebilmektedir. Tüberküloz basili izolasyonu için 3 değişik tip besi yeri bulunmaktadır. Bunlar yumurta bazlı besi yerleri, ağar bazlı besi yerleri ve sıvı besi yerleridir. Kültürler rapor edilirken pozitif/ negatif şeklinde olabileceği gibi, sayısal sonuç da verilebilir. Üreme olmadığında negatif; 1-19 arasında koloni ürediğinde koloni sayısı ile; 20-100 arası koloni üremesinde, (+); 101-200 koloni üremesi, (+ +); 201500 koloni, (+ + + ) ve 501’den fazla koloni ürediğinde (+ + + + ) olarak rapor edilmektedir.

Yumurta bazlı besi yerleri: Ucuz, hazırlanması kolay, dayanıklı ve içine eklenen malaşit yeşili nedeniyle kontaminasyon riski az olan bir besi yeri türüdür. Ancak, üremenin 8 haftaya kadar uzayabilmesi ve kontamine olduğunda, tüm kültür yüzeyi kaplandığından o örnek için kültür şansının ortadan kalkması gibi dezavantajları bulunmaktadır. Löwenstein-Jensen besi yeri ülkemizde de yaygın olarak kullanılan en bilinen türüdür. Diğer bir yumurta bazlı besi yeri ise Ogawa besi yeridir. Santrifüj olanağı olmayan laboratuvarlarda, asit tamponlu Ogawa besi yerlerine doğrudan ekim yapılabilir.

Ağar bazlı besi yerleri: Middlebrook 7H10 ve 7H11 besi yerleri hazırlanmasında ağar kullanılmaktadır. Bu besi yerleri kullanıldığında ortamda %10’luk CO2 bulunmalıdır. Işık ile karşılaştıklarında formaldehit üretimine neden olduklarından basil çoğalmasını olumsuz yönde etkiliyebilirler. Bu besi yerlerinde üreme, yumurta bazlı besi yerlerine oranla daha hızlıdır.

Sıvı besi yerleri: Çeşitli sıvı besi yerleri bulunmaktadır. En çok bilineni Middlebrook 7H12’dir. Sıvı besi yerlerinde üreme solid olanlardan daha hızlıdır.Sıvı besi yerlerine çeşitli antibiyotik kokteylleri eklenebileceğinden, nonsteril materyallerden primer izolasyon için kullanılabilme avantajı bulunmaktadır.

Radyometrik kültür yöntemleri: Bu yöntemde Middlebrook 7H12 sıvı besiyeri kullanılmaktadır. Besiyeri içinde diğer bakterilerin üremesini inhibe etmek için antibiyotik ve 14C işaretli palmitik asit bulunmaktadır. Hazır besi yerleri ağzı plastik tıpa ile kapatılmış şekilde ticari olarak bulunabilmektedir (BACTEC 12B:Beckton Dickinson) Dekontamine edilen homojenizatlar, hipodermik bir iğne ile besiyeri içeren şişeye inoküle edilir. Mikobakteri üremesi olduğunda işaretli 14C kullanılır ve besiyerinin üst kısmında karbondioksiti radyoaktif 14C ile işaretlenmiş 14CO2 birikir. Besi yerinin yerleştirildiği cihaz, otomatik olarak belirli periyotlarla besi yerinin üzerindeki havada radyoaktiviteyi ölçer ve radyoaktivitedeki artış, üreme olduğunu gösterir. Mikobakteri üremesi bu yöntemde 5-7 gün içinde saptanabilir. Üreme spesifik değildir ve identifikasyon gereklidir. Besiyerine p-nitro-asetilaminopriofenon (NAP) eklenir. NAP, M. tuberculosis kompleksi oluşturan M. tuberculosis, M. bovis, M. africanum ve M. microti’nin üremesini inhibe eder. NAP testi negatifliği, üreme olan materyalin M. tuberculosis kompleks olduğunu gösterir. Beyin omurilik sıvısından basil izolasyonunda hızlı olması nedeniyle çok önemli yeri bulunmaktadır. Yöntem özel bir cihaz gerektirdiğinden pahalıdır. İşlem sırasında enjektör ve iğne kullanılması nedeniyle, laboratuvar çalışanlarında risk oluşturmaktadır. Ayrıca radyoaktif materyal içerdiği için, atık sorunu bulunmaktadır.

Mikobakteriyel çoğalma indikator tüpü (MÇİT): BACTEC yönteminde radyoaktif atık sorunu olması nedeniyle geliştirmiş bir sistemdir. Middlebrook 7H12 sıvı besiyerine radyoaktif karbon yerine, üreme ile renk değişikliği oluşturan indikator eklenmiştir. Üreme olduğunda renk değişikliği olmaktadır.

Yaklaşık olarak 80 değişik mikobakteri türü bulunmaktadır. Bunların yarısına yakın kısmı saprofit veya patojen olarak insanlardan izole edilmektedir. Kültürde üreyen mikroorganizmaların tip tayini yapılması gerekmektedir. Bunun için çok değişik testler bulunmaktadır. M tuberculosis tipik olarak niasin testi pozitifliği, nitrat reduksiyon testi pozitifliği, zayıf katalaz aktivitesini ısı ile kaybetme gibi özelliklere sahip olmasına karşın bu testler tam identifikasyon için yeterli olmayabilmektedir. Örneğin bazı izoniazid dirençli suşlarda niasin testi negatif olabilmektedir. İdentifikasyon için daha komplike testler de kullanılmaktadır.

Nükleik asit hibridizasyonu: Bu test kültürlerde üreyen materyalden M tuberculosis kompleks identifikasyonu için kullanılmaktadır. Test, türe özgü DNA parçası ile, stabil, özgün hibrid oluşturacak RNA parçasının çift bağ oluşturması prensibine dayanmaktadır. Duyarlılığı ve özgüllüğü %100’e yakın olan bu test için yaklaşık olarak 105 basil bulunması gereklidir. Bu yöntem için, basillerin kültürde üretilmesi gerekmektedir.

Yüksek performans sıvı kromatografi (YPSK): Her mikobakteri türü kendine özgü mikolik asit, (3-hydroxy-a- yağ asitleri sentezi yapmaktadır. Hücre duvarında bulunan bu yağ asitleri, tür ayırımında kullanılmaktadır. Bu yöntemle 50’den fazla mikobakterinin identifikasyonu yapılabilmektedir. Yöntem için saf kültür gereklidir.

İlaç Duyarlılık Testleri Dört tür ilaç duyarlılık testleri bulunmaktadır.Ağar proporsiyon yöntemi, Sıvı radyometrik yöntem, Rezistans oranı yöntemi, Absolü konsantrasyon yöntemi.

Duyarlılık testi için balgam, direkt olarak ekilebildiği gibi, kültürde üretildikten sonra da ekilebilir. Direkt ekim, yayma muayenesinde çok sayıda basil görüldüğünde uygulanabilir. Kültürde üreyen kolonilerden alınan inokulumlar, ilaç içeren besi yerlerine ekilmektedirler. Direkt yöntemle ekim yapılması zaman kazandırmaktadır.

Duyarlılık testleri özellikle toplumda uygulanan tüberküloz kontrol aktivitesinin etkinliğini ölçmede kullanılan önemli bir göstergedir. Duyarlılık testlerinin yapıldığı laboratuvarlarda kalite kontrolü ve standardizasyon çok önemlidir. Bu koşulları sağlamayan laboratuarlardan elde olunan sonuçların yorumlanması ve hasta tedavisinin yönetiminde kullanılması tartışmalı bir konudur.

Moleküler teknikler:Ribotiplendirme: Bu teknikte ribozomal RNA parçacıklarının moleküler problar ile tanınması

prensibi kullanılmaktadır. M. tuberculosis kompleks için karakteristik olan bu test için kültür gereklidir. Bu yöntem balgam yayması pozitif olan hastalarda, direkt balgam örneklerinden de çalışılabilir. Böylece balgam yayması pozitif olan bir hastada M. tuberculosis kompleks varlığı kanıtlanmış olmaktadır.

Polimeraz zincir reaksiyonu (PZR): Basil DNA’sının çeşitli klinik materyallerde gösterilmesi prensibine dayanmaktadır. Balgamda ve kültürde basil DNA’sı aranabilir. Kültürde yapıldığında tip tayini için yararlıdır. Yine yayması pozitif hastalarda, tip tayini için yararlıdır. PZR testinin tek başına tanıda kullanılması konusunda henüz bir kesinlik bulunmamaktadır. Balgam dışı materyallerde kullanımı ile ilgili çok sayıda çalışma olmasına karşın, henüz solunumsal sekresyonlar dışına kullanımı kesinlik kazanmamıştır.

İlaç direnci ile ilgili moleküler testler: Daha çok rifampisin direncini saptamaya yönelik çalışmalar yapılmaktadır. Rifampisin direnci, bakteri RNA polimeraz enziminin, (3-subunitini kodlayan rpoB genetik lokusundaki mutasyondan kaynaklandığı için, araştırılacak genetik hedefin çok belirgin olması ve rifampisin direncinin, çok ilaca dirençli tüberkülozu saptamada önemli bir belirleyici olması nedeniyle çalışmalar bu noktada yoğunlaşmaktadır. PZR, heterodupleks analiz, REUP gibi yöntemler üzerinde çalışılmaktadır.

Restriksiyon fragman uzunluğu polimorfizmi (REUP): Hızlı ilaç duyarlılığı konusunda kullanılabildiği gibi asıl önemli kullanımı moleküler epidemiyoloji alanında olmaktadır. M.

tuberculosis suşlarının “parmak izi”ni bu yöntemle çıkarmak olasıdır. Dolayısı ile hastalığın toplumda izlediği bulaşma paternlerini izlemek olasıdır.

Lusiferaz tekniği ve ilaç direnci: Ateş böceklerinde bulunan bu enzim, ATP ve Lusiferin varlığında ışık yayılmasına neden olmaktadır. Lusiferaz bir faj aracılığı ile mikobakteriye yerleştirilir. Bu mikobakteri ilaçlı besiyerine ekilir. Besiyerine lusiferin de eklenir. Mikobakteri lusiferini kendiliğinden içine alabilmektedir. Lusiferaz enzimi, substratı lusiferin ile mikobakterinin stoplazmasında birarada bulunmaktadır. Işık saçmaları için gereken ise ATP’ dir. Eğer basil besiyerindeki antitüberküloz ilaca rağmen üreyebiliyorsa (yani besiyerindeki ilaca dirençli ise) kendi metabolizması için ATP üreteceğinden, bu ATP lusiferaz enziminin çalışmasına ve sonuçta da kalıcı bir ışık saçmasına neden olmaktadır. Fikir çok ilginç olmasına karşın, henüz yaygın kullanıma girmemiştir. Sistemin çalışabilmesi için, 106 basil sayısına ulaşmak gerekmektedir.

Tanıda serolojik testler: Tüberküloz tanısında çeşitli serolojik testlerin tanısal değeri araştırılmıştır. Bunlar arasında 38 kD antijen, antijen 5, antijen A60, 88 kD antijen, multiantijen analizi, lipoarabinomannan antijeni, kord faktör antijeni çalışılan bazı serolojik testlerdir. Bu testlerin hiçbirisi yayma pozitif hastaların tanısına, balgam bakısından daha fazla bir katkı sağlayamamaktadır. Ayrıca tanı koyma sorunu olan yayma negatif hastaların tanısında da duyarlılık-larının bu hasta gruplarında düşük olması nedeniyle klinik yarar sağlamamaktadırlar.

Tüberkülin Testi Tüberkülin testi, tüberküloz infeksiyonunu göstermede kullanılan bir testtir. Tüberküloz infeksiyonu, hastalık anlamına gelmemektedir. Bu nedenle bu testin sonucunu yorumlarken, bu ayırıma dikkat edilmesi gerekmektedir.

Teknik: Bu testte kullanılan solüsyon, purified protein derivesi (PPD), tüberküloz kültür filtratlarından elde olunmaktadır. Cam şişelerde saklanan bu solüsyona, cam ve plastik ile etkileşimini engellemek üzere, Tween 80 eklenmiştir. Karanlıkta ve buzdolabında dondurulmadan saklanması gereken solüsyon, bir kaptan başka bir kaba, ya da bir enjektörden diğerine aktarılmamahdır. Solüsyonun kullanımında aseptik koşullar sağlanmalıdır. Değişik uygulama yöntemleri bulunmaktadır. Ülkemizde Mantoux tekniği kullanılmaktadır. Bu yöntemde cilt içine 0,1ml 5 Todd Ünitesi 27-Gauge’luk bir iğne ile tüberkülin solüsyonu injekte edilir. Uygulama için vücudun herhangi bir yeri kullanılabilir, ancak bir birliktelik sağlamak amacıyla genellikle sol ön kolun iç kısmınınl/3 proksimalindeki kılsız alan tercih edilir. Test 48 ya da 72 saat sonra okunur. Test okunurken eriteni değil, indurasyonun transvers çapı ölçülmelidir.

Testin yorumu: Tüberkülin testi kişinin tüberküloz basili ile karşılaşıp, karşılaşmadığı göstermektedir. Tüberküloz basili dışında, çevresel mikobakterilerle de karşılaşmak, teste reaksiyon verilmesine neden olmaktadır. Bu nedenle çevresel mikobakterilerle olan karşılaşmanın yoğun olduğu topluluklarda bu testin yorumlanmasında güçlükler yaratmaktadır. Bir başka güçlük ise, BCG aşılmasıdır. Çünkü, aşılamadan sonra tüberkülin konversiyonu tüm olgularda olmamakta, BCG aşılamasına bağlı gelişen duyarlılıkta ortalama indurasyon çapı 10 mm’nin altında olmaktadır. Aşılamadan sonra zamanla tüberkülin duyarlılığı azalmaktadır.

Ülkemizde Sağlık Bakanlığı tarafından hazırlanmış rehbere göre, infeksiyonun değerlendirilmesi aşağıdaki kriterlere göre yapılmaktadır (VSD).

BCG’si olanlarda;0-4 mm arası Negatif kabul edilir.5-9 mm arası BCG’ye atfedilir. Zayıflamış bağışıklık olarak değerlendirilir.10-14 mm arası BCG’ye atfedilir.15 mm ve üzeri Pozitif kabul edilir, infeksiyon olarak değerlendirilir.

BCG’sizlerde;0-4 mm arası Negatif kabul edilir.5-9 mm arası Şüpheli kabul edilir, testten en az 6 hatfa sonra test tekrarlanır; yine 5-9 mm

bulunursa negatif kabul edilir. 10mm. ve üzeri pozitif kabul edilir.10mm ve üzeri Pozitif kabul edilir.

Bağışıklığı baskılanmış, malnutrisyonlu ve HTV pozitiflerde 5 mm ve üzeri pozitif kabul edilir.

Doğal gelişim: Tüberküloz hastalığı insanlık tarihi kadar eskidir. Eski Mısır Mumyalarında hastalığa ait izler saptanmıştır. Mycobacterium tuberculosis’in, bir başka mikobakteri türü olan ve daha çok sığırlarda hastalık yapan Mycobacterium bovis’den evrimleştiği ileri sürülmektedir. Sığırlarda mastit yapan ve süt ile geçen bu hastalık türünde, insanların infekte sütleri içmesiyle daha çok lenfadenit şeklinde seyreden bir hastalık gelişmektedir. Bu tür hastalık fatal bir seyre yol açmamakta, çoğunlukla kendiliğinden iyileşmekte ve kişide mikobakteri infeksiyonlarına karşı bir bağışıklık geliştirmektedir. İlkel yaşantı dönemlerinde, insanların sığırları evcilleştirmesi, et ve sütlerini tüketmeleri süreçlerinde yoğun bulaş olabileceği ileri sürülmekte ve uzun yıllar içerisinde, Mycobacterium bovis’den Mycobacterium tuberculosis’in evrimleştiği düşünülmektedir.

Mycobacterium tuberculosis ile insan arasındaki etkileşim değişik safhalarda olmaktadır. Öncelikle tüberküloz basilinin insana bulaşmasında en önemli yol, solunum ile basilin alınmasıdır ve bulaşın en önemli kaynağı, basil çıkaran hastalardır. Hastaların konuşması, öksürmesi ve hapşırması sırasında ortama içinde basiller bulunan damlacıklar saçılmaktadırlar. Bu damlacıkların çapları değişik olmaktadır. Büyük damlacıklar hızla yere düşerken, küçük çaplıların düşüşü daha uzun zaman almaktadır. Böylece küçük çaplı damlacıklar daha uzun süre havada asılı kalmakta, aynı odada bulunan insanlar tarafından inhale edilme olasılığı artmaktadır. Ayrıca büyük çaplı damlacıklar üst hava yollarında tutulmakta ve akciğerlere ulaşamamaktadırlar. 0.1 mm ve altında çapı olan partiküller çok yavaş olarak yere düşmektedirler. (12 mm/dakika hızında) Bunun anlamı uzun süre havada asılı kalabilmeleridir. Her bir damlacığın içinde 3-10 arası basil bulunabilmektedir. Aynı havayı soluyan duyarlı bireyler, havada asılı bu damlacıkları inhale etmektedirler. Çapları alveollere ulaşmak için büyük olan bu damlacıkların büyük bir kısmı üst hava yollarının lokal koruyucu mekanizmaları tarafından tutulmaktadır. Damlacıkların sadece %6’sı alveoler düzeye erişe-bilmekte ve infeksiyon oluşturabilmektedir. Tüberküloz basili ile bu şekilde karşılaşan bireylerde doku düzeyinde gelişen olaylar sonucunda primer infeksiyon ortaya çıkar. Doku düzeyinde tüberkül yapısı gelişir. Klinik olarak bir semptom vermeyen bu durum o kişiye yapılacak tüberkülin testi ile anlaşılabilir. Tüberkülin testi reaksiyon veren bu kişiler M. tuberculosis ile artık infektedir ancak tüberküloz hastası değildirler. Primer infeksiyonu takiben, infekte olanların yaklaşık olarak %5-10’unda ilk iki yıl içerisinde progresif primer hastalık gelişmektedir ki, bu gün için çocuk tipi tüberküloz olarak adlandırdığımız hastalık şeklidir. Hastalığın çocukluk çağında ortaya çıkmasının nedeni, tüberküloz eğer o toplumda yaygın ise, çocukların yaşamın ilk yıllarında tüberküloz basili ile karşılaşma olasılığının daha fazla olmasından kaynaklanmaktadır. Eğer toplumda tüberküloz yaygın değilse ve tüberküloz basili ile karşılaşma riski çeşitli nedenlerden dolayı ileri yaşlara kaymışsa, progresif primer tüberküloz ya da çocuk tipi tüberküloz erişkin yaşlarda görülmektedir. Progresif primer tüberküloz genellikle bulaştırıcılık açısından büyük önem arz etmez. Çocuk tipi tüberküloz geçirmeyen bireylerde tüberküloz basilinin çoğalması immün sistem tarafından durdurulmuştur. Bu bireylerde saptanabilecek tek bulgu tüberkülin testi pozitifliğidir ki, tüberküloz basiline karşı kazanılmış gecikmiş tipte immün cevabı göstermektedir. Bu bireyler aynı zamanda latent odaklarında tüberküloz basilini çoğalması engellenmiş bir şekilde taşımaktadırlar. Yaşamın ileri yıllarında bu kişilerde immün sistemin zayıflaması ile dormant durumda taşıdıkları basilin yeniden çoğalması ile (endojen reaktivasyon) ya da dışardan basilin yeniden alınması ile (eksojen reaktivasyon) tüberküloz hastalığı ortaya çıkmaktadır. Genel olarak tüberküloz denildiğinde anlaşılan, hastalığın bu formudur ve hastaların yaklaşık olarak yarısı yayma (+) akciğer tüberkülozudur. Bu formun önemi, hastalığın en bulaştırıcı tablosu olması ve infeksiyon zincirinde önemli rol almasıdır.

Primer infeksiyonu takiben, bir grup bireyde progresif primer tüberküloz (çocuk tüberkülozu = çocuk tipi tüberküloz) gelişmektedir. Progresif primer tüberküloz daha çok lenfadenit tüberküloz (hiler, mediastinal, paratrakeal tutulumlardan biri ya da kombinasyonu) ve buna bağlı komplikasyonlar (orta lob sendromu nedeniyle atelektazi), plevral efüzyon, parankimal konsolidasyon, nadiren kavitasyon, miliyer tüberküloz, menenjit tüberküloz ya da ekstrapulmoner tüberküloz olarak klinikte karşımıza çıkmaktadır.

Progresif primer tüberküloz gelişmeyen bireyler, asemptomatik olarak yaşamlarını sürdürürler. Tüber-küloz basili ile organizmanın karşılaştığının bir göstergesi olan tüberkülin testi bu kişilerde pozitif yanıt vermektedir.

Balgamının mililitresinde 10 000 basil olan bir hastanın balgam yayması yapılıp boyandığında M. tuberculosis (aside dirençli basil) görülme olasılığı %95’dir. Yayma (+) olarak adlandırılan bu hastalar, hastalığın bulaşmasında en önemli rolü oynamaktadırlar. İnfeksiyöz (yayma +) bir hastanın, sosyal konumuna bağlı olarak yılda ortalama olarak 20 ile 400 kişiyi infekte edebileceği ileri sürülmektedir. Buradan yapılacak bir hesaplama ile bir hastanın 20 kişiyi infekte ettiği varsayılırsa, enfekte olanların da %10’unda hastalık gelişeceği böylece 2 yıl içinde 2 kişide hastalığa yol açacağı hesaplanabilir.

Özetlenecek olunursa, tüberküloz basili ile organizma arasında üç ana durum söz konusudur:Tüberküloz basili ile hiç karşılaşmamış bireyler,Basil ile karşılaşmış ama hastalanmamış infekte bireyler,Basil ile karşılaşmış ve hastalanmış bireyler.

Patogenez Tüberküloz hastalığında, konak ve ajan ilişkisi perspektifinden bakıldığında, konağın lokal savunma mekanizmalarını geçerek alveoler düzeye kadar ulaşmış bir tüberküloz basilinin neden olduğu olaylar zincirinde, aşağıdaki olasıklar söz konusudur.

A. Alveoler makrofajlar inhale edilen basili herhangi bir lezyon oluşturmadan elimine edebilirler.B. İnhale edilen basiller, alveoler makrofajlar içinde çoğalabilirler ve kazeöz bir odak

oluştururlar. Oluşan bu kazeöz odak;a. İyileşebilir,b.Radyolojik bir görüntü vermeden stabilize olarak kalabilir ya da,c. Progresyon göstererek, daha büyük odaklar oluşturabilir. Daha büyük kazeöz odaklar da;

İyileşebilir,Stabilize olarak kalabilir ya da,Lokal olarak giderek büyür, kan ve lenf dolaşımına karışarak yayılır.

Çeşitli patogenetik süreçler sonucunda (gecikmiş tip aşırı duyarlılık ve hücresel immünite gelişmesi) oluşan büyük kazeöz odaklar likefaksiyona uğrayarak içlerindeki kazeöz materyali ve basilleri bronşiyal ağaca boşaltarak bronş yolu ile yayılıma neden olurlar. Bu tür bir süreç daha çok infekte olmuş bireylerde, basille yeniden (endojen ya da ekzojen kaynaklı) karşılaşma sonucunda erişkin tip akciğer tüberkülozu olarak ortaya çıkmaktadır.

Yukarıda sözü edilen süreçler sonucunda ortaya çıkacak lezyonların herbirisinin diğerinden bağımsız olarak hareket ettiği, bir başka deyişle birisi iyileşip, stabilize kalırken diğerinin progresyon gösterebildiği düşünülmektedir.

Patogenezin Evreleri

Genel Kavramlar ve Tanımlar

Doku hasarlayıcı gecikmiş tip aşırı duyarlılık: İçinde basil çoğalabilen aktive olmamış makrofajların yok edilmesini sağlayan sitotoksik immün süreçleri ifade etmektedir. Basilin kendisi dokuya non-toksiktir. Basilin antijenleri ile oluşan gecikmiş tip immün yanıt, basili çevreleyen akciğer dokusuna hasar vermektedir ki bu da hastalığın kliniğini oluşturmaktadır. Bu nokta hastalığın tedavisinin takibinde oldukça önemlidir. Tedavide kullandığımız ilaçlar tüberküloz basiline oldukça etkin anti-bakteriyel özelliktedirler ve temel amaç, basil sayısını azaltarak, antijenik uyarıyı ortadan kaldırıp iyileşmeyi sağlamaktır. Basil ile konakçı arasında gelişen süreçler sonucunda ortaya çıkan lezyonlara ( kavite, infiltrasyon v.b.) kullanılan bu ilaçların doğrudan bir etkisi bulunmadığından, lezyonların durumu her zaman, anti-bakteriyel etkinliği tam olarak yansıtmayabilir. Bu nedenle tedavi takibinde bakteriyel yükün takibi, daha doğrudan bir gösterge olarak önem kazanmaktadır.

Hücresel İmmünite: Solid kazeöz odağın etrafına çok sayıda aktive olmuş makrofajların toplanmasına neden olan immün süreçleri ifade etmektedir. Bu makrofajlar kazeöz odaktan yayılan basilleri fagosite ederek onları yok ederler.

Tüberküloz hastalığı gelişiminde, doku hasarlayıcı immun yanıt ile makrofaj aktive edici immün yanıt arasında gelişen olaylar rol oynamaktadır. Doku hasarlayıcı yanıt, basilden kaynaklanan tüberkülin benzeri maddelere karşı gelişen gecikmiş tip aşırı duyarlılık reaksiyonları sonucu ortaya çıkar. Makrofajların aktivasyonuna neden olan immun yanıt ise, basilin diğer elemanlarının neden olduğu hücresel immün yanıt ile oluşmaktadır. Bu mekanizmalar arasındaki ilişki tam olarak

anlaşılamamış olmasına karşın, her iki mekanizmanın hedefi, basil çoğalmasının inhibisyonuna yöneliktir.

Gecikmiş tip aşırı duyarlılık ve hücresel immünitenin konakçıya yarar ve zararları: Tüberkülin pozitif bir bireyde düşük konsantrasyonda antijenik uyarım konakçıya yarar sağlar. Çünkü lokal savunmayı güçlendirmek için makrofaj aktivasyonunu sağlayarak hücresel im-münite uyarılır. Yüksek konsantrasyondaki antijenik uyarıma yanıt şiddetli olur ve doku hasarı (likefaksiyon) ile sonuçlanır.

Tüberküloz basilleri makrofajlar içinde nasıl yaşamaya devam edebilirler?: Mononükleer fagositler, hücresel immün sistemin antimikrobiyal aktivitesini oluşturan önemli hücrelerdir. Bazı mikroorganizmaları fagosite ettikten 2 saat içinde parçalayabilmektedirler. B. subtilis’m. fagositozdan 30 dakika sonra parçalandığı gösterilmiştir. O zaman tüberküloz basili nasıl oluyor da, yok edilemiyor, hatta makrofaj içerisinde çoğalmaya devam edebiliyor? Tüberküloz basili, bazı özellikleri nedeniyle, makrofajların antibakteriyel mekanizmalarından kaçabilmektedirler. Bunlar;

Amonyak üretimi: Tüberküloz basili çok büyük miktarda amonyak üretmektedir. Amonyum kloridin lizozomların hareketlerini etkilediği gösterilmiştir. Bu sayede bakteriyel parçalanma için gerekli olan fagozom ve lizozom füzyonunu bloke ederek, lizozom içindeki pH yi alkali hale getirip reaktif nitrikoksitlerin etkinliğini azaltmaktadır. Böylece basiller lizozomların yarattığı toksik ortamda etkilenmeden kalabilmektedir.

Sulfatidler: Mikobakteriler sülfatidler üretmektedirler. Bu sulfatidler, lizozom hareketinde rol alan hidrokolloidlerin oluşumu engelleyerek yine lizozomfagozom füzyonunu bloke etmektedir.

Lipoarabinomannan (LAM) ve fenolik glikolipid I (FGL-I): Mikobakterilerin komponentleri olan bu bileşiklerin, toksik oksijen radikallerine karşı “scavenger” etkileri bulunmaktadır. Makrofajların antibakteriyel olarak salgıladıkları radikalleri temizleyerek, tüberküloz basilinin hasar görmesini önlerler. LAM ayrıca, toksik oksijen radikallerinin oluşmasında önemli bir enzim olan Protein kinaz C’yi de inaktive ederek radikal oluşumu engellemektedir.

Demir metabolizması: Tüberküloz basilleri mikobaktinler adı verilen bir grup demir bağlayan şelatör moleküle sahiptirler. Demir bir çok hücre içi antimikrobiyal aktivite için gereklidir. Mikobaktinler, konakçının demir depolayan ve taşıyan proteinleri olan ferritin ve transferrin ile yarışa girerek, demir bağlarlar ve hücre içinde yaşamlarını devam ettirirlerken, antimikroyal aktivite de kısıtlanmış olur.

Tüberküloz basilleri, makrofajla bağlanırken Fc reseptörleri gibi oksidatif ürünlerin salınmasını stimüle eden yollar yerine, bu ürünlerin salınmasına yol açmayan CR1 ve CR3 kompleman reseptörlerini kullanırlar. Bu şekilde de toksik ortamdan korunmuş olurlar.

İnfeksiyon başlamadan önce inhale edilen basillerin bir kısmı nonspesifik olarak aktive olmuş makrofajlar tarafından yok edilirler. Bazı makrofajların içinde tüberküloz basilleri çoğalabilmektedirler. Doku hasarlayıcı inınıun yanıt, içinde logaritmik fazda basil çoğalan, aktive olmamış makrofajları yok etmektedir. Ancak bu sırada makrofajların bulunduğu doku da hasarlanmaktadır. Bu hasarlanan doku solid bir kazeöz odak oluşturmaktadır. Solid odak içinde basil yaşamaya devam edebilmekte, ancak çoğalamamaktadır.

Makrofajları aktive eden hücresel immün yanıt, bu solid kazeöz odağın etrafında aktive makrofajların birikmesine yol açar. Böylece bu odaktan kaçabilecek basilleri yok edilmesi sağlanmaktadır. Bu kazeöz merkez solid olarak kalır ve likefiye olmazsa, daha fazla hasar olmaz ve infeksiyon bu düzeyde kalır, hastalık gelişmez. Anlatılan bu hastalık senaryosu sağlıklı bağışıklığı sağlam bireylerde olmaktadır. Bu kişilerde tüberkülin testi pozitiftir ve klinik, radyolojik olarak hastalık bulgusu yoktur.

Zayıf hücresel immün yanıt geliştiren bireylerde (infantlar ve immünsuprese hastalarda), doku hasarlayıcı immün yanıt, kazeöz odağın etrafında, içinde halen basil çoğalabilen zayıf aktivasyon gösteren makrofajları yok eder. Bu sürecin tekrarlanması sonucunda kazeöz odak genişler ve daha geniş akciğer dokusu hasarlanır. Basiller lenfatikler ve kan damarları yoluyla tüm vücuda yayılırlar ve doku hasarı o noktalarda da devam eder.

Bazen, daha önce gelişimi kazeöz odak evresinde durdurulmuş lezyonlarda, solid kazeöz odak likefiye olur. Likefiye odak içindeki basil çok hızlı çoğalır ve yüksek sayılara ulaşır. Konakçının tüberkülin benzeri maddelere aşırı duyarlılığı olduğundan, kavite gelişir ve likefiye kazeöz materyal,

içinde milyarlarca basille, hava yollarına açılır ve akciğerin diğer kısımlarına ve dış ortama saçılır. Konakçıda bronkojen yolla ortaya çıkan bu yayılım sonucunda, yeni lezyonlar oluşurken, öksürük ile dış ortam havasına yayılan basiller hastalığın diğer bireylere bulaşmasına neden olur.

Evre 1 (Başlangıç) Bu evre; infeksiyöz hasta tarafından çıkarılan basil içeren damlacıkların, sağlam kişi tarafından inhale edilip alveollere ulaşması ile patogenetik süreçlerin başlamasını ifade eder. Daha önce de belirtildiği gibi, alveollere ulaşan basiller alveol makrofajları ya da kan kaynaklı monositler tarafından nonspesifik olarak fagosite edilmektedirler. Makrofajların bakterisidal gücü ve fagosite edilen basilin genetik ve fenotipik virulansına göre, basiller elimine edilebilirler. Virulan bir basil, genetik olarak zayıf bir makrofaj tarafından fagosite edilirse hastalık başlayabilir. Alveoler makrofajların alveole ulaşan çeşitli partikülleri ve damar dışına çıkan eritrositleri fagosite et-me yetenekleri bulunmaktadır. Alveole ulaşan tüberküloz basili, öncelikle nonspesifik olarak fagosite edilir. Bu kadar az sayıdaki basil antijenik uyarımı başlatacak kadar etkili olamayabilir. Fagosite edilen basiller elimine edilir ve herhangi bir patolojik süreç gelişmeyebilir. Tüberküloz hastalığı gelişimine karşı direncin genetik kontrol altında olduğu düşünülmektedir. Bazı bireylerdeki alveoler makrofajlar daha etkin olabilmektedir. Aynı oranda tüberküloz basiline maruz kalan zencilerde, beyazlardan daha fazla tüberkülin konversiyonu olmaktadır. Zencilerdeki alveoler makrofajların tüberküloz basilini yok etme yeteneğinin daha az olduğu düşünülmektedir. Fagosite edilen basiller yok edilemezse, bir seri olaylar zinciri başlar.

Evre 2 (SİmbİyOZ) Bu evrede, orijinal alveoler makrofaj tarafından fagosite edilen basiller yok edilemezlerse, basiller makrofajın içinde çoğalırlar ve bu makrofajın parçalanmasına yol açarlar. Ortama saçılan basiller ve hücre debrileri, çeşitli konakçı kaynaklı kemotaktik faktörler aracılığıyla kan kaynaklı monositleri ve aktive olmamış makrofajları bu bölgeye çekerler. Yeni gelen aktive olmamış makrofajlar ortamdaki basilleri fagosite ederler. Burada baş rolü oynayanlar, kan kökenli makrofajlardır ve henüz aktive olmamışlardır. Böylece fagosite edilen basiller, makrofaj içinde çoğalmaya devam ederler. Bu evrede ne konakçı basile, ne de basil konakçıya zarar verebilirler. Bir tür simbiyotik yaşam başlar ve basiller makrofajlar içinde çoğalmaya, olayın başladığı bölgeye de makrofaj migrasyona devam eder. İçinde çok sayıda basil çoğalan makrofajlar parçalanır, etrafa saçılan basiller diğer makrofajlar tarafından fagosite edilirler. Bu sürede giden olaylar sırasında çeşitli sitokinler ve kemokinler aracılığı ile dendritik hücreler, monositler, lenfositler ve nötrofiller olay bölgesine toplanırlar. Bu evre, 7 ile 21.nci günler arasında gerçekleşmektedir.

Evre 3 (Kazeöz Odak oluşumu) Yaklaşık 3 haftalık bir dönemin sonunda, lezyonların merkezinde kazeöz nekroz gelişir. Nekroz gelişmesinde, basillerden ortaya çıkan tüberkülin benzeri maddelerin uyarımı ile doku hasarlayıcı gecikmiş tip aşırı duyarlılık reaksiyonu sonucu, aktive olmamış ve içinde basil çoğalması devam eden makrofajları öldürür. Böylece basil çoğalması engellenmiş olur. Tüberküloz basili bu kazeöz odak içinde yaşayabilir, ancak çoğalamaz. Basiller bu kazeöz odaklar içinde yıllarca yaşayabilirler.

Evre 4 Doku hasarlayıcı ve makrofaj aktive edici immün yanıt.(4a ve 4b)Bu süreç daha önce tüberküloz basili ile karşılaşmamış veya immünsuprese hastalar ile daha önce

basille karşılamış, immün sistemi sağlam olan hastalarda farklı seyretmektedir.

Duyarlı konakçı: Bu evrede lezyonlar 4-5 haftalık bir sürece erişmişlerdir. Lezyon çevresine dizilmiş aktive olmamış makrofajlar, ortamdan kaçan basilleri fagosite ederler. Bu makrofajlarda doku hasarlayıcı immün yanıt tarafından öldürülürler ve kazeöz merkez daha da genişler. Sonuçta, konakçı kendi dokularını yok ederek, basil çoğalmasını durdurmaya çalışmaktadır. Doku yıkımı devam ederken basiller dolaşıma geçerler. Makrofajların bir kısmı aktive olmuştur ve zayıf bir hücresel immünite bulunmaktadır. Basillerin dolaşıma nasıl geçtikleri tam olarak bilinmemekle beraber, birkaç mekanizma düşünülmektedir: a. Serbest basiller mediastinal lenfatikler ile duktus torasikus ile sol subklaviyan ven aracılığı ile sistemik dolaşıma geçerler, b. Primer infeksiyon bölgesinde küçük damarlar ve kapillerlerden doğrudan dolaşıma karışabilirler ya da c. Basil fagosite etmiş monositlerin dolaşıma karışması ile hematojen yayılım gerçekleşir. Bu yayılım sonucu gelişen metastatik lezyonlar vücudun her tarafında gelişimlerini sürdürebilirler. Miliyer tüberkülozda bu

şekilde bir yayılım söz konusudur. Bu süreçler infantlar, immünsuprese ve AIDS’li hastalarda gelişmektedir.

Dirençli konak: Bu senaryo sağlıklı, immün sisteminde bir bozukluk olmayan hastalarda gelişmektedir. T hücreler ve onların salgıladıkları lenfokinler aracılığı ile hücresel immünite yüksek derecede aktive olmuştur. Bu sayede lezyonun etrafına aktive olmuş makrofajlar dizilmişlerdir ve kaçan basilleri hızla fagosite edip yok edebilmektedirler. Böylece kazeöz odak küçük olarak kalır. Eğer kazeöz nekroz solid olarak kalır ve likefiye olmazsa, hücresel immünite patolojik süreci bu aşamada durdurmuş olur.

Evre 5 (Likefaksiyon ve Kavite Oluşumu) Hücreselimmünite güçlü olsa bile bazen hastalık progresyon gösterebilir ve kazeöz odak likefiye olur. Likefiye olan materyal, tüberküloz basili için oldukça iyi bir ortamdır ve çok yüksek hızlarda çoğalmaya başlar. Bu aşamada, konakçı tüberkülin benzeri maddelere çok duyarlıdır ve ortamda çok sayıda basil olması nedeniyle dokuda toksik reaksiyonlar gelişir ve yakında bulunan bronşta nekroz gelişir ve likefiye materyal bronş yolu ile dış ortama ve akciğerin diğer kısımlarına atılır. Böylece kavite oluşmuştur. İmmün sistemi baskılanmış bireylerde ve infantlarda likefaksiyon ve kavitasyon olmamaktadır.

Tüberküloz Kliniği

Sistemik: Tutulan organa bağlı olarak bazı semptomlar ortaya çıkmaktadır. Bazı semptomlar ise, sistemik niteliktedir. Ateş önemli bir sistemik bulgudur. Hastaların %30-80’inde saptanmaktadır. Bazı hastalarda hiç rastlanmayabilir. İştahsızlık, kilo kaybı, gece terlemesi diğer sistemik semptomlardır ancak tüberküloza özgül değildir.

Kanda en sık rastlanan bulgu lökositoz ve anemidir. Lökosit sayısı hafif artabildiği gibi, lökopeni ya da lökomoid reaksiyonlar da görülebilir. Eritrosit sedimantasyon hızı artar. Uygunsuz ADH sendromu gelişebilir ve buna bağlı hiponatremi saptanabilir.

Akciğer tüberkülozu: Öksürük akciğer tüberkülozunun en sık rastlanan, ayrıca en önemli semptomudur. Önemi, her öksürükle etrafa çok sayıda basil içeren damlacığın yayılmasından gelmektedir. Bu nedenle, üç haftadan uzun süren öksürük yakınması olan hastalarda, mutlaka tüberküloz araştırılmalıdır.

Öksürük başlangıçta balgam ile birlikte olmazken, dokuda inflamasyon ve nekrozun ilerlemesiyle birlikte, balgam da eşlik etmeye başlar ki, hastalığın tanısında balgam muayenesi en önemli araçtır.

Nadiren hastalar hemoptizi ile başvurabilirler. Hemoptizi birçok hastalıkta görülebildiği gibi, tüberkülozlu bir hastada aktivasyonun da göstergesi değildir. Hemoptizi rezidüel bronşiektatik odaklar, kavite duvarında genişlemiş damarlar (Rasmussen anevrizmaları), rezidüel kavitelerdeki bakteriyel veya mantar infeksiyonlar (Aspergillus türlerinin neden olduğu miçetomlar) ve kalsifik lezyonların bronş duvarında neden olduğu erozyonlar sonucu oluşabilir.

Plevraya yakın olan inflamatuvar reaksiyonlar, plevral tipte (nefes alıp vermekle değişen batıcı tarzda göğüs ağrısı) ağrıya neden olabilir.

Dispne çok sık rastlanan bir bulgu değildir. Ancak yaygın hastalık söz konusu ise dispne, hatta solunum yetmezliği görülebilir.

Fizik incelemede tüberküloza özgü bir bulgu yoktur. Lezyonların bulunduğu bölge üzerinde raller alınabilir. Konsolidasyon varsa, bu bölge üzerinde bronşiyal solunum duyulabilir.

Akciğer tüberkülozunda hemen her zaman radyolojik bulgular eşlik etmektedir. Çocuk tipi akciğer tüberkülozunda daha çok lenfadenit tüberküloz (hiler, mediastinal, paratrakeal tutulumlardan biri ya da kombinasyonu) ve buna bağlı komplikasyonlar (orta lob sendromu nedeniyle atelektazi), plevral efüzyon, orta ve alt zonlarda daha yoğun parankimal infiltrasyon ve konsolidasyon şeklinde radyolojik görünüm bulunabi-lir. Uzamış, çocuk tipi (progresif primer hastalık) tüberküloz olgularında kavite eşlik edebilir. Primer infeksiyon sırasında basil lenfohematojen yayılım yapmaktadır. Bazı hastalarda, kana yayılan basiller, implante olduğu organ ve dokularda granülomların oluşmasına neden olmaktadır. Daha çok progresif primer hastalığın bir komplikasyonu olan ve miliyer tüberküloz olarak adlandırılan bu durum akciğer grafisinde, tüm zonlara homojen olarak dağılmış, küçük nodüller şeklinde görülür.

Erişkin tipi akciğer tüberkülozu olgularında, tek taraflı ya da iki taraflı olarak üst loblarda radyolojik bulgular izlenmektedir (Resim 6.16 ve 6.17). En sık sağda üst lobun apikal ya da posterior segmentleri, sol da ise üst lobun apikoposterior segmentleri tutulmaktadır. Lezyonlar genel olarak fibronodüler, düzensiz ve değişken yoğunlukta olabilmektedir. Bu lezyonların içinde kavite izlenebilir. İnfiltratlar bronş yolu ile aynı tarafa ya da karşı akciğere yayılarak orada bronkopnömoni tarzında lezyonlara neden olabilmektedir. Lezyonlar eskidikçe fibrozis ve kalsifikasyon gelişmektedir. Gelişen fibrozis, akciğer mimarisini de değiştirebilmektedir. Örneğin üst zonlarda ortaya çıkan fibrotik süreç, alt zonlardaki (hilus gibi) anatomik oluşumların yukarıya doğru yer değiştirmesine, o taraf yarıgöğüsde hacim azalmasına neden olabilmektedir. İyileşen tüberküloz hastalarında, akciğerde fibrotik değişiklikler ve kalsifik lezyonlar sekel olarak kalabilmektedir.

Bilgisayarlı akciğer tomografisi, posteroanterior grafide görülen lezyonların daha iyi tanımlanmasına, yine planar düzlemde görülemeyen kavite v.b. oluşumların görünür hale gelmesine yardımcı olursa (Resim 6.18). Ancak, tüberküloz tanısında bakteriyolojik muayene temel olduğundan, bakteriyolojik olarak da kanıtlanmış bir akciğer tüberkülozu vakasında, akciğer tomografisi de çektirmenin, tedavi yönetimine katkısı kuşkuludur.

Akciğer dışı organ tüberkülozu: Tüm tüberküloz olgularının %35’ini ekstrapulmoner tutulum göstermektedir. Genel olarak ekstrapulmoner tutulumlarda bakteri sayısı, akciğer tüberkülozundan daha az olmasına rağmen, tutulum yerine göre ortaya çıkan hastalık ağır klinik sorunlara yol açabilmektedir.

Dissemine tüberküloz: İmmüıı sistemdeki defektler nedeniyle, daha çok progresif primer hastalığın bir formu olarak ortaya çıkar. Multiorgan tutulumu vardır. Akciğerlerde miliyer tüberküloz görünümü izlenir. Sistemik tutulum nedeniyle semptomlarda daha çok ateş, gece terlemesi, kilo kaybı, iştahsızlık ön plandadır. Fizik incelemede hepatomegali, akciğer ile ilgili bulgular, lenfadenopati, splenomegali, göz dibinde retinada granülomlar görülebilir.

Lenf nodu tüberkülozu: Lenfadenit tüberküloz daha çok bir ya da daha fazla lenf bezinin ağrısız büyümesi olarak karşımıza çıkmaktadır. Daha çok servikal bölgede anterior ve posterior zincirde ya da supraklavikuler fossada yerleşmektedir. Bu bölgeler intratorasik lenf dolaşımının drene olduğu bölgelerdir. Daha azalan sıklıkta, submandibüler, preauriküler, aksiller ve inguinal tutulum da görülebilmektedir. Lenfadenit tüberküloz saptanan hastaların bir kısmında akciğerde de lezyonlar saptanabilir. Başlangıçda lenf bezi üzerindeki ciltde bir lezyon görülmez iken, zamanla deri incelir, parlaklaşır ve rengi kırmızıya dönüşür. Cilt giderek sıcaklaşır ve dokunmakla duyarlı hale gelir. Yine başlangıçda lenf nodu mobil ve sert iken, giderek cilde yapışma eğilimi gösterir ve yumuşar. Tedavisiz bırakılan hastalarda yumuşayan ve nekrotik hale geçen lenf bezi cilde açılarak fistülize olabilir. Tanıda eksizyonel biyopsi yapılmalıdır. Biyopsi ile çıkarılan lenf nodunun solid kısımları patolojik incelemeye gönderilmeli, kazeöz debriler ve püy kültür yapılmak üzere bakteriyoloji laboratuvarına gönderilmelidir.

Tedavi İlkeleri

Tüberküloz hastalığında gelişen lezyonlar, immünite, bakteri popülasyonları ve tedavi ilkeleri ile diğer bakteriyel infeksiyonlardan farklılıklar göstermektedir. Mitchison 1985 yılında bakteri popülasyonları teorisini geliştirmiştir. Halen kabul edilmekte olan bu teoriye göre 4 değişik metabolik durumda bakteri topluluğu bulunmaktadır.

A Grubu Hızlı ve sürekli bakteriyel çoğalmanın olduğu grupdur. Bu grupdaki bakterilere en etkili ilaç isoniaziddir.

B Grubu Lezyon bölgesindeki asidik pH’lı ortamlarda ve makrofajların lizozom ve fagozomlarında yaşayabilen bakteri topluluğu. Bu toplulukta olduğu ileri sürülen basillerin yarı dormant olduğu kabul edilmektedir. En etkili ilaç pirazinamiddir.

C Grubu Nötral pH’da bulunan yarı dormant basil topluluğudur. Rifampisin bu gruba en etkili ilaçtır.

D Grubu Tamamen dormant olduğu varsayılır. Reaktivasyonlardan sorumlu olduğu düşünülmektedir. Bu gruba pratikte etkili bir ilaç bulunmamaktadır.

Farklı çoğalma potansiyelinde bakteri popülasyonlarının olduğunun varsayılması ve bu popülasyonlarda ilaç kullanımından bağımsız olarak spontan mutasyonlar ile ortaya çıkmış ilaçlara dirençli mutantların bulunması tüberküloz tedavisinde iki fazlı tedavi yaklaşımını getirmiştir.

Başlangıç fazı: Bu fazın özelliği basillerin çok fazla sayıda bulunması ve görece olarak hızla bölünmesidir. Basil sayısının çok fazla olması, spontan mutant dirençli bakterilerin bulunma olasılığını arttırmaktadır. Yine yoğun bakteriyel yük nedeniyle ölümlerin çoğu bu evrede olmaktadır. Hızla bakteri sayısını azaltarak mortaliteyi azaltmayı ve direnç gelişimini önlemeyi amaçlayan bu dönemde, birden fazla ilaç, kombinasyon halinde kullanılmalıdır. Daha önce de belirtildiği gibi, izoniazid, rifampisin, pirazinamid üçlüsünün yanına eklenecek etambutol veya streptomisinden oluşan 4 ilaç ile tedaviye başlanılmalıdır. Bu fazın amacı erken bakterisidal aktivite ve direnç gelişimini önlemektir ve süresi 2 aydır.

İdame fazı: Bu dönemde yoğun ve hızla çoğalan basil topluluğu yok edilmiştir. Hastanın yakınmaları geçmiş ve klinik bulguları iyileşmiştir. Ancak gerek histolojik düzeyde, gerekse de bakteriyolojik olarak hastalık devam etmektedir. Basil topluluğunda zaman zaman aktive olan, zaman zaman metabolik olarak inaktif (dormant) duruma geçen az sayıda basil kalmıştır. Ancak ne zaman aktif hale geçecekleri bilinmeyen (C grubu) basiller, aktif hale geçtiklerinde ortamda antitüberküloz ilaç bulunmuyorsa hızla çoğalmaya devem ederek metabolizmaları daha aktif olan ve hızla bölünebilen (A grubu) basil topluluklarına dönüşüp hastalığın yeniden alevlenmesine, kliniğin kötüleşmesine, yakınmaların geri dönmesine neden olabilirler. Bu nedenle ortamda yani serum ve dokuda etkin ilaç konsantrasyonlarının bulunması gereklidir. Rifampisin böyle zaman zaman aktif hale geçen basil topluluklarına en etkin ilaçtır. Bu fazın amacı sterilizan aktivitedir. İdame döneminde İzoniazid ve rifampisinden oluşan iki ilacın 4 ay süre ile devamlı ve düzenli olarak kullanılması gereklidir. Her iki fazda, birden fazla ilacın kullanılmasının temel amacı bakteride primer direnç olasılığının bulunmasıdır. Toplam tedavi süresi 6 aydır.

Sınıflama: Tüberküloz hastalığının tanısı bakteriyolojik olarak konulur. Ülkemizde yoğun olarak kullanılan sadece akciğer grafisine dayanan tanılar, hastalığın tanı ve takibinde sorunlara yol açmaktadır. Akciğer grafisindeki lezyonlar bir çok hastalıkta ortaya çıkabildiği için tanıda gerçekçi olmayabilmektedir. Bu nedenle bakteriyolojik inceleme yapılmadan konulmuş bir tüberküloz tanısı eksik ya da yanlıştır. Tüberküloz tanısında balgam yayma muayenesi altın standartdır.

Dünya Sağlık Örgütü tüberküloz hastalığın sınıflamasını,Yeri,Şiddeti,Bakteriyolojik sonucu (balgam yaymasında basilin görülüp görülmemesi)Daha önce tüberküloz tedavi öyküsünün olup olmaması kriterlerine dayandırmaktadır.

Hastalığın Yeri

Akciğer tüberkülozu: Tüberkülozun akciğer parankiminde bulunmasıdır. Akciğer parankiminde radyolojik tutulum olmadan plevral efüzyon olması, mediastinal, torasik, hilar lenfadenopati akciğer dışı organ tüberkülozu olarak değerlendirilir.

Akciğer dışı organ tüberkülozu (Ekstrapulmoner tüberküloz): Akciğerde tutulum olmaksızın, diğer organlarda saptanan tüberkülozu ifade eder. Akciğer dışı organ tüberkülozu ile birlikte akciğer tüberkülozu da varsa, o hasta akciğer tüberkülozu olarak değerlendirilmelidir. Genel olarak tüm tüberkülozluların %65’i akciğerde görülürken, %35’i akciğer dışı organlarda saptanmaktadır.

Hastalığın Ağirllğl Bakteri popülasyonunun büyüklüğü, anatomik yerleşim ve yaygınlık, ağırlığı belirlemede kullanılan kriterlerdir. Hastalığın yaşamı tehdit eder olması (pericardiyal tutulum), ağır sekellere neden olabilecek olması (vertebra tüberkülozu) ya da her ikisinin bir arada olduğu menengial tüberküloz, hastalığın ağırlığını belirtmektedir.

Ağır tüberküloz şekilleri: Menenjit, miliyer tüberküloz, perikardit, peritonit, bilateral ya da masif plevral efüzyon, vertebra tüberkülozu, gastrointestinal tüberküloz ve genitoüriner tüberküloz.

Hafif tüberküloz formları: Lenfadenit tüberküloz, tek taraflı plevral efüzyon, kemik (vertebra dışı) tüberkülozu, periferik eklem tüberkülozu, cilt tüberkülozu.

Bakteriyolojik Sonuç Akciğer tüberkülozunda, tanımlamada çok önemli bir kriter, hastanın balgam yaymasında basilin gösterilip gösterilmemesine dayanmaktadır. Bu açıdan akciğer tüberkülozları;

Yayma pozitif akciğer tüberkülozu,Yayma negatif akciğer tüberkülozu olarak ikiye ayrılmaktadır.

Bu ayırımın önemi, yayma pozitif akciğer tüberkülozu vakalarının, yayma negatif akciğer tüberkülozlu hastalardan yaklaşık olarak beş kez daha bulaştırıcı olma ve bakteri popülasyonunun daha büyük olması nedeniyle tedavide düzensizlik söz konusu olduğunda artmış dirençli tüberküloz gelişme olasılığından kaynaklanmaktadır .

Yayma pozitif diyebilmek için hasta balgamından yapılan iki ayrı yayma muayenesinde basil gösterilmesi gereklidir. Eğer tek bir yayma pozitifliği saptanmışsa ve hastanın filminde tüberküloz ile uyumlu lezyonları varsa, ya da pozitif olan balgam yaymasının kültüründe üreme varsa hasta yine yayma pozitif akciğer tüberkülozu olarak ele alınmalıdır. HIV salgını olmayan bir bölgede tüm tüberküloz hastalarının %50’si yayma pozitif akciğer tüberkülozudur.

Yayma negatif diyebilmek için, hastada tüberküloz ile uyumlu klinik ve radyolojik değişikliklerin olmasına karşın, her seferinde en az ikişer kez olmak üzere iki hafta ara ile yapılan balgam muayenelerinde aside dirençli basil saptanmaması, bu arada en az bir hafta süre ile yapılan nonspesifik antibiyotik tedavisine cevap alınmaması gerekmektedir.

Hastalık ÖykÜSÜ Hastalığın sınıflamasında bir diğer önemli faktör ise hastanın daha önce tedavi alıp almadığının bilinmesidir. Bu nedenle anamnez önem kazanmaktadır. Daha önce tedavi öyküsü olan bir hastada aşağıdaki durumlardan birisi söz konusudur.

Yeni vaka: Daha önce hiç tüberküloz tedavisi almamış ya da bir aydan daha kısa süre ile tüberküloz tedavisi almış hastalar.

Relaps: Daha önce tam süre ile antitüberküloz tedavi almış ve kür olduğu kanıtlanmış bir hastanın, daha sonra yayma pozitif olarak tekrar hastalanması.

Tedavi yetmezliği: Yayma pozitif akciğer tüberkülozlu bir hastanın tedavinin beşinci ayında hastanın yayma pozitif olması ya da yayma negatif akciğer tüberkülozlu bir hastanın tedavinin ikinci ayında yayma pozitif hale gelmesidir.

Ara verip dönen hasta: Tedavisine iki aydan daha uzun süre ara vermiş bir hastanın, yeniden başvurduğunda yayma pozitif olarak saptanmasıdır.

Kronik vaka: Daha önce standart kısa süreli tedavi rejimi ve ardından yeniden tedavi rejimlerini almasına karşın, halen yayma pozitif olan hastalardır.

Bir tüberküloz hastası ile karşılaşıldığında, hastaya uygulanacak tedavi protokolünün belirlenmesi, bildiriminin ve izleminin standart bir şekilde yapılabilmesi için yukarıda ayrıntıları verilen hastalığın yeri, şiddeti, bakteriyolojik durumu ve tedavi öyküsü konularının mutlaka aydınlatılması gerekmektedir. Bu ayrıntılar bilindiğinde, hasta aşağıdaki tedavi kategorilerinden birisine konularak uygun rejim verilebilecektir.

Tedavi Kategorileri (Tablo 6.33)Kategori I: Bu kategori tüberküloz hastalarının en büyük kısmını içine almaktadır. Öncelikle

yeni yayma pozitif akciğer tüberkülozlu hastalar bu grubun temelini oluşturmaktadır ve hekimlerin en sık karşılaştıkları tablolardır. Bu grubun bir diğer önemi, hastalık kontrolünde öncelikli hedef grubu oluşturmalarıdır.

Daha açık inceleyecek olursak; yayma pozitif olarak saptanan bir tüberküloz hastası daha önce hiç tüberküloz tedavisi almamışsa ya da bir aydan kısa süreli tedavi aldığı öyküden öğrenilmişse bu kategori içinde değerlendirilmelidir.

Yine hastalığın ağırlığı açısından değerlendirilen, miliyer, menenjit, perikardit, peritonit, vertebra, gastrointestinal, genitoüriner sistem tüberkülozlu hastalar da bu grup içinde tedavi edilmelidirler.

Balgam yaymalarında tüberküloz basili saptanamayan, ancak akciğer grafilerinde tüberküloz ile uyumlu yaygın lezyonları bulunan hastalarda bu grup içerisine girmektedirler.

Tedavi: Hastalığın tedavisi ve ilkeleri daha ayrıntılı bir şekilde anlatılacaktır. Ancak bu gruba giren hastalar iki ay süre ile izoniazid, rifampisin, pirazinamid ve etambutol ya da streptomisinden oluşan 4 ilaç ile, daha sonra sadece izoniazid ve rifampisinden oluşan 2 ilaç ile dört ay süreyle (toplam tedavi süresi 6 ay) olacak şekilde tedavi edilmelidir.*

Tedavinin takibi Tüberkülozun kür edilmesinde en önemli nokta hastanın ilaçlarını düzenli kullanmasıdır. Günümüze kadar olan deneyimler, her türlü sos-

* Bazı yazarlar milier, menenjit ve nörolojik semptomlara neden olan vertebra tüberkülozlarında isoniazid ve rifampisin ile olan süreyi 7 ay olarak önermektedirler.

yo-kültürel düzeyden hastanın uzun süre ilaç kullanmasında sorunlar olduğunu göstermiştir. Tedavi düzenli olmadığı takdirde ilaç direnci gibi sorunlarla karşılaşıldığından, hastanın tedavisini düzensiz yapması sadece hastayı değil tüm toplumu ilgilendiren bir sorun haline gelmektedir. Bu nedenle günümüzde tüberküloz kontrolünde DSÖ tarafından da önerilen Doğrudan Gözetimli Tedavi Stratejisinin (DGTS) elementlerinden birisi olan, ilaç içirilmesi, bu iş için görevlendirilmiş bir sağlıkçı tarafından her bir dozun gözetim altında içirilmesi ile başarılabilmektedir.

Tedaviye cevabın takibi tanıda olduğu gibi, balgam yayması ile yapılmaktadır. Ülkemizde genellikle akciğer filmi tedavi takibinde yanlış olarak kullanılmakta, lezyonlara bakılarak hastalığın iyileşip iyileşmediği konusunda yorum yapılabilmektedir. İmmünolojik reaksiyonlar sonucu parankimde gelişen inflamasyon, kavitasyon ve fibrozis gibi patolojik süreçler, akciğer grafisinde görülebilen lezyonlara yol açmaktadır. Tüberküloz tedavisinde kullanılan tüm ilaçlar antibakteriyel ilaçlardır ve herhangibir parankimatöz organda ortaya çıkan inflamasyon ve fibrozisi tedavi edici özellikleri bulunmamaktadır. Bu nedenle balgam yaymasında basilin kaybolması, tedavinin yolunda gittiğinin en önemli göstergesidir.

Kategori l’deki bir hastanın tedavinin başlangıcında, ikinci ayın sonunda ve beşinci ayın sonunda balgam yaymaları kontrol edilmelidir. İkinci ayın sonunda yapılan balgam yaymasında basil saptanmazsa, tedaviye izoniazid ve rifampisin ile devam edilmeli, basil saptanırsa bir ay daha dörtlü tedaviye devam edilmelidir. Hastanın başka bir yakınması olmadan yapılacak diğer tetkikler klinisyenin merakını gidermekten öte hastalığın yönetimine katkı sağlamayacaktır.

Kategori II: Bu gruba daha önce tedavi öyküsü olan yukarıda tanımları verilen, relaps, tedavi yetmezliği, ara verip dönen hastalar girmektedir.

Tedavi: Bu hastalarda izoniazid, rifampisin, pirazinamid, etambutol ve streptomisin den oluşan beş ilaç ile tedaviye başlanılır. İkinci ay sonunda streptomisin kesilerek, kalan dört ilaç ile bir ay daha devam edilir ve üçüncü ayın sonunda pirazinamid de kesilerek kalan üç ilaç ile beş ay süre ile toplam tedavi süresi 8 ay olacak şekilde tedavi tamamlanır.

Tedavi takibi: Bu hastalarda da tüm tedavi boyunca ilaçların gözetim altında içirilmesi çok önemlidir. Tedaviye cevap, tanı anında yapıldığı gibi 3 üncü ayın sonunda ve 8.nci ayın sonunda

yapılmalıdır. Üçüncü ayın sonunda balgam yayması pozitif olan hastalarda dört ilaçlı tedavi bir ay daha uzatılmalıdır.

Kategori III: Yayma negatif akciğer tüberkülozları ve akciğer dışı organ tüberkülozlarının hafif formları bu kategoriyi oluşturmaktadır.

Tedavi: İki ay süre ile izoniazid, rifampisin ve pirazinamidden oluşan üç ilaç ile tedavi sonunda pirazinamid kesilerek, dört ay daha iki ilaç ile toplam tedavi süresi 6 aya tamamlanır.

Tedavinin takibi: Bu gruptaki hastalar da, kategori I’deki hastalar gibi ikinci ve beşinci ayın sonunda balgam yayması ile kontrol edilirler, ikinci ay sonunda balgam yayması pozitif olan hastalarda, ilaçların düzenli kullanılmadığı ya da başlangıçtaki balgam yayma sonucunun yanlış olabileceği düşünülmelidir. Bu hastalar kategori II olarak yeniden tedaviye alınmalıdırlar.

Kategori IV: Kategori II tedavisi alan ancak halen yayma pozitif olarak devam eden hastalardır. Bu hastaların tedavisi özelleşmiş merkezlerde yapılmalıdır.

Tablo 6.33 Dünya Sağlık Örgütü tanı ve tedavi şeması

Tedavi kategorileri Başlangıç fazı İdame fazı

Kategori I

Yeni yayma(+) akciğer tüberkülozu vakası; Yeni ağır tüberküloz formları, Yeni yaygın yayma (-) akciğer tüberkülozları

2* HRZE2 HRZS, 4 HR

Kategori II Daha önce tedavi öyküsü olan yayma (+) akciğer tüberkülozları, Relaps, tedaviye ara verip dönen vaka, tedavi yetmezliği**

2 HRZES/HRZE 5 HRE

KategoriIII*** Yeni yayma (-) akciğer tüberkülozu, tüberkülozun hafif formları

2 HRZ 4 HR

Kategori IV Kronik vakalar Özel merkezlerde tedavi

edilmelidirler.

H: İzoniazid R: Rifampisin Z: Pirazinamid E: Etambutol S: Streptomisin* Rakamlar ay olarak süreyi ifade etmektedir.** Ülkemizde Verem Savaş Daire Başkanlığı, tedavi yetmezliği vakalarının özel merkezlere sevk

edilmesini önermektedir.*** Ülkemizde Verem Savaş Daire Başkanlığı, bu vakalarda dörtlü tedavi rejimini önermektedir. (2

ay süreyle HRZE ve 4 ay süreyle HR)

Tedavi sonuçları: Hastalığın tanısının standartlaştırma çabaları gibi, tedavi sonuçlarının bildirilmesi de bu çalışmada standartlaştırılmıştır. Bunlar incelenecek olursa;

Kür: Yayma pozitif olarak tedaviye alınan bir hastada, tedavi bitiminden önce en az bir kez ya da daha fazla balgam yaymasının negatifleştiğinin gösterilmesidir. Kür tüberküloz kontrolünde özel bir önem gösterir. Hastalıktan korunmada en önemli araç, bulaştırıcı özelliği olan hastaların en kısa sürede negatifleştirilip topluma hastalığı artık yayamıyacağının kanıtlanması açısından tedavi bitiminden önce balgam muayenesinin yapılması gerekmektedir. Etkin tüberküloz kontrolü için saptanan hastaların %85’inin kür edilmesi gerekmektedir.

Tedavi tamamlama: Kür olduğu kanıtlanmadan hastanın öngörülen tedavi süresini tamamlamasıdır.

Tedavi başarısızlığı: Tedavinin beşinci ayında hastanın yayma pozitif olmasıdır.

Ölüm: Tedavi süresi içerisinde hastanın herhangi bir nedenden ölmesidir.

Tedaviye ara veren: Tedaviye iki aydan uzun süre ara veren hasta.

Nakil: Hastanın başka bir üniteye nakil olması nedeniyle tedavi sonuçlarının bilinmediği hastalar.

Özel Durumlarda Tüberküloz

Gebelerde tüberküloz tedavisi: Tüberküloz ilaçlarının bir çoğu gebelikte güvenle kullanılabilir. Streptomisinin fetus için ototoksik olduğu bilinmektedir. Bu nedenle gebelerde streptomisin kullanılmamalıdır. Etkin tüberküloz tedavisinin, gebeliğin sonucu için gerekli olduğu hastaya anlatılmalıdır.

Emziren kadınlarda tüberküloz tedavisi: Tüberküloz tedavisi altındaki bir hasta bebeğini emzirebilir. Anne ile bebeğin ayrılması gerekmez. Bebeğe BCG aşısı yapılmalı ve izoniazid kemoproflaksisi yapılmalıdır.

Oral kontraseptif kullanımı ve tüberküloz tedavisi: Rifampisin oral kontraseptiflerin metabolizmasını artırırlar ve bu nedenle istenmeyen gebelikler oluşabilir. Bu nedenle hastaya başka bir doğum kontrol yöntemi ya da 50 u gr östrojen içeren bir preparat kullanması önerilebilir.

Karaciğer hastalıkları ve tüberküloz tedavisi: Aşağıdaki durumlar tüberküloz tedavisinin uygulanması için kontrendikasyon oluşturmazlar. Hepatit virüs taşıyıcılığı, akut hepatit geçirme öyküsü, yoğun alkol kullanımı.

Kanıtlanmış karaciğer hastalığı ve tüberküloz tedavisi:İzoniazid ve rifampisine ek olarak hepatotoksik etkisi olmayan bir ya da iki ilaç eklenerek tedavi başlanabilir. Bir başka yol ise, İzoniazid, etambutol ve streptomisinden oluşan başlangıç fazı rejimine iki ay devam ettikten sonra, izoniazid ve etambutol ile 10 ay daha tedaviye devam ederek toplam oniki aylık bir tedavi uygulamaktır.

Akut hepatit ve tüberküloz tedavisi: Çok nadir olarak her iki hastalık bir arada bulunabilir. Burada tüberküloz hastalığının yol açtığı sorunların boyutuna göre tüberküloz tedavisi, hepatitin iyileşmesi sonuna kadar bırakılabilir. Akut hepatit sırasında tüberküloz hastalığının tedavisi mutlaka gerekiyorsa, streptomisin ve etambutol ile tedaviye başlanarak üç ay süreyle bu tedaviye devam edilir, hepatit geriledikten sonra izoniazid ve rifampisin ile altı ay süreyle tedavi uygulanır.

Böbrek yetmezliği ve tüberküloz tedavisi: Tüberküloz tedavisi sırasında kullanılan majör ilaçlar böbrek fonksiyonları yakından takip edilerek verilebilmesine rağmen, en güvenilir tedavi rejimi 2 ay süreyle izoniazid, rifampisin ve pirazinamid, daha sonra 6 ay süreyle izoniazid ve rifampisinden oluşan tedavidir, toplam sekiz ay sürede uygulanır.

Dirençli Tüberküloz Sorunu

Günümüzde mikroorganizmalarda antibiyotiklere karşı gelişen dirençlilik olgusu giderek önem kazanmaktadır. Özellikle bazı infeksiyon hastalıklarında yaşanan direnç sorunu, kliniklerin sınırlarını aşmış, tüm dünyayı ilgilendiren toplum sağlığını tehdit eden sorunlara dönüşmüştür. Günümüzde sıtma, menenjit ve pnömoni, dizanteri, tifo, gonore, leişmaniyazis, tüberküloz ve bazı hastane kaynaklı infeksiyonlarda kullanılan birinci seçenek ilaçlara karşı direnç gelişmesi ve bu hastalıkların ikinci sıra ilaçlar ile tedavi edilme gerekliliği, ülkelerin sınırlarını aşan sağlık sorunları olarak günümüz hekimliğinin önünde durmaktadır.

Tüberküloz ilaçlarına karşı gelişen direnç günümüzde Çok İlaca Dirençli Tüberküloz tanımlaması altında, tedavisi oldukça zor ve pahalı bir hastalık olarak bilinmektedir.

Dirençli Tüberkülozun Tarihçesi

Tüberküloz hastalığı insanlık tarihi kadar eski olmasına karşın, antitüberküloz etkili ilk ilaç, bir toprak mikrobiyologu olan Selman Waksman tarafından 1941’de bulunmuştur. 1944 yılında ise ilk kez bir tüberküloz hastasında kullanılmış ve başarılı sonuç alınmıştır. 1946 yılında yayımlanan ve streptomisin ile yapılmış ilk kontrollü çalışmada direnç sorunu gündeme gelmiştir. Daha sonra para amino şahsilik asid (PAS) keşfedilmiş ve kombine ilaç kullanılması fikri doğmuştur. İlerleyen yıllarda yeni tüberküloz ilaçları (izoniazid, amikasin, viomisin, kapreomisin, pirazinamid, tiyasetozon, etionamid, sikloserin) bulunmuş ve bunların bir kısmı rutin tüberküloz tedavisinde kombine olarak kullanılmaya başlanılmıştır. Bugün birinci sıra tüberküloz ilacı olarak kullanılan rifampisin ise 1967 yılında bulunmuştur. Bu tarihten sonra da başka etkin birinci sıra tüberküloz ilacı kullanıma girmemiştir. Her ilacın kullanıma girmesinden bir iki dekad sonrasında o ilaca karşı direnç sorunu ortaya çıkmaktadır. Tarihsel gelişim içinde tüberküloz ilaçlarına gelişen direnç sorunu 3 devre olarak özetlenebilir. Bunlar;

Streptomisin direnci,Isoniazid ve streptomisin direnci,Isoniazid ve rifampisin direnci dönemi olarak ifade edilebilir.Son 10 yıldır yaşadığımız döneme damgasını vuran hastalık, en az izoniazid ve rifampisine

dirençli basille ortaya çıkmakta ve çok ilaca dirençli tüberküloz (ÇİDTB) ya da “Multi Drug Resistant Tuberculosis” (MDRTB) olarak adlandırılmaktadır. Bu gün için tüberküloz tedavisinde dirençli tüberküloz denildiğinde daha çok ÇİDTB anlaşılmaktadır, çünkü izoniazid ve rifampisine birlikte direnç olması tedavi sonucunu olumsuz olarak etkilemektedir. Bunun yanında örneğin tek başına streptomisine dirençli basille ortaya çıkan hastalık, dirençli tüberküloz olarak tanımlanabilmesine karşın, prognozu olumsuz olarak etkileyen bir faktör olmadığı için klinik uygulama açısından sorun oluşturmamaktadır. Başka bir deyişle, tüberküloz ilacı direnci olgusunun iki önemli anlamı bulunmaktadır.

İlaç direnci, o güne kadar uygulanmış olan tedavi programının başarısızlığının önemli bir göstergesidir.

En az izoniazid ve rifampisine birlikte dirençlilik söz konusu olduğunda, tedavisi sorunlu bir hastalık tablosu ifade edilmektedir.

Direnç Mekanizmaları

Tüberküloz ilaçlarına karşı dirençlilik, bu ilaçların ilk kullanımlarından itibaren bilinen kavramlardır. Daha önce hiç bir tüberküloz ilacı ile karşılaşmamışbir bakteri popülasyonunda belirli oranlarda dirençli mutant suşlar bulunmaktadır. Bakteri popülasyonları ilaç ile karşılaştıklarında, tedavi belirli ilkelere uyulmadan yapıldığında, dirençli mutantların seçilmesine, daha sonra da tüm popülasyona dirençli basillerin hakim hale gelmesine neden olmaktadır. Tüberküloz basilleri de diğer bakteriler gibi, antibiyotiklerin etkilerine karşı kendilerini korumaktadırlar. Örneğin özel duvar yapısı nedeniyle bir çok antibiyotiğe karşı geçirgen değildirler ya da doğal olarak beta-laktamaz enzimi üretmeleri nedeniyle, beta laktam antibiyotiklerden etkilenmezler. Bu nedenle bir çok antibakteriyel ajana karşı “doğal dirençledirler. Tüberküloz basilinin genetik materyalinde belirli lokuslarda gelişen spontan mutasyonlar ile tüberküloz ilaçlarına karşı direnç geliştirirler. Direnç konusunda tüberküloz basili diğer bakterilerden farklı kılan önemli özelliklerden birisi, direnç transferi yapamamasıdır. Tüberküloz basilinin plazmid ya da transpozon transferi yapamaması, konağın önemli avantajlarından birisidir.

İlaçlar ve Direnç

İzoniazid direnci: 1900’lü yılların başından beri bilinen bir madde olmasına karşın, izoniazidin antitüberküloz etkisi 1950’li yıllarda keşfedilmiştir. Kullanıma girdiği ilk yıllarda streptomisin ve PAS ile birlikte kombinasyon tedavilerinde 18-24 aya varan sürelerde kullanılmaktaydı. Bu kadar uzun süre ilaç kullanımı sırasında gelişen direnç sorunu, kendisi kadar güçlü antitüberküloz etkiye sahip rifampisinin keşfine kadar olan dönemde en önemli dirençli tüberküloz nedeni olmuştur. Etkisini tüberküloz basilinin duvar sentezini etkileyerek gösterir. İzoniazid tüberküloz basiline minumum inhibitör konsantrasyon (MİK) 0.02 ile 0.2 |igr/ml gibi çok düşük konsantrasyonlarda iken bile etkilidir. Direnç gelişmesinde 3 değişik genetik lokusda oluşan mutasyonun rol aldığı bilinmektedir.

katG mutasyonu: İzoniazid, bilindiği gibi bir ön ilaçtır. Bakteri tarafından üretilen katalaz-peroksidaz enzimi ile karşılaştığında aktif hale geçmekte ve hücre içinde çeşitli biyolojik süreçleri etkileyerek, bakteri duvar yapısında bulunan mikolik asidin sentezini inhibe etmektedir. Katalaz enzimi, ön ilaç izoniazidin aktifleşmesi için oldukça önemlidir ve uzun yıllar katalaz yokluğu, izonazid direncinin göstergesi olarak kabul edilmiştir. İzoniazid dirençli suşların %50-60’ında katalaz-peroksidaz enzimini kodlayan katG geninde mutasyonlar, delesyonlar olduğu gösterilmiştir. Klinik olarak 5 |igr/ml gibi konsantrasyonlarda yüksek derecede dirençten sorumludur.

İnhA mutasyonu İzoniazidin tüberküloz basilindeki hedeflerinden bir başkası da, İnhA lokusundan kodlanan ve mikolik asit sentezinde rol alan enoyl-ACP redüktaz enzimidir. İnhA lokusunda gelişen mutasyonlar, bu enzimin daha fazla sentezine neden olmaktadır. Böylece izoniazidin hedeflediği biyolojik molekül miktarı, inhibe edebileceğinden daha fazla olmaktadır. İzoniazid dirençli suşların %20-35’inde bu mekanizma sorumludur. Klinik olarak düşük düzeyde (MİK 1 |igr/ml) dirence neden olmaktadır ve bu tür dirençli suşlar üzerinde izoniazid halen etkili olabilmektedir. İnhA lokusundaki mutasyonlar aynı zamanda izoniazid yapısal analoğu olan ve ikinci sıra antitüberküloz ilaç olarak kullanılan etionamid direncine de neden olmaktadır.

aphC mutasyonu: Bakterilerde katG geni yokluğunda, oksidatif strese neden aktif izoniazid ürünlerini detoksifiye eden alkil hidroperoksidaz enzimi, aphC geni tarafından kodlanmaktadır. aphC geni ise oxyR adlı başka bir genetik lokus tarafından kontrol edilmektedir. Mycobacterium tuberculosis ve bovis’te doğal olarak oxyR geni bulunmamaktadır. Bu durum tüberküloz basilini, aktifleşmiş izoniazidin neden olduğu oksidatif strese daha duyarlı hale getirmektedir. Bir başka deyişle, tüberküloz basilinde oxyR genetik lokusunun bulunmaması, izoniazidin etkili olabilmesine katkıda bulunmaktadır. İzoniazid dirençli izolatların % 10-15 kadarında ahpC lokusunda mutasyon saptanmıştır. Bu mutasyon sayesinde normalde oxyR ile kontrol edilen ahpC lokusu, oxyR yokluğunda da eksprese olabilmekte ve alkil hidroperoksidaz üretilebilmesine neden olmaktadır. Bu enzim ise aktifleşmiş izoniazidin neden olduğu oksidatif ürünlerin, tüberküloz basilinde hasara yol açmasını önlemektedir. İzoniazid dirençli suşların % 10-15’inde bu mekanizma sorumludur.

Rifampisin direnci: Rifampisin RNA polimeraz enzimini inhibe ederek etkisini göstermektedir. RNA polimeraz enziminin 4 subüniti bulunmaktadır ve rifampisin beta subünitine bağlanmaktadır. Beta subüniti rpoB geni kodlamaktadır. Rifampisin dirençli suşların %75’inden fazlasında sadece His-526 ve Ser-531 olarak tanımlanan noktalarda mutasyon olmaktadır. Diğer değişiklikler bu mutasyon noktalarının dışında 81 baz çiflik bir kor bölgesi içinde, genellikle nokta mutasyonları şeklinde oluşmaktadır. %3-5 sıklıkta rpoB geni dışında diğer subunitleri kodlayan genlerde mutasyonlar ya da rifampisinin permabilitesini azaltarak dirence neden olan değişiklikler sonucu da rezistans oluşabilmektedir.

İzole rifampisin direnci nadir görülmektedir. Bazı yazarlar tarafından rifampisin direncinin, çok ilaca dirençli tüberkülozun bir göstergesi olarak algılanması gerektiği belirtilmektedir. Rifampisin hem sterilizan aktivitesinin çok yüksek olması, hem de en son keşfedilen birinci sıra tüberküloz ilacı olması nedeniyle özel bir öneme sahiptir. Rifampisinin kullanıma girmesinden önceki dönemlerde ortaya çıkan izoniazid ve/veya streptomisin direnci olan vakalarda %95 oranında başarı sağlaması; “Kısa Süreli Kemoterapi” (KSK) rejimlerinin doğmasına neden olması, önemini açıklayan pratik sonuçlardır. Rifampisinin bir diğer özelliği de pahalı olmasıdır. Özellikle ilk kullanıma girdiği, 60’ların sonunda daha pahalı olması nedeniyle bir çok ülke bu ilacı ancak 9O’lı yıllardan sonra

kullanmaya başlarken, Sağlık Bakanlığı kayıtlarına göre Türkiye’ye ilk kez 1976 yılında ithal edilmiştir. Bu durum tüberküloz kontrolüne verilen önemin güzel bir örneği olmasına karşın, rifampisinin gözetimsiz olarak kullanılması ve tüberküloz kontrol programının etkin bir şekilde yürümemesi nedeniyle, günümüzde izoniazid ve rifampisin direncinin birlikte olduğu ÇIDTB sorununa yol açan bir faktör olmuştur. Rifampisini geç kullanmaya başlayan bazı ülkelerde, tüberküloz insidansı çok yüksek olmasına karşın, ÇİDTB henüz sorun değildir. Günümüzde rifampisinin tamamen gözetimli tedavi yapıldığı koşullarda kullanılması, gözetimli tedavi yapılamıyorsa rifampisinsiz rejim verilmesi önerilmektedir. Yine diğer tüberküloz ilaçları ile kombine hale getirilmiş tek bir preparat halinde kullanılması giderek yaygınlaşmaktadır. Gerek gözetimsiz rifampisin kullanılmasının önlenmesi, gerekse de kombine preparatların kullanılmasının teşviki tüberküloz kontrolü alanında uğraşanlarca RİFAMPİSİNİN KORUNMASI olarak adlandırılmaktadır. Böyle bir kavramın üretilmesi, bu ilacın yılda 8 milyon kişinin hastalanmasına, 3 milyon kişinin ölmesine neden olan bir hastalığın en etkin ilacını, insanlığın ortak mirası olarak görmenin ve onu koruyarak kontrollü kullanmaya gitmenin, gelecek kuşakları rifampisin dirençli tüberküloz basili ile infekte olmaktan korumanın bir ifadesi olarak algılanmalıdır.

Pirazinamid direnci: Pirazinamid, nicotinamidin yapısal anoloğudur. 1952 yılında antitüberküloz etkisi gösterilmesine karşın, 1980’lerin ortasında KSK rejimlerinin önemli ilacı olarak kullanılmaya başlanılmıştır. İsoniazid, rifampisinden sonra üçüncü önemli tüberküloz ilacıdır. Tüberküloz tedavisinde rifampisin ve pirazinamidin öneminin anlaşılmasından önceki dönemlerde kullanılan ve isoniazid, PAS, streptomisin gibi ilaçlardan oluşan ve “Standart Tedavi” rejimleriolarak adlandırılan protokollarda, tedavi süresi 18-24 ay arasında değişirken, rifampisinli rejimler ile süre 9 aya, bu rejimlere pirazinamidin girmesi ile 6 aya inmiştir. Pirazinamid 8-60 |ig ml konsantrasyonlarda bile bakterisidal etki göstermez. Pirazinamidin diğer tüberküloz ilaçları ile karşılaştırıldığında ancak çok yüksek konsantrasyonlarda etkili olmasına karşın, klinik kullanımda saptanan belirgin etkinliği paradoksal olarak görülmüştür. Lokal pH’nın düşük olduğu nekrotik ortamlarda basilde gelişen inhibisyon durumunda ya da yarı dormant durumda diğer tüberküloz ilaçları etki etmezken, pirazinamidin bu fazda etkili olabileceği üzerinde durulmuştur. 4.8 pH’lı bir ortamda 50 |ag/ml konsantrasyonda basil popülasyonunda bin kat azalmaya neden olabileceği gösterilmiş ve bu özel durumdaki etkisi sterilizan etki olarak adlandırılmıştır. Tüberküloz basili dışındaki mikobakterilere etkisi yoktur. Mycobacterium bovis Pzas enzimi olmadığı için, pirazinamide doğal direnç gösterir. İzoniazid gibi bir ön ilaç olarak hücre içine alınır ve Pzas enzimi aracılığı ile pirazinoik aside dönüştürülerek aktif hale geçer. Hücre içindeki hedefi tam olarak bilinmemektedir. pncA genindeki nokta mutasyonları ile Pzas enziminin etkinliği kaybolmaktadır. Bu durumda pirazinamid direncine neden olmaktadır.

Streptomisin direnci: Streptomisin ilk bulunan tüberküloz ilacıdır ve aminoasil-tRNA’nın okunmasını bozup, protein sentezini inhibe ederek etkisini gösterir. Bakterilerde aminoglikozid direncine neden olan en önemli mekanizma plasmidlerle transfer edilebilmekte ve aminoglikozid modifiye eden enzimlerce streptomisinin asetillenmesine, yani inaktive edilmesi prensibine dayanmaktadır. Tüberküloz basilinde bu mekanizma geçerli değildir. Tüberküloz basilinde en az iki değişik noktada oluşan mutasyon sonucunda direnç gelişmektedir. Streptomisin dirençli izolatların S12 ribozomal proteini kodlayan rpsL geninde ve % 20 izolatda ise 16S rRNA’yı kodlayan rrs operonunda mutasyonlar olduğu gösterilmiştir. Diğer aminoglikozidlere direnç aynı mekanizma ile olmamaktadır. Bu nedenle streptomisin direnci olan hastalarda diğer aminoglikozidler kullanılabilmektedir.

Etambutol direnci: Etambutol hücre duvarını oluşturan arabinogalaktan ve lipoarabinomannan sentezini inhibe ederek etki eden bakteriyostatik bir ilaçtır. Hedefi arabinol transferaz enzimidir. Etambutol duvar sentezini bozması yanında, duvarın permeabilitesini artırırak, diğer ilaçların bakteri içine girmesini kolaylaştırmaktadır. Etambutol direnci saptanan suşların %70’inde embABC genetik lokusunda ortaya çıkan

Tablo 6.34 Tüberküloz İlaçlarında dirence neden olan mutasyon bölgeleri, değişikliğe uğrayan enzimler ve bunların dirençli suşlarda görülme sıklığı

İlaç Mutasyon bölgesi Ürün Sıklık

İzoniazid katG Katalaz-peroksidaz %50-60inbA Enoyl-ACP redüktaz %20-35aphC Alkil hidroperoksidaz %10-15

Rifampisin rpoB RNA polimeraz beta subunitPirazinamid pncA Pzas %70-100Streptomisin rpsL S12 ribozomal protein %50-60

rrs 16S rRNA %20Etambutol embABC EmbB %70

nokta mutasyonları gösterilmiştir. Bu lokusun kontrol ettiği proteinlerden EmbB’nin sentezindeki artış ile direnç arasında ilişki olduğu düşünülmektedir.

Direnç gelişmesi: Bir önceki bölümde birinci sıra tüberküloz ilaçlarına direnç gelişmesindeki moleküler mekanizmalarda görüldüğü gibi, direnç belirli bir genetik bölgede çoğunlukla nokta mutasyonları ile oluşmaktadır (Tablo 6.34). Bu mutasyonlar ilaç kullanımından bağımsız, spontan olarak oluşmaktadır. Gelişen direncin çok önemli bir özelliği de yatay geçişin olmaması, ancak dikey geçişin olmasıdır. Bir başka deyişle, bir bakteride ortaya çıkan direnç aynı popülasyonda yer alan başka bir bakteriye transfer edilemezken, dirençli basilden türeyen yeni nesillere aktarılır. İlaç kullanımının direnç gelişmesindeki etkisi, dirençli suşların seçilmesine neden olacak uygunsuz ilaç kullanımıdır.

İlaç ile karşılaşmamış bakteri topluluğunda ilaçbakteri ilişkisi tüm bireyler arasında homojen değildir. Bireyler arasındaki biyolojik çeşitliliğin moleküler mekanizmaları yukarda verilmiştir. İzoniazid duyarlı fenotipteki bir toplulukta bulunan izoniazid dirençli bir mutantın spontan olarak toplulukta bulunan basillerin %1’inin sayısına ulaşması için 5 000 ile 10 000 yıl geçmesi gerektiği, çoğalma hızlandırıldığında 200 gün gerekeceği, besi yerine izoniazid eklendiğinde 5-6 gün süreceği hesaplanmıştır. Yine izoniazid duyarlı fenotipteki bir bakteri topluluğunda, her jenerasyonda spontan olarak izoniazid dirençli birey oluşma olasılığı 1,9 x 10”8 olarak hesaplanmıştır. Bu hesaplamalara dayanarak tedavi başında elde olunan kültürlerde izoniazid dirençli suş miktarı 1.2 xlO5‘den fazla ise bu durumun spontan olarak gelişemeyeceği, o topluluğun daha önceden ilaçla karşılaşması gerektiği bildirilmiştir. Bu rakamın klinik pratikteki yorumu ise o hastayı infekte eden basilin daha önce uygunsuz tedavi gören bir başka hastadan bulaşmış olmasıdır.

Tablo 6.35’te çeşitli tüberküloz ilaçlarına karşı bakteride spontan mutasyon sıklıkları izlenmektedir. Görüldüğü gibi, majör tüberküloz ilaçlarına karşı direnç gelişme sıklığı 10”5 ile 10~10

arasında değişmektedir. Yukarıdaki rakamlara dayanılarak yapılacak bir hesaplama ile bir basil topluluğunda bazı ilaçlara spontan mutasyon gelişmesi için, 100 000 (etambutol) basil olması yeterli iken bazı ilaçlar için(rifampisin) 10 milyar basil sayısına ulaşılması gerekmektedir. 10 milyar basil bulunduğu varsayılan bir bakteri topluluğunda sadece 1 tane rifampisin dirençli basil bulunurken, aynı toplulukta 100 000 tane etambutol dirençli basil bulunmaktadır. Tüberküloz tedavisinde rejimlerin düzenlenmesinde yukarıdaki matematiksel hesaplamalar da rol oynamaktadır. Canetti bir kavitede yaklaşık olarak 108 civarında basil olduğunu göstermiştir. Bu gerçekten yola çıkılırsa, doğal yollarla bir kavitede birden fazla ilaca, özellikle izoniazid ve rifampisine birlikte dirençli bakteri bulunma olasılığı matematiksel olarak olanıksızdır. Bu nedenle direnç olgusu tamamen insan kaynaklı bir sorundur.

Mahmudi ve Iseman ÇİDTB’ e yol açan faktörleri araştırdıkları çalışmalarında, dirence neden olan hataların başında, başarısız bir rejime ilaç eklemeyi bulmuşlardır. Diğer yapılan hatalar ise, tedavi yetmezliğini zamanında saptamada yetersizlikler, yetersiz başlangıç tedavilerinin seçilmiş olması, hastanın uyumsuzluğunun fark edilmemesi ve doğru endikasyon ile yapılmayan koruyucu tedavilerdir. Tarafımızdan yapı-

Tablo 6.35 Majör tüberküloz İlaçlarına karşı spontan mutasyon

gelişme sıklıklarıİlaç Spontan mutasyon sıklığıİsoniazid 1.84 x 10”8 ve 3.5 x 106

Rifampisin 2.2 x 1010 ve 1.2 x 10”8

Streptomisin 2.9 x 1(H ve 3.8 x 106

Etambutol 5.0 x 107 ve 3.1 x 10”8

lan bir çalışmada Kronik Tüberkülozlu vakalarda en sık saptadığımız nedenler tanı ve takibin bakteriyolojik yöntemler ile yapılmaması, tedavi başarısızlığını fark etmede ihmal ve düzensiz ilaç kullanımıdır. Yine ülkemizde Tahaoğlu ve arkadaşları tarafından yapılan bir başka çalışmada ise en çok rastlanan nedenler hasta öyküsünün yeterince alınmaması, başarısız rejime ilaç ekleme, hasta uyumsuzluğunu fark etmeme ve yetersiz başlangıç rejimleri olarak bulunmuştur. Yukarıda bulunan nedenler sorunun sadece klinik boyutunu yansıtmak tadır.

Direnç İle İlgili Tanımlar

İlaç direnci: Bir basil topluluğunda bulunan bakterilerin % 1 veya daha fazlasının, herhangi bir ilaca karşı dirençli olması halidir. İlaç direnci temelde insan kaynaklı bir sorundur. Tüberküloz söz konusu olduğunda bir ülkede dirençli tüberküloz hastalarının görülmesi ve artması, tüberküloz kontrol programının kötü çalıştığının ve sistem yetmezliğinin göstergesidir.

Primer direnç: Daha önce tüberküloz tedavi öyküsü olmayan hastada direnç saptanmasıdır. Bazı kaynaklarda her hastadan yeterli kesinlikte anamnez almamama olasılığı bulunduğundan Başlangıç Direnci tanımı da kullanılmakta ise de, bu tür tanımları kullanmanın, hasta anamnezini yeterince alınmamasına da neden olabileceğinden, primer rezistans tanımının kullanılması önerilmektedir. Rezistan bir suşla hastalanma oranını göstermektedir. Bir toplumdaki primer izoniazid direnci, yeni vakalarda kullanılması gereken ilaç sayısını belirlemesi açısından önemlidir. Bu oran %4 ve üzeri ise, o ülkede 4 majör tüberküloz ilacı ile tedaviye başlanılmalıdır.

Kazanılmış direnç: Sekonder direnç olarak da adlandırılır. Bir aydan daha fazla ilaç kullanma öyküsü olan hastalarda saptanan ilaç direncidir. Hastaya uygun olmayan tedavi yapıldığını gösterir. Bir toplumda kazanılmış direnç oranları primer direnç oranlarından daha yüksektir.

Kombine direnç: Tedavi öyküsü gözetilmeksizin tüm tüberküloz hastaları arasında saptanan direnç oranıdır. Ortamda dolaşan tüberküloz basilinin direnç paternini yansıtır. İki ülkeyi karşılaştırmak gerektiğinde daha gerçekçi fikir verir. Bugün saptanan kombine ilaç direnci oranı, yakın gelecekteki primer ilaç direncini göstermesi açısından önemlidir.

Çok ilaca dirençli tüberküloz (ÇİDTB): Günümüzde en az isoniazid ve rifampisine birlikte direnç olması durumu olarak tanımlanmaktadır. Bu tanımı kullanabilmek için ilaç sayısından çok, isoniazid ve rifampisine birlikte direnç olması gerekmektedir. En az her iki ilaca birlikte direnç olması durumunda tedavi başarısı azalmakta, maliyet yüzlerce kat artmakta, yan etki riski artmakta, tedavi süresi uzamaktadır.

Bileşik direnç: Yeni önerilen bir terimdir. Birden fazla ilaca direnç olması halidir, ancak ÇİDTB de olduğu gibi isoniazid ve/ veya rifampisine dirençli olma koşulu yoktur.

Direnç Sorunu Dünya Sağlık Örgütü (DSÖ) ve “International Union Against Tuberculosis and Lung Disease” 1994-1997 yılları arasında, değişik gelişmişlik düzeyindeki 35 ülkede ilaç direnci çalışması yapmıştır. Bu çalışma sonucunda, uluslararası planda direnç sorunu daha da önem kazanmıştır. Tablo 6.36’da bu çalışmadan elde olunan direnç sonuçları verilmiştir.

Bu çalışmanın sonucunda Latvia, Hindistan (Delhi eyaleti), Estonya, Çin (Henan), Dominik Cumhuriyeti, Arjantin, Rusya (Ivanovo Oblast) ve Fil Dişi Sahili, tüm tüberküloz vakalarına oranla %5’ten fazla ÇİDTB oranı saptanması nedeniyle “Sıcak Nokta”lar olarak ilan edilmiştir. Kombine ÇİDTB oranının en düşük bulunduğu ülkeler ise, Kenya, Küba, Hollanda, Yeni Zelanda, Botswana, Avustralya, Fransa, Brezilya ve Lesotho’dur.

1999 yılı itibarı ile Türkiye’de dahil olmak üzere 104 ülkeden ÇİDTB vakaları bildirilmiştir.

Tablo 6.36 1994-1997 yılları arasında DSÖ/ “International Union Against Tuberculosis and Lung Disease” tarafından 35 ülkede saptanan primer ve kazanılmış İlaç direnç oranları

Primer direnç oranları (%) Kazanılmış direnç oranları (%)Medyan Minimum Maksimum Medyan Minimum Maksimum

İzoniazid 3.2 0.0 8.6 6.3 2.3 30.4Rifampisin 0.2 0.0 6.9 0.6 0.0 15.2Etambutol 0.3 0.0 1.0 0.0 0.0 6.1Streptomisin 2.5 0.0 13.7 2.6 0.0 56.5ÇİDTB 1.4 0.0 14.4 13.6 0.0 54

6.37’de ülkemizde 5 büyük merkezin (Atatürk Göğüs Hastalıkları ve Göğüs Cerrahisi Merkezi/Ankara, Süreyyapaşa Göğüs Hastalıkları ve Göğüs Cerrahisi Merkezi/İstanbul, İzmir Göğüs Hastalıkları ve Göğüs Cerrahisi Merkezi, Yedikule Göğüs Hastalıkları ve Göğüs Cerrahisi Merkezi/İstanbul, Heybeliada Göğüs Hastalıkları ve Göğüs Cerrahisi Merkezi) verilerinden elde olunan direnç oranları verilmiştir.

Dünya Sağlık Örgütü ülkeleri primer ÇİDTB oranlarına göre 3’e ayırmaktadır. Bu oranlar;%1’den az olan ülkeler%1 ile %2 arasında olan ülkeler ve %2’den fazla olan ülkeler şeklindedir.Bildirilen rakamlara bakıldığında Türkiye’deki direnç oranları oldukça yüksektir. Türkiye’de

ortalama %3,6 primer ÇİDTB görülmektedir. Bu veriler, büyük merkezlerden bildirilmiş raporlardan derlenmiştir. Büyük merkezlerin daha komplike hasta tedavi etme olasılıkları nedeniyle beklenenin üzerinde direnç oranları bulunmuş olabilir. Ayrica bu merkezlere başvuran hastaların dağılımı da tüm Türkiye’yi temsil etmeyebilir. Ancak tüm ülkeyi temsil edecek bir veri de bulunmamaktadır. Bu nedenle 7000’den fazla vakanın sonuçları olması nedeniyle önemli ip uçları vermektedir. ÇİDTB sorunu görece yeni bir sorun olduğu için, sorunun boyutunu ölçme ile ilgili kriterler henüz netleşmemiştir. Örneğin bir ülkenin “sıcak nokta” ilan edilmesi için 3 ölçüt önerilmektedir:

ÇİDTB vakalarının tüm vakalara oranının %5’ten fazla olması,ÇİDTB insidansının yüzbinde 5’ten fazla olması,Bir yıl içinde 500’den fazla ÇİDTB vakasının saptanması.

Tüm Türkiye’yi temsil eden hem tüm vakalar ile ilgili olarak, hem de ÇİDTB ile ilgili olarak gerçekçi veriler olmaması nedeniyle ilk iki madde ile ilgili bir hesaplama yapmak zordur. Ancak Atatürk Göğüs Hastalıkları ve Göğüs Cerrahisi Merkezi’nde yılda 150-200 arasında hastaya ÇİDTB tanısı konulmaktadır. Benzer işlev ve yatak kapasitesine sahip 4 büyük merkezin olduğu düşünülürse, tüm Türkiye genelinde yılda 500’den fazla ÇİDTB vakası çıkma olasılığı yüksektir. Bu durum ise Türkiye’de Tüberküloz Kontrol Programının iyi işlemediğinin, ÇİDTB ürettiğinin bir göstergesidir.

Çok İlaca Dirençli Tüberkülozda Tedavi ÇİDTB tedavisi konusunda dünyada çok az sayıda rapor bulunmaktadır. Bunlardan ilki Denver’dan Goble ve Iseman tarafından 1993’te yapılmıştır. 171 ÇİDTB’lu hastanın 134’ünün verileri değerlendirilebilmiş ve tedavi başarısı %56 olarak rapor edilmiştir. 1973 ile 1983 yıllarını kapsayan döneme ait bu çalışmaya dahil edilen hastaların uzun yıllardır tüberküloz nedeniyle tedavi alma (medyan 6 yıl) ve daha çok ilaca (izoniazid ve rifampisin dahil median 6 ilaç) dirençlilik öyküsü bulunmaktadır. Tedavide ikinci sıra ilaçlar kullanılmış ancak bu rejimler içerisinde kinolonlar yer almamıştır. Bu grup, hastalarına daha önce tedavide kullanılmamış ve direnç testlerinde duyarlı olduğu bilinen biri parenteral aminoglikozid ya da

polipeptid antibiyotik olan 3 ilaç uygulamışlardır.1995 yılında New York’dan Telzak ve arkadaşları ikinci raporu yayımlamışlardır. Bu raporda

değerlendirmeye alınan 25 ÇİDTB vakasının 24’ünde bakteriyolojik yanıt alınmıştır. %96 düzeyinde bir başarı söz konusudur. Tedavide in vitro testlerde duyarlı olduğu bilinen, birisi kinolon olan en az 3 ilaç kullanmışlardır. Tedavi süresi 18 ay ya da balgam kültürlerinin negatifleşmesinden sonra 12 ay olarak belirlenmiştir. Daha önce %56 civarında belirtilen bir tedavi başarısının ardından % 96 gibi bir başarı oranı oldukça umut verici olmasına karşın, iki çalışma arasında hasta popülasyonu açısından farklar bulunmaktadır. New York grubunun çalışmasındaki hastaların daha az tüberküloz ilacına (medyan 3.5) direnci bulunmaktadır. Yine bu hasta grubunda tedavideki ilaçlar arasında kinolonlar bulunmaktadır. Ayrıca her iki çalışmada bakteriyolojik yanıt için alınan kriterler farklıdır, Denver grubu bakteriyolojik yanıtı 3 ay arka arkaya alınan balgam kültürünün negatif olmasını kriter olarak alırken, New York grubu iki hafta arayla alınan balgam kültürlerinin negatif olmasını cevap olarak değerlendirmiştir. İki çalışmanın sonuçlarının karşılaştırılmasında sözü edilen faktörlerin gözönüne alınması gerekmektedir.

Tablo 6.37 Türkiye’de 5 büyük merkezden bildirilen vakalarda başlangıç ve kazanılmış direnç oranları

Başlangıç direnci (%) Kazanılmış direnç (%)

Ortalama Minimum Maksimum Ortalama MinimumMaksimum

İzoniazid 9.1 5.1 14.5 34.2 24.4 44.2Rifampisin 10.8 6.1 21.9 34.3 29.2 45.3ÇİDTB 3.6 3.0 4.8 17.3 7.6 30.9

Denver grubunun verilerine yakın sonuçlar, New York’tan başka bir araştırmacı grubu tarafından bildirilmiştir. Park ve arkadaşları 1983-1993 yılları arasında izledikleri 41 HIV negatif ÇİDTB’lu hasta grubunda uygun tedavi ile hastaların %61’inin hayatta kaldıklarını belirtmişlerdir. Bu araştırmada kullanılan ilaçlar belirtilmemiş, ilaç seçiminde dirençlilik testlerinde duyarlı olduğu bilinen iki ya da daha fazla ilaç kullanılması prensibine uyulmuştur.

ÇİDTB hastalarının tedavi sonuçları ile ilgili olarak bir başka rapor, Da Silva ve Da Silva tarafından Brezilya’dan yapılmıştır. Medyan hastalık süreleri 5.8 yıl, daha önce medyan 6 ilaç kullanmış 35 kişilik bir hasta grubuna 12 ay süreyle oflaksasin, amitiazon, amikasin ve izoniazidden oluşan 4 ilaçla yaptıkları tedavi sonucunda 23 hastada kür sağlamışlardır. Burada da kür oranı %65’tir.

Tayland’dan Maranetra adlı araştırıcı 22 ÇİDTB hastanın oflaksosin içeren rejimler ile yapılan tedavilerinin preliminer sonuçlarında %78 tedavi başarısı bildirmektedir. Hastaların daha önce gördükleri tüberküloz tedavi süreleri 6 ay ile 72 ay arasında değişmektedir. Kullanılan tedavi rejimi, 600 mg/gün oflaksosin, pirazinamid, amikasin ya da kanamisin, paraamino-salisilik asid, etambutol ya da tiasetazon olup tedavi süresi 9 ay olarak tutulmuştur.

Endonezya’dan Mangunnegro ve Hudoyo adlı araştırıcılar, oflaksasin dozu 400 mgr/gün olmak üzere duyarlı olduğu bilinen 3 diğer antitüberküloz ilaçla tedavi ettikleri 58 ÇİDTB’lu hastanın 50’sinin verilerini değerlendirmişler. 9 ay süreyle uyguladıkları tedavinin sonucunda kültür negatifliği vakaların %72’sinde sağlanmıştır.

ÇİDTB tedavisinde kullanılan ilaçlar ve tedavi prensipleri, Kısa Süreli Tedavi rejimlerinin uygulanmasından önceki dönemlerde uygulanan prensiplere büyük benzerlik göstermektedir. O dönemlerde kullanılan yöntemlerden birisi de cerrahi tedavidir. ÇİDTB tedavisinde cerrahi adjuvan etkilidir. Hastaların büyük kısmının daha önceki tedavi öyküleri uzun olduğu için, bu süre içerisinde akciğerlerde fibrozis gelişmesi, hastalığın giderek yayılması nedeniyle cerrahi her vakaya uygulanamamaktadır. Uygun vakalarda cerrahi rezeksiyonun tedaviye katkısı, lezyonlarda bulunan

bakteri popülasyonunu küçültmektir.Dirençli tüberkülozda adjuvan cerrahi yaklaşım ile ilgili ilk rapor yine Denver grubundan

gelmiştir. Iseman ve arkadaşları kemoterapi ile birlikte cerrahi tedavi uygulandığında tedavi başarısını %92 olarak bildirmişlerdir. Ancak cerrahi tedavi bu hastalarda komplikasyon riski fazla olan bir girişimdir ve değişen serilerde yüksek mortalite oranları bildirilmektedir.

Türkiye’de ÇİDTB TedaVİSİ Kliniğimizde tarafımızdan izlenen 41 ÇİDTB’lu erkek hastanın preliminer sonuçları aşağıdadır. Yaş ortalamaları 35.6±11.2 yıldı. Ortalama 5.8 (6ay-19 yıl) yıl tüberküloz hastalığı hikayesi olan hastaların daha önce medyan 3 (1-10) kez tüberküloz tedavi alma öyküsü bulunmaktaydı. 9 hastada birinci sıra tüberküloz ilaçlarına ek olarak oflaksosin ve protionamid kullanma öyküsü de bulunmaktaydı. 3 hasta ilaç bulma aşamasında tedaviyi terk etti. 2 hasta tüberküloz dışı nedenden dolayı kaybedildi. Kalan 36 hastada (%87.8) kültür konversiyonu sağlandı. Tedavide hastanın daha önce kullanmadığı ilaçlardan oluşan birisi paranteral aminoglikozid olmak üzere en az dört ikinci sıra tüberküloz ilacı kullanıldı.

SSK Süreyyapaşa Göğüs Kalp Damar Hastalıkları Eğitim Hastanesinden Törün ve arkadaşlarının 104 vakalık serilerinde, 94 vakada (%90) kültür negatifliği sağlanmıştır. Vaka grubunun hastalık süresi ortalama 5.9 yıl, önceden kullandıkları ilaç sayısı 6.1’di. Bu merkezde de daha önceden kullanmadığı birisi paranteral olmak üzere en az 4 ikinci sıra tüberküloz ilacı kullanılmıştır.

Süreyyapaşa grubu aynı prensipler ile kemoterapi verilen ve cerrahi uyguladıkları 27 vakanın 21’inde (%77.7) başarılı sonuç almışlardır. 1 hasta kaybedilmiş, 5 hastada komplikasyon izlenmiştir.

Hastanemizde adjuvan cerrahi uyguladığımız 18 vakanın 2’si kaybedilmiş, diğerlerinde balgam konversiyonu sağlanmıştır. 2’si ölüm olmak üzere 7 hastada komplikasyon gelişmiş, yaşayan hastalarda tüm komplikasyonlar düzelmiştir.

ÇİDTB tedavisi ve sonuçları konusunda oldukça az sayıda rapor bulunmasının en önemli nedeni ÇİDTB kavramının son 10 yılda önem kazanması, tedavinin çok pahalı olmasıdır ki ülkemizde yeni tüberkülozlu bir hastanın tüm tedavi süresi eczane fiyatları ile 200 ABD Doları civarında iken, ÇİDTB’li bir hastanın tedavisi 20 000-60 000 ABD Dolarına mal olmaktadır. Ayrıca uzun süre hastanede yatmayı gerektiren, gerektiğinde rezeksiyonel cerrahi uygulanabilecek merkezlere ihtiyaç göstermesi, tedavi sonuçlarının uzun süreler alması bu konuda çıkan yayın sayısının az olmasında önemli nedenlerdendir.

ÇİDTB tedavisi ile ilgili olarak dünyada en fazla deneyime sahip Denver grubundan Micheal D.Iseman geniş kabul gören bir tedavi yaklaşımı önermiştir. Bu öneriyi direnç paternine göre daha önce kullanılmamış 4 ya da daha fazla ilaçtan oluşan rejimler ve uygun vakalarda adjuvan cerrahi oluşturmaktadır. İlaçlardan birisi paranteral aminoglikozid, diğeri ise kinolondur.

ÇİDTB tedavisi konusunda önemli bir çalışma 2001 yılında ülkemizden bildirilmiştir. SSK Süreyyapaşa Hastanesi’nden Tahaoğlu ve arkadaşları, 137 olguluk serilerinde, %77’lik bir başarı sağlamışlardır. Adjuvan rezeksiyonel cerrahi uygulanan olgularda başarı %89’a çıkmıştır. Yaklaşık 8 yılda elde olunan bu sonuçlar için, hastalar ortalama 200 (60-450) gün hastanede yatmak zorunda kalmışlardır.

Tedavi ile ilgili olarak ikinci önemli öneri DSÖ tarafından yapılmıştır. DSÖ, eğer direnç testleri yapılabiliyorsa, duyarlı ilaçlardan oluşan bir rejimin düzenlenmesini önermekte, direnç testleri yapılamıyorsa 3 ay süre ile bir aminoglikozid, etionamid, pirazinamid ve oflaksosinden oluşan başlangıç fazından sonra 18 ay süre ile etionamid ve ofloksasinden oluşan bir rejim önermektedir. Direnç testlerinden tüm antitüberküloz ilaçları için yapılan testler kastedilmektedir. Ülkemizde genel olarak izoniazid, rifampisin, etambutol ve streptomisinden oluşan 4 ilaç için direnç testleri yapılmaktadır. Dirençli tüberküloz tedavisini düzenleme aşamasında hastalara daha önceden tüberküloz ilacı kullanma öyküleri olduğu için ve yukarda adları verilen ilaçları zaten kullanmış olduğundan, ülkemizde kullanıldığı şekli ile direnç testi yaptırmanın tedaviyi şekillendirmede yararı olmamaktadır. Bu aşamada elde olması istenen testler, tüm ilaçlar için yapılmış duyarlılık testleridir. Direnç testlerinin tüberküloz tedavisindeki yeri tartışmalıdır. DSÖ’nün yeni vakaların tedavisinin düzenlenmesi aşamasında direnç testlerinin yapılması konusunda bir önerisi bulunmamaktadır. Ülkemizdeki uygulama şekli ile 4 majör ilaç için yapılan direnç testleri yönteme göre değişmekle birlikte aylarla ifade edilen süreler sonra klinisyenin eline ulaşmaktadır. Oysa bu süre içinde bakteri popülasyonunun dirençlilik durumu yapılan tedaviden etkilenmiş bulunmasına karşın, klinisyenin eline ulaşan sonuçlar tedavinin başındaki bakteri popülasyonunun dirençlilik durumunu yansıtmaktadır. Bu nedenle sonuç olarak ülkemizdeki yapılış şekli ile dirençlilik testleri klinisyene pratik olarak yardımcı olmamaktadır. Bu testlerin en önemli pratik yararı, hasta grubunun direnç

paternini göstermesidir.Gerek DSÖ gerekse tüberküloz kontrolü ile ilgili uluslararası kuruluşların genel yaklaşımı yeni

vakaların %85’inin kür edilmesinin sağlanması üzerine odaklanmıştır. Bunu başaran ülkelerde, dirençli tüberküloz tedavisinin program koşulları içerisinde, ÇİDTB hastalarını tedavi edilmesi stratejik olarak benimsenmektedir. Dünyada ÇİDTB hastalarını ulusal kontrol programının şemsiyesi altında tedavi eden örnek ülke Peru’dur. Bu ülkede Doğrudan Gözetimli Tedavi (DGT) stratejisi oldukça başarılı bir şekilde uygulanmış ve yeni vakaların tedavisinde yüksek kür oranlarına erişilmiştir. Yeni vakalarda yakalanan başarının ardından ÇİDTB ile ilgili program başlatan Peru’nun ÇİDTB ile ilgili deneyimleri tüm ülkelere yol gösterici olacaktır. Peru dışında eski Sovyetler Birliğine ait bazı ülkelerde de ÇİDTB’li hastalar için program koşullarında tedavi uygulamaları başlatılmıştır. Bu program DGT PLUS olarak adlandırılmaktadır. Dirençli tüberküloz hastaları program koşulları içerisinde değerlendirilmekte ve tüm tedavi süresince hastaların ilaçları gözetim altında içirilmektedir. DGT PLUS stratejisi günümüzde en yoğun olarak eski Sovyetler Birliği ülkelerinde özellikle hapishanelerde uygulanmaktadır.

ÇİDTB Tedavisi ile İlgili Genel PrensiplerBu hastalar özel merkezlerde tedavi edilmelidirler. Bu merkezlerde hastaların uzun süre (5-6 ay)

yatmasına yetecek kadar yatak kapasitesi olmalı, laboratuvar ve rezeksiyonel cerrahi gibi lojistik desteklere sahip olmalıdır.

Hastaların tedavilerinde çok ayrıntılı bir anamnez alınmalı, tüm geçmiş tıbbi kayıtları, varsa minör ilaçlar için yapılmış duyarlılık testleri ile her hastaya özgü bir rejim belirlenmelidir.

Hastaların belirlenmiş tedavi rejimindeki ilaçların tüm tedavi süresince her hangibir eksikliğe yol açmayacak şekilde devamlılığı garanti altına alınmalıdır.

Hastalara ve gerekirse yakınlarına hastalık hakkında geniş bilgi verilerek, yan etkiler anlatılmalı, psiko-sosyal destek ve tedaviye uyumu sağlanmalıdır.

Tek taraflı hastalık varlığında rezeksiyonel cerrahi yaklaşım tedavinin bir parçası olarak düşünülmelidir. Cerrahi rezeksiyon, çok kesin bir kural olmamakla birlikte tedavi başlangıcından sonra 2-3.ayda uygulanmalıdır.

Tedavi süresi 12 aydan aşağı olmamalıdır.Yan etkiler yönünden yakın izlenmelidir.Bu merkezler hastalığın personele bulaşmasını önlemek için özel önlemler ile donatılmalıdır.

Korunma

BağlŞlklama (BCG) Bulaşıcı bir hastalıktan korunma denildiğinde ilk akla gelen, aşılama olmaktadır. BCG (The Bacille Calmette Guerin) aşısı iki Fransız araştırıcı tarafından bulunmuştur. M.bovis’in 230 kez pasajlanması ile atenüe hale getirilmiş bir canlı aşıdır. 1921 yılından günümüze milyarlarca insan bu aşı ile aşılanmıştır ve aşılama da devam etmektedir. 172 ülkede rutin olarak uygulanmaktadır. Dünya üzerinde en çok kullanılan aşıdır. Ülkemizde de rutin aşılama programına göre halen doğumda ve ilk okula başlarken yapılmaktadır. Dünyada ve ülkemizdeki tüberküloz kontrol programlarında aşılamaya büyük önem

Tablo 6.38 Tüberküloz tedavisinde kullanılan İlaçlar ve özellikleri

İlaçlar Günlük doz Özellik Yan etki

İzoniazid 300 mg/gün po Bakterisidal etkilidir. Mikolik asit sente- %5.4 oranında yan etkiye neden olmaktadır.

zini inhibe ederer bakteri çoğalmasını- En çok; %2 döküntü, %1.2 ateş, %0.6 sarı durdurur. Karaciğerden meatbolize

lık %0.2 periferik nörit, anemi, agranulosi-edilir. toz trombositopeni, eozinofili, optik nörit,

pozitif ANA, vaskülit ve hipersensivite gözlenir. Fenitoin ile etkilenir.

Rifampisin 600 mg/gün po Bakterisidal etkilidir. mRNA transkripsi- %4’ün altında yan etkiye neden olur. %0.8

yonunu ve sentezini engelleyerek pro- döküntü, %0.5 ateş, %1.5 GIS yakınmaları, tein sentezini inhibe eder. Karaciğerde hepatit, trombositopeni, kolestatik sarılık, metabolize edilir.

jinekomasti, böbrek yetmezliği yapar. p450

sistemi ile metabolize olan ilaçlarla etkileşir. İdrar, tükrük, balgam, ter ve gözyaşını kırmızıya boyayabilir.

Pirazinamid 2 gr/gün po Bakterisidal etkilidir, mekanizması bilin- Hepatotoksitite, hiperürisemi, nadiren dö-

memektedir. Asit ortamda etkilidir. Ka- küntü artralji, dizüri, ateş, kırıklık, diyabet raciğerde metabolize olur, böbreklerden kontrolünde güçlük yapabilir.atılır.

Etambutol 1500 mg/gün po Bakteriyostatiktir. Lipid ve bakteri %2’den az yan etki gözlenir. %0.8 görme kes-

duvar metabolizmasını inhibe eder. kinliğinde azalma, %0.5 döküntü, %0.3 ateş,

böbrek yetmezliğinde artan oranlarda ve dozla ilgili olarak retrobülber nörit, daha az olarak plörit, artralji, kırıklık, baş ağrısı, halüsinasyon, baş dönmesi, disryantasyon,

Streptomisin 1 gr/gün im Aminoglikozid. Bakterisidaldir. Ribozo- %8.2 oranında yan etki gözlenir. Doz ile iliş-

Doz böbrek fonk- mal fonksiyonları bozarak, protein sen- kili olarak ototoksitite ve böbrek yetmezliğisiyonlarına göre tezini inhibe ederler. Asit ortamda gelişebilir. Irreversibl olabilir, ayarlanmalıdır. etkinliği azahr. Böbreklerden atıhr.

Rifabutin 300-450 mg/gün Rifampisinin spiropiperidil derivesidir. Hepatotoksitite, GI intolerans, hipersensivite

po Rifampisin ile %70 çapraz direnç görülebilir,gösterir.

Kanamisin 1 gr/gün im/iv Aminoglikozid. Bakterisidaldir. Ribozo- Doz ile ilişkili olarak ototoksitite ve böbrek

mal fonksiyonları bozarak, protein sen- yetmezliği gelişebilir. Enjeksiyon yerinde tezini inhibe eder. Asit ortamda etkin- ağrı yapabilir, ligi azahr. Böbreklerden atıhr. Amikasin ile çapraz direnç var

Amikasin 1 gr/gün im/iv Aminoglikozid. Bakterisidaldir. Strepto- Doz ile ilişkili olarak ototoksitite ve böbrek

Doz böbrek fonk- misin ile çapraz direnç yok, kanamisin yetmezliği görülebilir. Enjeksiyon yerindesiyonlarına göre ile vardır. ağrı yapabilir, ayarlanmalıdır

Kapreomisin 1 gr/gün im Polipeptid. Aminoglikozidlerle çapraz İyi tolere edilir. Ototoksitite ve böbrek yet-

Doz böbrek fonk- direnç yoktur, kanamisin ile olabilir. mezliği doz ile ilşkilidir.siyonlarına göre ayarlanmalıdır

Siprofloksasiıı 2 x 750 mg/gün Fluorokinolon. Bakterisidaldir. DNA- İyi tolere edilirler. Absorbsiyonları iyidir. Na-po giraz inhibitörü. Levoflaksasin en et- diren GI intolerans, baş dönmesi, hipersen-kini. Gebelik sırasında kullanımı öneril- sivite, ÇİDTB hastalarında nöbetlere neden

olabilmektedir. Teofilin yarı ömrünü uzatırlar.

Tablo 6.38 (devamı) Tüberküloz tedavisinde kullanılan İlaçlar ve özellikleriİlaçlar Günlük doz Özellik Yan etkiLevofloksasiıı 2x500-750 mg/gün Deney hayvanlarında

artropatilere neden olurlar. Böbreklerden

kinolon emilimini bloke edebilirler.

Sparfloksasin 2x200 mg/gün Sparflaksosin %8 oranında fotosensiviteye neden olmaktadır ayrıca QT mesafesini u-

______________ ________________________________memektedir. Al,Mg,CaSO4 veya FeSO4

içeren antasitlerpo

atılırlar. Fluorokinolonlar arasında ta-po ma yakın çapraz direnç bulunmaktadır,

Kreatinin klirensi %50’nin altında ise zatan ilaçlarla bir arada kullanılmamahdır-

doz ayarlaması yapılır. lar.Ofloxaciıı 2x400 mg/gün Oflaksosin transaminaz yüksekliğine neden

po olabilir.Sikloserin 750-1000 mg/ Alanin analoğu, Bakteriyostatik. Hücre Nörolojik ve psikiyatrik bozukluklar. Psikoz,

gün po 150-300 duvarındaki proteoglikan sentezini et- konvulsiyon, özellikle isoniazid ile alındımg/gün pridok- kiler. Böbreklerden atılır.

ğında periferik noropati, Yan etkiler pyri-

sin ile verilmeli doksine ile azaltılabilir.Phenytoin ile etkileşir. Alkolle birlikte bu etkileşim artar.

Etionamid 750-1000 mg/gün İzonikotinik asit analoğu. Bakteriyosta- Gİ intoleransa (bulantı, kusma, karın ağrısı,

po Düşük doz tiktir. Tiasetozon ile çapraz direnç var- iştah kaybı) ağızda metalik bir tada, PASbaşlanır, yavaş- dır. Karaciğerde metabolize edilir, böb- ile birlikte alındığında hipotiroidizme neden ça maksimum reklerden atıhr.

olabilir. Nadiren hepatit, artralji, impotans,doza çıkılır. jinekomasti, fotosensivif

dermatit görülebi-

lir.Protianamid 500-1000 mg/gün

po PAS 8-12 gr/gün po Bakteriyostatik. Karaciğerde asetillenir, %10 yan etki gözlenir. GI intolerans (bulantı,

Geç salınan tab- böbreklerden atıhr. kusma, ishal), %5-10 hipersensivite, nadi-

letleri asidik içe- ren hepatit görülebilir.cek ve gıdalarlaverilmelidir.

Tiasetazon 150 mg/gün po Zayıf bakterisidal. Mikolik asit sentezini GI intolerans (bulantı, kusma) hipersensivi-

inhibe eder. te sarılık, reversibl kemik iliği supresyonu,

özellikle HIV pozitif hastalarda StevensJohnson sendromu da dahil olmak üzere cilt lezyonları görülebilir. Aminoglikozidlerin ototoksitite-sini potansiyalize edebilir.

Amoksisilin- 3x500 mg/gün Beta-laktamaz inhibitörlü beta-laktam GI intolerans, hipersensivite reaksiyonları.

klavunat po antibiyotik. görülebilir. Gıdalarla birlikte verilir.

Klaritromisin 2x500 mg/gün Semisentetik eritromisin. M avium GI intoleransa ve ağızda metalik tada neden

po komplekse etkinliği gösterilmiştir. M. olabilir.tuberculosis’e in vitro etkin.

Klofazimin 200-300 mg/gün İminofenazin.Mikobakteri DNA’sında Ciltte kırmızı, kahverengi renk değişikliği,

po guanine bağlanarak transkripsiyonu GI intolerans, gözde kristal depolanması ile

inhibe eder. renk değişikliği, daha az olarak fototoksiti-

te, malabsorbsiyon, karın ağrısı yapabilir.

verilmiş ve 1988 yılından önceki aşılama şemasına göre her bireye 4 kez olmak üzere tüm topluma aşılama yapılmıştır. Altmışlı yıllarda aşılamada ulaşılan başarı, tarihsel bir önem taşımaktadır.

1927 ile 1968 yılları arasında 10 ülkede, 21 kontrollü çalışma ile aşının etkinliği araştırılmıştır. 19 ülke-den elde olunan verilerde, aşının tüberkülozdan koruyucu etkisinin %0 ile 80 arasında çok değişken olduğu gözlenmiştir. Bu seriler içinde hastalığa özgü mortalite bildiren çalışmalarda, milier tbc ve menengit tüberkülozdan korunmada etkinlik %46 ile %100 arasında gösterilmiştir. Bu çalışmaların sonucunda BCG aşısının;M tuberculosis ile primer infeksiyonu önlemediği, Bulaştırıcı hastaların ortaya çıkmasını kabul edilebilir boyutlarda önlemediği,

Toplum içinde hastalığın yayılmasını önlemediği sonuçlarına varılmıştır. Gerek erişkinlerde, gerekse de çocuklarda akciğer tüberkülozundan korunmada etkinliği kanıtlanmamıştır. Bugün için BCG aşılamasının en büyük yararı, çocuklarda tüberkülozun ağır formları olan disemine tüberküloz ve tüberküloz menenjit gelişmesini önlemesidir. Bir ülkede rutin aşılama programlarında BCG aşısının yer alması ile ilgili kriterler şunlardır:

Son beş yılda, 5 yaş altı çocuklarda Tüberküloz Menenjit insidansının on milyonda birden az olması ya da;

Yıllık “yayma + akciğer tüberkülozu” insidansının son 3 yıldır yüzbinde 5’den az olması ya da;Yıllık infeksiyon riskinin %0.1’den az olması halinde, BCG aşılaması yapılmayabilir. Bu

oranların üzerinde olan ülkelerde BCG aşısının rutin aşılama programlarına alınması ve çocuk doğduğunda mümkün olan en kısa zamanda aşılanması önerilmektedir. BCG aşılama programlarında tek doz aşı yeterli bulunmaktadır. Bir kez aşı yapıldıktan sonra, rapel yapılması ya datekrar aşılama önerilmemektedir.

Ülkemizde Sağlık Bakanlığı tarafından önerilen uygulamaya göre, biri doğumdan 2 ay sonra, diğeri ilkokul birinci sınıfta olmak üzere iki kez BCG aşısı yapılmaktadır.

Bulaşmanın Önlenmesi Tüberkülozdan korunmada en etkin yol bulaştırıcı hastaların tedavi edilmesidir. Görüldüğü gibi, tüberkülozda bağışıklama, diğer bir çok infeksiyon hastalığında olduğu gibi hastalıktan korunmada etkin olamamaktadır. Hastalıktan gerçek korunma, bulaştırıcı olan hastaların bir an önce bulunması ve tedavilerinin yapılması ile mümkündür. Yayma (+) olan bir hasta, tedavi edilmediği takdirde sosyal konumuna göre yılda yaklaşık 15-20 kişiyi infekte edebilmektedir. Etkin tüberküloz kontrolünün iki temel aktivitesi bulunmaktadır. Bu aktivitelerden birisi “vaka bulma” diğeri ise “tedavi aktivitesi”dir. “Ortaya çıkan hastaların %70’inin saptanıp, saptanan hastaların %85’inin kür edilmesi” hedefleri bu iki aktiviteyi özetlemektedir. Bu hedeflerde öncelik hastaların kür edilmesidir. %85 kür hedefine ulaşılmadan, vaka bulmak için çaba sarfetmek, varolan durumu daha kötüye götürebilir. Ülkemizde genel kür oranlarının %50’nin altında olduğu tahmin edilmektedir. Vaka bulma oranları ise %40-50 arasında değişmektedir. Vaka bulma aktivitesi analiz edildiğinde, hastaların sağlık kurumlarına çok geç başvurduğu, başvuran hastaların da tüberküloz tanısı konulup te-daviye başlanılmasında gecikmeler olduğu gözlenmiştir. 1998 yılında tarafımızdan yapılan bir çalışmada hasta gecikmesi 82.6±70.7 gün, sağlık kuruluşlarına ait (doktor gecikmesi) gecikmenin 41.4±55.8 gün olduğu saptanmıştır. Uluslararası olarak hasta gecikmesi için kabul edilebilir süre 30 gün, doktor gecikmesi için ise 3 gündür. Bu süreler içerisinde hasta, basil çıkarmaya devam ettiğinden, toplumu tüberkülozdan korumada yetersiz kalınacağı açıktır.

Koruyucu Tedavi (Kemoprofilaksi, Latent Tüberkülozİnfeksiyonu TedaVİSİ) Tüberküloz hastalığı ile ilk kez karşılaşan bireylerde, tüberküloz infeksiyonu gelişmektedir. İnfeksiyon gelişenlerin %5-10’unda ilk iki yıl içeresinde hastalık gelişmektedir. Koruyucu tedavi, kemoprofilaksi, profilaksi, preventif tedavi olarak değişik adlar altında tanımlanan ve tüberküloz infeksiyonunun tedavisi olarak tanımlayabileceğimiz ve tüberkülin testine pozitif cevap veren bireylere yönelik tedavi girişimine denir. Amerikan Toraks Derneği, “latent tüberküloz infeksiyonunun tedavisi” denilmesini önermektedir. Koruyucu tedavi tanımlamasının, primer korunmayı (hastalığın bulaşmasının önlenmesi) çağrıştırması sebebiyle infekte bireylerde artık bulaşın gerçekleşmiş olması nedeniyle, gelişen durumun (latent tüberküloz infeksiyonu) tedavisine yönelik bir tanımlamanın kullanılması önerilmektedirler.

Tüberküloz basili ile infeksiyondan sonraki ilk birkaç yıl hastalık gelişme olasılığı en yüksektir. İnfeksiyondan sonra 1 yıl içinde, hastalık gelişme olasılığı 12.9/1000 kişi-yıl iken ; 1-7 yıl arasında bu olasılık 1.6 /1000 kişi-yıla düşmektedir (ATD). Bu nedenle yeni infekte olmuş kişilerin tedavisi önem kazanmaktadır. Hastalık gelişiminde diğer risk faktörleri, HIV infeksiyonu, iv ilaç kullanımı, silikozis, akciğer grafisinde geçirilmiş tüberküloz ile ilgili sekel görüntüler, ideal kilonun altında olmak, diabetes mellitus, kronik böbrek yetmezliği, hemodiyaliz, steroid kullanımı, gastrektomi, jejunoileal “bypass”, organ transplantasyonu, boyun ve baş kanserleridir.

Amerikan Toraks Derneği (ATD), tüberkülin pozitifliği için aşağıdaki kriterleri önermektedir

(ATD):15 mm.den fazla indurasyon ölçülen herkes,10 mm.den fazla indurasyon ölçülen,Yüksek prevelanslı bir ülkeden son beş yıl içinde göç edenler,iv ilaç kullananlar,Hapishane, bakımevi, huzurevi, hastane, AIDS’li hastaların bakımevleri, evsizlerin barınma

yerlerinde çalışanlar ve buralarda kalanlar,Mikobakteriyoloji laboratuvarında çalışanlar,Silikozis, diabetes mellitus, kronik böbrek yetmezliği, lösemi, lenfoma, baş ve boyun kanserleri,

ideal vu-cut ağırlığının %10’undan fazla zayıflamış olanlar, gastrektomi ve jejunoileal “bypass” operasyonu geçiren hastalar,

4 yaş altındaki çocuklar,Yüksek riskli gruptaki kişilerle yakın teması olanlar3. 5 mm’den fazla indurasyon ölçülen;HIV pozitif bireyler,Tüberküloz hastaları ile yakında temas etmiş olanlar,Akciğer grafisinde eski tüberküloz sekeli olanlar,Organ transplantları, immünsuprese hastalar ve bir aydan fazla bir süre 15mg/gün ve fazlası

prednizon ya da eşdeğerini kullanan hastalar.

Bu tabloda BCG’li olma durumu hakkında bir bilgi bulunmamaktadır. BCG’li bireylerde tüberkülin testi yorumlanması karışıklıklara neden olmaktadır. ABD’de, birçok gelişmiş batı ülkesinde olduğu gibi, BCG aşılaması rutin program içinde yer almamaktadır. BCG’nin latent tüberküloz infeksiyonunun tanımlanmasına etkisine yönelik iki çalışmada, çocukken bir kez BCG yapılmış gençlerde 10 mm ve üzerinin, tekrar aşılama uygulanmışlarda 16 mm. ve üzerinin seçilmesinin doğru olacağı gösterilmiştir. Ayrıca BCG’li olmanın latent tüberküloz infeksiyonu tanısında bir kriter olarak kullanılmaması önerilmektedir.

ATD, latent tüberküloz infeksiyonunun tedavisinde dört tür tedavi rejimi önermektedir.

İzoniazid 9 ay süreyle (günlük ya da haftada 2 kez gözetimli) İzoniazid 6 ay süreyle (günlük ya da haftada 2 kez gözetimli) Rifampisin+ 2 ay süreyle (günlük ya da haftadaPirazinamid 2 kez gözetimli 3 aya kadar)Rifampisin 4 ay süreyle (günlük)

ATD önerilerinde izoniazid ile tedavi süresi 9 ay olarak önerilmektedir. Ancak bir başka meta-analizde 6 aylık ve daha uzun tedaviler arasında bir fark olmadığı gösterilmiştir.

Latent tüberküloz infeksiyonu tedavisi kendine özgü zorlukları içermektedir. Görünürde tüberküloz ile ilgili yakınması olmayan insanlara 6-9 ay süreyle ilaç içirilmesi pratik olarak güçlükler içermektedir.

Ülkemizde Sağlık Bakanlığı tarafından önerilen, ilaçla koruma yapılması gereken durumlar (VSD):

6 yaşından küçük tüberkülin testi pozitif çocuklar (bir hasta ile yakın temasta olsun ya da olmasın)

Aside rezistan basil (ARB) pozitif bir hasta ile aynı evde oturan, 15 yaşından küçük olanlar, Tüberkülintesi negatif olsa da korumaya alınır. Bu çocuklarda 3 ay sonra tüberkülin testi tekrarlanır. Test pozitif ise radyolojik ve bakteriyolojik tetkikler yapılır. Hasta değilse ilaçla koruma 6 aya tamamlanır. Test negatif ise BCG yapılır.

Daha önce tüberkülin testi negatif olup, son 12 ay içinde pozitifleşenler.ARB pozitif bir hastayla yakın temasta olup, immün sistemi bir nedenle baskılanmış kimseler

(kızamık, boğmaca, HIV, AİDS, diyabet, lenfoma ve lösemi gibi hematolojik bozukluklar, kronik peptik ülser, kronik malabsorbsiyon sendromları, orofarinks ve üst gastrointestinal sistem

karsinomları, gastrektomi, barsak rezeksiyonu, kronik alkolizm, silikozis, pnömokonyoz, kronik böbrek yetmezliği, uzun süre yüksek doz kortikosteroid ve diğer immünsupresif tedavi gerektiren durumlar)

Kurumlarda Korunma Hastanelerde çalışanlar tüberküloz için risk altındadırlar. Tüberküloz infeksiyonu ve sonucunda gelişen hastalık, solunum yolu ile bulaştığından ortam havasının etken Mycobacterium tuberculosis yönünden temiz olması, bir başka deyişle ortam havasının tüberküloz basilini içermemesi hastalık zincirinin ana unsurunu oluşturmaktadır. Tüberküloz hastalarının bulunduğu mekanlar bu açıdan özel olarak dizayn edilmeli ve diğer önlemler alınmalıdır. Tüberküloz hastası kabul eden bir kurumda;

Diğer hastalar,Hasta ziyaretçileri veTüm sağlık personeli risk altındadır.

Sağlık kurumlarında tüberkülozdan korunmada yapılması gerekenler önem sırasına göre aşağıdaki gibidir:

İdari önlemler:Kurumda riskli bölgelerin tespit edilmesiInfeksiyon kontrol planı yapılması,Sağlık çalışanlarının eğitimiErken tanıHasta eğitimiYatırmadan, ayaktan hasta tedavi edilmesinin teşvikiTüberküloz kuşkulu olanların triyaj prosedürlerinin belirlenmesiHastaların izole edilmesiYayma pozitif hastaların izole edilmesi ve maske takılmasının teşvik edilmesiAlınan önlemlerin sonuçlarının izlenmesi gözden geçirilmesi (monitörizasyon, değerlendirme)Sağlık çalışanlarının tüberküloz ve diğer sağlık riskleri açısından düzenli kontrolü ve izlemiÇevre kontrolü: Yukarıda sayılan önlemlerden sonra ikinci sırada, ortam ile ilgili çeşitli

önlemlerin alınması gelmektedir. İdari önlemlerin yetersiz olduğu ünitelerde çevre kontrolü ile ilgili önlemler, riski ortadan kaldırmamaktadır.

Tüberküloz hastalığına yönelik kurumlarda koruma ile ilgili bilimsel literatürlerde bina ventilasyon sistemleri önemli bir ağırlık oluşturmaktadır. Bu tür araştırmaların ve makalelerin kaynaklandığı kurumlar çoğunlukla genel hizmet veren bir hastane olup, tüberküloz koruması gündeme gelmektedir. Bir başka nokta ise bu binaların çoğunun merkezi havalandırma ve ısıtma sistemleri, açılmayan pencereleri olması nedeniyle, öneriler bu tür kurumlara yönelik olarak verilmektedir. Bu nedenle baştan pahalı ve gerçekleştirilmesi zor sistemler olarak algılanmaktadır. Ülkemizde kapalı ventilasyon sistemi olan hastaneler olduğu gibi, doğal ventilasyon uygun inşa edilmiş olanları da bulunmaktadır. Tüberkülozdan korunmada basitden komplekse, ucuzdan pahalıya giden çeşitli önlemler söz konusudur. Bunlar sırasıyla;

Doğal ventilasyonu artırmak: Pencereleri açarak havalandırmanın artırılması yöntemidir. Prensipleri dış ortama yönelik olarak mümkün olduğunca çok pencerenin açılmasıdır. Pencereler dış ortama yönelik olarak yapılmalı, koridora yönelik pencere ve kapılar ya hiç olmamalı ya da minimuma indirilmelidir.

Mekanik ventilasyon sistemleri kullanılması: Bunlar pencere aspiratörleri ve egzos ventilasyon sistemleridir. Burada amaç kontamine bölgelerde (hasta odaları) negatif basınç yaratarak, basil içeren havanın uzaklaştırılmasıdır. Temel ilke koridorda pozitif basınç, oda içinde negatif basınç yaratarak hava akımını yaratmaktır. Ancak burada çok önemli bir ayrıntı bulunmaktadır. Hava akımı yaratmak bazen tehlikeli de olabilmektedir. Örneğin yaratılan akım, infeksiyöz hastadan sağlık çalışanına doğru olursa, yapılan sistem amacının tersine hizmet etmektedir. Bu nedenle hava akımının yönü aşağıdaki gibi olmalıdır.

Klinik koridorlarında %100 temiz hava ile beslenen pozitif basınç yaratılmalıdır. Burada

kullanılan hava asla resirküle etmemelidir.Hasta odalarının kapıların altına ızgara yerleştirilerek pozitif basınçlı temiz havanın koridordan

hasta odasına girmesi sağlanmalıdır.Hasta odasında pencereye bir aspiratör yerleştirilerek, dışarı doğru hava akımı ve oda içinde

koridora göre göreceli negatif basınç oluşturulabilir. Böylece koridordan oda içine ve dış ortama doğru bir hava akımı s ağlanacaktır. Bu hava akımı hastayı rahatsız etmeyecek düzeyde olmalıdır.

Aspiratörler saatte en az 6 kez olmak üzere bir röle ile kendiliğinden çalışmalı ve oda içinde acil durumlar dışında, aspiratör çalışmasını kesecek bir anahtar olmamalıdır.

Hasta odalarının kapıları sürekli kapalı tutulmalıdır ve kapı kenar ve menteşe kısımlarından hava sızdırmaz şekilde yapılmalıdır.

Sağlık çalışanlarının kullandığı idari odaların kapıları bu koridora açılmamalıdır. Koridor ile sağlık çalışanlarının odaları arasında fiziksel bağlantı olmamalıdır.

Hasta odalarındaki pencereler, aspiratörler çalışırken açık olabilir. Amaç oda havasının sürekli dilüe olmasını sağlamaktır.

Yukarıda yönü çizilen hava akımı, sürekli “sigara tüp testi” ile monitörize edilerek, tersi akımlara izin verilmemelidir.

Hasta odalarının pencerelerinin açık olması, koridor kapılarının kapalı tutulması, hasta odası içinde sürekli bir hava akımı olması, aspiratörlerin çıkaracağı ses gibi, uzun süre yatan hastalar üzerindeki olumsuz etkileri de düşünelerek ısınma v.b. konularda önlemler alınarak sistemin düzenli çalışması sağlanmalı, hasta tarafından sabote etmek zorunda bırakılmamalıdır (Kapıları açık bırakma eğilimi, aspiratörleri bozma v.b.)

Pencere aspiratörleri yerine, tüm odalardan hava drene edecek egzos sistemi kullanılıp açık havaya mümkünse yüksek bir baca ile verilebilir. Uç kısmına bir filtre takılmayabilir. Bu egzos gazı asla resirküle etmemelidir.

İş yerinde çalışanların sağlığının korunması, çeşitli uzmanlık alanlarını ilgilendiren bir ekip hizmetidir. Bu ekipte işyeri hijyenistlerinin, tasarımı yapan mimarın ve sistemleri gerçekleştirecek mühendisin de bulunması gerekmektedir.

Ek önlemler (hava filtrasyonu ve ultraviole (UV) irradiasyon yöntemleri): Yukarda anlatılan yöntemlerin kullanılamadığı durumlarda HEPA filtre sistemleri ve UV irradyasyon kullanılabilir. Bu bölgeler daha çok infekte hastanın bir arada bulunduğu bölgeler, müdahele odaları olabilir. UV irradyasyon için yaklaşık olarak her 20 m2 alana, 30W düşecek şekilde planlanmalı, 254 nanometre dalga boyunda UV C yayımlayan lambalar, oda yüksekliğinin yerden 2/3 yüksekliğine monte edilip sürekli (24 saat) yanması sağ-lanmalıdır. Lambalar tavanı irradiye edecek şekilde monte edilmeli, hemşire odasından komuta edilmeli ve tozlanma halinde etkinliğini yitirmesi nedeniyle sık sık temizlenmelidir. 5000 ila 10 000 saat yanma sonucunda etkinliği çok azaldığından bu periyotlarda değiştirilmelidir. Sık sık açıp kapama lamba ömrünü azaltmaktadır. HEPA sistemleri eğer ısıtma soğutma uygulayan havalandırma sistemleri seçilecekse mutlaka kullanılmalıdır.

Kişisel koruyucular: İdari ve çevre kontrolü yöntemlerinin etkin bir şekilde kullanılması sonrasında uygulanabilir yöntemlerdir. Üçüncü basamak önlemlerdir ve kesinlikle birinci ve ikinci basamakların yerine kullanılmamalıdır. Tüberkülozdan korunmada N95 adı verilen, yüksek etkinlikli maskeler kullanılmalıdır. Sağlık çalışanının burun ve ağzını içine alacak şekilde dizayn edilmiş olanları tercih edilmelidir.

KAYNAKLAR

American Thoracic Society. Diagnostic standarts and classification of tuberculosis in adults and children. AmJ Respir Crit Çare Med 2000;161:1376-1395.

Anti-Tuberculosis Drug Resistance in the World. Report No:2. Prevalence and Trends. The WHO/IUATLD Global Project on Anti-Tuberculosis Drug Resistance Surveillance. Communicable Diseases. World Health Organization Geneva, 2000. WHO/CDS/TB/2000.278.

Anti-Tuberculosis Drug Resistance in the World. WHO Global Tuberculosis Programme, Geneva. 1997. WHO/ TB/97. 229

Baccerra MC, Farmer PE, Kim JY. The problem of drug-resistant tuberculosis: an owerview. The Global Impact of Drug Resistant Tuberculosis. 1999. Program in Infectious Disease and Social Chance. Department of Social Medicine, Harvard Medical School, Boston

Becerra MC, Farmer PE, Kim JY. The problem of drug-resistant tuberculosis: an overview. The Global Impact of Drug-Resistant Tuberculosis. Boston, Program in Infectious Disease and Social Change, 1999.

Brenna PJ, Draper P. Ultrastructure of Mycobacterium tuberculosis. (Ed) Barry Bloom. Tuberculosis. Pathogenesis, Protection and Control., Washington, American Society for Microbilogy 1994: 271-284.

Çalışır HC, Açık M, Öğretensoy M ve ark. Tüberkülozlu olguların sosyal ve ekonomik koşulları. Solunum Hastalıkları 1997; 8:643-650.

Çalışır HC, Ulukavak T, Türker G, ve ark. Tüberkülozda “tedavi başarısızlığına” neden olan faktörler. Solunum Hastahkları 1997;8;2:225-233

Çalışır HC, Yurdakul AS, Öğretensoy M. Tüberküloz kontrolünde hasta ve doktor gecikmesi. Tüberküloz ve Toraks 2001:49:252-258.

han J, Kaufmann SHE. Immune mechanisms of protection. (Ed) Bloom BR. Tuberculosis: Pathogenesis, Protection and Control. Washington, American Society for Microbiology, 1994:389-415.

Chee CBE, Soh CH, Boudville IC, et al. Interpretation of the tuberculin skin test in Mycobacterium bovis BCG-vaccinated Singaporean schoolchildren. Am J Respir Crit Çare Med 2001;164:6.958-96.1

Clark GA, Kelley MA, Grange JM, et al. The evolution of mycobacterial disease in human populations. A reevaluation. Current Anthropology 1987,28: 45-62.

Cohn DL. The effect of BCG vaccination on tuberculin skin testing. Does it matter? Am J Respir Crit Çare Med. 2001; 164:915-916.

Cole T, Telenti A. Drug Resistance In Mycobacterium tuberculosis. Eur Respir J. 1995; 8, (Suppl.20): S701-713.

Country Health Report 1997, Rebublic of Turkey Ministry of Health. Ankara, 1997Criteria for discontinuation of vaccination programmes using Bacille Calmette-Guerin (BCG) in

countries with a low prevalence of tuberculosis. A statement of the International Union Against Tuberculosis and Lung Disease. Tubercle and Lung Dis. 1994;75:179-181.

Da Silva LCC, Da Silva LMC. Multi-drug resistant tuberculosis. N Eng J Med 1996;334:267-268.Dannenberg AM, Rook GAW. Pathogenesis of pulmonary tuberculosis: an interplay of tissue-

damaging and macrophage-activating immune responses-dual mechanisms that control bacillary multiplication. (Ed) Bloom BR. Tuberculosis: Pathogenesis, Protection and Control. Washington, American Society for Microbiology, 1994:459-483.

Dannenberg AM. Immune mechanisms in the pathogenesis of pulmonary tuberculosis. Reviews of Infectious Disease 1989;( Supp. 2):S369-378.

Dannenberg AM. Roles of cytotoxic delayed-tyoe hypersensitivity and macrophage-activating cell-mediated immunity in the pathogenesis of tuberculosis. Immunobiol 1994;191:461-473.

Espinal MA. Report. Multidrug Resistant Tuberculosis. MDR TB. Basis for the Devolepment of an Evidence-based Case-Management Strategy for MDR TB within the WHO’s DOTS Strategy. Communicable Diseases. World Health Organization. 1998

Şipit T, Çahşır HC. Tüberkülozda ilaç direnci ve Türkiye. Tüberküloz ve Toraks.1998; 46(1) (Supp) 4-11.

Guidelines for preventing the transmission of Mycobacterium tuberculosis in health çare facilities,1994. MMWR. 1994; 43. RR-13

Harries AD, Maher D. World Health Organization. TB/HIV A Clinical Manual. World Health Organization. 1996, WHO/TB/96.200

Iseman MD, Madsen L, Goble M, Pomerantz M. Surgical intervention in the treatment of pulmonary disease caused by drug-resistant Mycobacterium tuberculosis. Am Rev Respir Dis 1990;141:623-625.

Iseman MD. A Clinician’s Guide to Tuberculosis. İst ed Philadelphia, Lippincott Williams & Wilkins 2000:21-49.

Iseman MD. Treatment of multidrug-resistant tuberculosis. N Eng J Med. 1993;329:784-791.

Jacobs WR, Barletta RG, Udani R, et all. Rapid assesment of drug susceptibilies of Mycobacterium tuberculosis by means of luciferase reporter phages. Science 1993;260:819-22.

Kir A, Tahaoğlu K, Okur E, Role of surgery in multi-drug-resistant tuberculosis: results of 27 cases. Eurp J CardioThoracic Surg 1997.

Mahmudi A, Iseman MD. Pitfalls in the çare of patients with tuberculosis. Common errors and their association with the acquisition of drug resistance. JAMA 1993;270(1):6568.

Mangunnegoro H, Hudoyo A. Efficacy of low-dose ofloxacin in the treatment of multidrug-resistant tuberculosis in Indonesia. Chemotherapy 1999;45(suppl 2):S19-S25.

Maranetra KN. Quinolones and multidrug-resistant tuberculosis. Chemotherapy 1999;45 (suppl 2):S12-S18.

Park MM, Davis AL, Schluger NW, et al. Outcome of MDRTB patients:prolonged survival with appropriate therapy. 1983-1993 Am J Respir Crit Çare Med 1996;153:317-324.

Pio A, Chaulet P. World Health Organization. Tuberculosis Handbook. WHO Geneva, 1998, WHO/98.253.

Rattan A, Kalia A, Ahmad N. Multidrug-Resistant Mybacterium tuberculosis: Molecular Perspectives, Emerging Infectious Diseases(Serial online) 2000;4 (2) URL: http://www.cdc.gov/ncidod/EID/vol4no2/rattan.htm

Removing Obstacles to Healthy Devolepment. World Health Organization Report on Infectious Disease, 1999. WHO/CDS/99.1

Rieder HL. Epidemiology of tuberculosis in Europe. Eur Respir J Med. 1995.8 (suppl 20):S620-S632.

Rieder Hl. Epidemiologic Basis of Tuberculosis Control. İst ed. Paris, IUATLD 1999.Saniç A, Çoban AY. Mikobakteriler ve Laboratuvar Tanı. 1. Baskı. Samsun, 1999.Singh D, Sutton C, Woodcock A. Repeat tuberculin testing in BCG-vaccinated subjects in the United

Kingdom. The booster effect varies with the time of reading. Am J Respir Crit Çare Med.2001;164:6.962-964.

Smieja MJ, Marchetti CA, Cook DJ, et al. Isoniazid for preventing tuberculosis in non-HIV infected persons (Cochrane Review) In: The Cochrane Library, Issue 2, Oxford; Update Software, 2001

Smith PG, Moss A. Epidemiology of tuberculosis. (Ed) Barry Bloom. Tuberculosis. Pathogenesis, Protection and Control. Washington, American Society for Microbiology 1994:47-59.

Stead WW, Senner JW, Reddick WT, et al. Racial differences in susceptibility to infection by Mycobacterium tuberculosis. N Eng J Med 1990; 322: 422-427.

Stead WW.The origin and erratic global spread of tuberculosis.How the past explains the present and is the key to the future. Clin Chest Med 1997;18:65-77.

T.C. Sağlık Bakanlığı, Verem Savaşı Daire Başkanhğı verileri. AnkaraT.C. Sağhk Bakanlığı, Verem Savaşı Dairesi Başkanhğı. Tüberküloz Hastalarının Teşhis-Tedavi ve

İzlenmesi, 1998.T.C.Başbakanlık Devlet İstatistik Enstitüsü Başkanhğı, 1997 Genel Nüfus Tespiti İl ve İlçelerin Şehir

ve Köy Nüfusları Kesin Sonuçları. Ağustos 1998.Tahaoğlu K, Hatipoğlu T, Sevim T, ve ark. Edinsel çok ilaca dirençli tüberküloz olgularının önceki

tedavi kararlarındaki hatalar. Solunum Hastalıkları. 1998;9(2). 251-259.Tahaoğlu K, Törün T, Sevim T, et al. The treatment of multidrug-resistant tuberculosis in Turkey. N

Eng J Med 2001; 3(345):170-174.Targeted tuberculin testing and treatment of latent tuberculosis infection. Am J Respir Crit Çare Med

2000:161,S221-S247.Telzak EE, Sepkowitz K, Alpert P, et al. Multidrug-resistant tuberculosis in patients without HIV

infection. N Eng J Med 1995;333:907-911.Tornan K. Tuberculosis Case-Finding and Chemotherapy. Questions and Answers. New Delhi,

Jaypee Brothers 1989.Törün TH. Çok İlaca Dirençli 110 Akciğer Tüberkülozu Olgusunun Tedavi Sonuçları. Uzmanlık

Tezi. İstanbul, 1998.Warren NG, Body BA. Bacteriology and Diagnosis in Tuberculosis. (Eds) Rossman MD, MacGregor

RR Tuberculosis. Clinical Management and New Challenges. McGraw Hül Inc. 1995:35-53.WHO statement on BCG revaccination for prevention of tuberculosis. Bull. of the WHO.

1995;73(6):805-810.

WHO. Fact Sheet N°104 Revised Aprü 2000.World Health Organization. Global Tuberculosis Report. WHO Report 2001. WHO Geneva, 2001, WHO/CDS/TB/2001.287.

Winstanley PA. The Clinical Pharmacology of Antituberculosis Drugs. (Ed) Davies P. Clinical Tuberculosis. New York, Chapman and Hall Medical 1994:129-140.

World Health Organization. Guidelines for the prevention of tuberculosis in health çare facilities in resource-limited settings. WHO/TB/99.269.

World Health Organization. Laboratory Services in Tuberculosis Control. Part II: Microscopy. World Health Organization, Geneva, 1998, WHO/TB/98.258.

World Health Organization. Laboratory Services in Tuberculosis Control. Part III: Culture. World Health Organization, Geneva, 1998, WHO/TB/98.258.

World Health Organization. Treatment of Tuberculosis. Guidelines for National Programmes. World Health Organization, Geneva. WHO/TB/97.220.

World Health Organization. Global Tuberculosis Control. Surveillance, Planning, Financing. WHO Repont 2002. Geneva. Switzerland, WHO/CDS/TB/2002.295.