Targeteret behandling af ventrikel- og cardiacancer...Baggrund Cancer i ventrikel næsthyppigste...
Transcript of Targeteret behandling af ventrikel- og cardiacancer...Baggrund Cancer i ventrikel næsthyppigste...
Targeteret behandling af
ventrikel- og cardiacancer
Morten Ladekarl
Onkologisk afdeling
Århus Sygehus
ØGC seminar 2010
Baggrund
Cancer i ventrikel næsthyppigste årsag til
cancerdød i verden, estimeret 800.000 døde/år
Den mediane overlevelse ved metastatisk sygdom
er på trods af kemoterapi kun 8-10 mdr.
Mange patienter tåler ikke toksisk behandling
Stor interesse for nye behandlinger med favorabel
toksicitetsprofil til forbedring af levetid
Clinicaltrials.com: 16 aktuelle fase III studier af
targeteret behandling
Targeteret behandling af ventrikel- og cardiacancer
Potentielle molekylære targets
Epidermal growth factor receptors (EGF-R)
Vascular endothelial growth factor (VEGF)
eller dets receptorer (VEGF-R)
Cyclooxygenase-2 (COX-2)
Mammalian target of rappamycin (mTOR)
Komponenter og regulatorer af cellecyklus
Targeteret behandling af ventrikel- og cardiacancer
Epidermal Growth Factor receptor
Targeteret behandling af ventrikel- og cardiacancer
EGF-R og HER2
Begge er overeksprimerede i ventrikelcancer
– EGF-R (ErbB1) i 18-28 %
– HER2 (ErbB2) i 6-30 %
Overekspression er associeret med dårlig
prognose
Farmaka mod EGF-R og HER2 har effekt ved
visse andre cancere
Targeteret behandling af ventrikel- og cardiacancer
HER2 blokering
Trastuzumab (Herceptin®)
Monoklonalt antistof til i.v. behandling
Blokerer receptorens ekstracellulære domæne og
hæmmer HER2-medieret signalering i HER2+ tumorer
Aktiverer antistofafhængig cytotoksicitet
HER2 receptor dimer transmembrane
signal transduction pathway
Signaltransduction
to nucleus
Nucleus
Binding site
Tyrosine
kinase activity
Cytoplasm
Plasma
membrane
Growth factor
Gene activationCELL
DIVISION
Targeteret behandling af ventrikel- og cardiacancer
ToGA trial design
HER2-positive
advanced GC
(n=584)
5-FU or capecitabinea
+ cisplatin
(n=290)
R
5-FU or capecitabinea
+ cisplatin
+ trastuzumab
(n=294) Stratification factors
− advanced vs metastatic
− GC vs GEJ
− measurable vs non-measurable
− ECOG PS 0-1 vs 2
− capecitabine vs 5-FU
Phase III, randomized, open-label, international, multicenter study
1Bang et al; Abstract 4556, ASCO 2009
3807 patients screened1
810 HER2-positive (22.1%)
Targeteret behandling af ventrikel- og cardiacancer
ToGA trial
Targeteret behandling af ventrikel- og cardiacancer
ToGA trial: Overall Survival
Time (months)
294
290
277
266
246
223
209
185
173
143
147
117
113
90
90
64
71
47
56
32
43
24
30
16
21
14
13
7
12
6
6
5
4
0
1
0
0
0
No.
at risk
11.1 13.8
0.0
0.1
0.2
0.3
0.4
0.5
0.6
0.7
0.8
0.9
1.0
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36
FC + T
FC
Events
167
182
HR
0.74
95% CI
0.60, 0.91
p value
0.0046
Median
OS
13.8
11.1
Targeteret behandling af ventrikel- og cardiacancer
ToGA trial: Sekundære end points
Targeteret behandling af ventrikel- og cardiacancer
Subgroup Median OS
(months)
All 11.1 13.8vs
Pre-planned analysis
IHC0/FISH+
IHC1+/FISH+
IHC2+/FISH+
IHC3+/FISH+
IHC3+/FISH-
7.2
10.2
10.8
12.3
17.7
10.6
8.7
12.3
17.9
17.5
Exploratory analysis
IHC0 or 1+/FISH+
IHC2+/FISH+ or IHC3+
8.7
11.8
10.0
16.0
vs
vs
0.2 0.4 0.6 1 2 3 4 5
vs
vs
vs
vs
vs
0.92
1.24
0.75
0.58
0.83
0.48, 1.76
0.70, 2.20
0.51, 1.11
0.41, 0.81
0.20, 3.38
Hazard
ratio
95% CI
0.74 0.60, 0.91
1.07
0.65
0.70, 1.62
0.51, 0.83
Risk ratioFavors T Favors no T
584
61
70
159
256
15
131
446
N
ToGA trial: Overall Survival i forhold til HER2-status
Targeteret behandling af ventrikel- og cardiacancer
Trastuzumab ved cardia- og ventrikelcancer
Status i Danmark
Ansøgning om indførelse af trastuzumab til
HER2+ avanceret sygdom indsendt til UVKL
på vegne af DECV
Fase I/II-studium af 3-stof kemoterapi (TEX)
+ trastuzumab ved HER2+ avanceret
sygdom
Targeteret behandling af ventrikel- og cardiacancer
Aktuel international fase III-
undersøgelse af trastuzumab
Perioperativ behandling med 3-stof
kemoterapi (ECX) + trastuzumab/placebo til
HER2+ patienter med operabel sygdom
Magic trial
Targeteret behandling af ventrikel- og cardiacancer
Lapatinib (Tykerb®)
Peroral tyrosinkinase-hæmmer (TKI) mod
både EGF-R og HER2
Minimale RR i ventrikelcancer som
enkeltstof
Lapatinib+capecitabine effektiv ved HER2+
mammacancer
Targeteret behandling af ventrikel- og cardiacancer
Aktuelle internationale fase III-
undersøgelser af lapatinib
LOGiC
– Inoperabel HER2+ sygdom, 1. linje
– XP + lapatinib/placebo
– Rekrutterer aktuelt
EGF104578
– Inoperabel HER2+ sygdom, 2. linje
– Ugentlig Taxol +/- lapatinib
– Rekrutterer aktuelt
Targeteret behandling af ventrikel- og cardiacancer
EGF-R antistoffer
Cetuximab (Erbitux®)– Humaniseret murint IgG1 moAb mod EGF-R
Blokerer ligand-binding til EGF-R
Mulig immun-medieret aktivitet
Godkendt til mCRC og HNSCC
Effekt ved mCRC korreleret med wt K-ras. K-ras sjældent muteret ved ventrikelcancer (8%)
Radiosensitizer
Panitumumab (Vectibix®)– Humant IgG2 moAb mod EGF-R
Godkendt til EGF-R-positiv mCRC
Matuzumab– Humaniseret IgG1 moAb mod EGF-R
Targeteret behandling af ventrikel- og cardiacancer
Cetuximab (Erbitux®) Minimal effekt som enkeltstof
Lovende RR (40-69%) ved kemoterapi + cetuximab i 1. linje ved avanceret sygdom (både planocellulære og adenocarcinomer)
Neoadj. kemoterapi + cetuximab - operation - adj. kemo-strålebehandling (adenocarcinom)1)
– Toksicitet gr. 3-4 hos 100%
– pCR kun 13% (pCR 17-32% i studier inkluderende planocellulære)
2.-linje, platinresistent sygdom, cetuximab+irinotecan2)
– RR 6% og mPFS 3,2 mdr.
– Dansk undersøgelse, lukket for adenocarcinomer
1) Ma H, et al. Proc GI ASCO 2009, vol. 58, abstr.
2) Schønnemann K, et al., Proc GI ASCO 2009, vol. 73, abstr.Targeteret behandling af ventrikel- og cardiacancer
Aktuelle randomiserede
undersøgelser af EGF-R-antistoffer
Randomiseret fase II:– CLGB 80403
Cetuximab + hhv. ECF, cisplatin/irinotecan eller FOLFOX til metastatisk sygdom
Afsluttet
– MATRIX EG ECX +/- matuzumab til inoperabel sygdom
Afsluttet
Fase III:– RTOG-studium
Cisplatin/paclitaxel/strålebehandling +/- cetuximab som definitiv behandling af af lokalt avanceret esofaguscancer
– REAL 3 EOX +/- panitumumab ved avanceret cardia- og ventrikelcancer
Rekrutterer i England
– EXPAND XP +/- cetuximab til inoperabel sygdom
Rekrutterer aktuelt
Targeteret behandling af ventrikel- og cardiacancer
EGF-R TKI’er
Fase II, enkeltstof
– Gefitinib (Iressa®)
RR 3%
– Erlotinib (Tarceva®)
RR 7-9%
Targeteret behandling af ventrikel- og cardiacancer
Angiogenesehæmning
Targeteret behandling af ventrikel- og cardiacancer
VEGF og VEGF-R hæmmere
Bevacizumab (Avastin®)– Monoklonalt antistof mod VEGF
– Aktivt ved bl.a. mRCC
– Lovende resultater af fase II-undersøgelser ved metastatisk ventrikelcancer
– VEGF-ekspression er en prognostisk markør
– Ingen klinisk anvendelige biomarkører
Ramucirumab– Monoklonalt antistof mod VEGF-R2
Apatinib– Peroral TKI, som specifikt hæmmer VEGF-R TK
– Respons rater 15 % i fase II-undersøgelse
Targeteret behandling af ventrikel- og cardiacancer
AVAGAST-studiet
Bevacizumab (Avastin®)
Fase III-undersøgelse– 774 patienter med inoperabel ventrikelcancer
– 6 serier XP + bevacizumab eller placebo til PD
Resultater:– mOS (primære endepunkt) ikke-signifikant forskel
– PFS øget fra 5,3 mdr. til 6,7 mdr. (P=0,00037)
– Regionale forskelle i effekt med ringest effekt i asiatisk population (halvdelen af de randomiserede)
– Hos europæere øges RR fra 28 % til 41 %
Konfirmerende studium i Kina standset for inklusion
Targeteret behandling af ventrikel- og cardiacancer
Aktuelle fase III-undersøgelser af VEGF
VEGF-R-angiogenesehæmmere
Bevacizumab (MAGIC-B)– Perioperativ behandling af operable patienter
– 3+3 serier ECX + bevacizumab/placebo
– Rekrutterer i Storbritanien, planlagt 1.100 patienter
Ramucirumab– 2.-linje behandling af ventrikelcancer, 2 studier
Ramucirumab vs. placebo
Taxol + ramucirumab eller placebo
Apatinib– 3.-linje behandling af metastatisk ventrikelcancer
– Apatinib vs. placebo
– Rekrutterer i Kina (fase II/III)
Targeteret behandling af ventrikel- og cardiacancer
Bevacizumab ved carcia-/
ventrikelcancer i Danmark
Planlagt fase II-studium af platinresistent avanceret cardia- og ventrikelcancer
– PS 0-1, 2.-linje behandling
– Irinotecan* + bevacizumab til PD
* ”Fase III-undersøgelse” publiceret som ASCO-abstract 2009:
Irinotecan vs. BSC, N=40
RR 0 %, symptombedring hos 44 %
mOS 4 mdr. vs 2,4 mdr. (P=0,023)
Targeteret behandling af ventrikel- og cardiacancer
Anti-angiogene TKI’er
ved cardia-/ ventrikelcancer
Sunitinib (Sutent®)
– Multitarget TKI mod bl.a. VEGF-R, aktivt ved bl.a.
mRCC
– Fase II, 2.-linje monoterapi: RR 5 %, 36 % SD
Sorafenib (Nexavar®)
– Multitarget TKI mod bl.a. VEGF-R-1 og -2, aktivt ved
bl.a. mRCC og HCC
– Fase I/II, 1. linje + kemoterapi: RR hhv. 63 og 39 %
– Fase II, 2.-3. linje monoterapi. Rekrutterer (MSKCC)
Targeteret behandling af ventrikel- og cardiacancer
mTOR hæmning
Target: Mammalian target of rapamycin
serine-threonine kinase
Komponent af PI3 K/Akt kinase pathway
Regulerer cellevækst og metabolisme og
har også betydning for bl.a. angiogenese
Opregulering af pathway associeret med
dårlig prognose ved ventrikelcancer og kan
være associeret med kemoresistens
Targeteret behandling af ventrikel- og cardiacancer
Everolimus (Afinitor®)
Oral mTOR-hæmmer, effektiv ved mRCC og
pNET
Fase II, >1. linje, N=53.
– RR 0 %, SD 55 %, mPFS 2,7 mdr., 9-mdr.’s
overlevelse 72 %
Targeteret behandling af ventrikel- og cardiacancer
International fase III-undersøgelse af
everolimus
GRANITE-1
– Everolimus vs. placebo
– 2.-linje behandling
– Rekrutterer
Targeteret behandling af ventrikel- og cardiacancer
COX-2 inhibitorer
Katalyserer prostaglandin syntese og påvirker
pathways med indflydelse på angiogenese,
apoptose, inflammation og immune surveillance
COX-2 eksperimentelt associeret med
carcinogenese ved Barrett’s esophagus
Hæmning af COX-2 med NSAIDs associeret med
43 % nedsat risiko for nedre esophaguscancer i
epidemiologiske studier, men et randomiseret fase
II-studium ved dysplasi var negativt
Targeteret behandling af ventrikel- og cardiacancer
Internationale fase III-undersøgelser
af COX-2-inhibering
AspECT trial– Barrett’s esophagus
– Randomisering mellem esomeprazol (Nexium®) 20 mg eller 80 mg dgl. og – hos halvdelen - mellem aspirin 300 mg dgl. vs. placebo
– Planlagt 5.000 patienter, interim analyse 2011
Adjuverende eller til ikke-radikalt reseceret ventrikelcancer– Vioxx vs. placebo
– Standset rekruttering (Kina)
Targeteret behandling af ventrikel- og cardiacancer
Andre targeterede behandlinger i
fase III Matrix metalloproteinase inhibitorer (MMPI)
– Marimastat vs placebo, vedligeholdelsesbehandling efter kemoterapi, inoperabel cardia-/ventrikelcancer
– Interimanalyse, N=369 mOS 160 vs. 138 dage (P=0,02)
2-års overlevelse (9% vs 3%)
– Videre udvikling standset (skuffende resultater i andre cancertyper)
Statiner– XP + simvastatin eller placebo ved inoperabel ventrikelcancer, startet
LMWH – Kemoterapi +/- enoxaparin (Clexane®) ved inop. ventrikelcancer
(endepunkt OS), startet
Catumaxumab (Removab®)– Trifunktionelt bispecifikt antistof, Anti-EpCAM x Anti-CD3, mod EpCAM+
sygdom
– Catumaxumab vs. placebo til behandling af malign ascites, publiceret
– Signifikant øget ”punkturfri overlevelse”, øget mOS
Targeteret behandling af ventrikel- og cardiacancer
Eksempler på behandlinger i fase I/II
Flaopiridol– Inhibitor af cyclin-afhængige kinaser
Bryostatin-1– Inhibitor af protein kinase C
– Standset pga. uventet toksicitet
Foretinib– TKI mod c-MET og VEGF-R-2
– Få % har amplifikation af c-MET
Telomerase-hæmmere– Vaccine
Inhibitorer af Insulin-like growth factor receptor (IGF-R) og liganden IGF-1
Targeteret behandling af ventrikel- og cardiacancer
Anbefalet litteratur
Ku GY & Ilson DH. Esophagogastric cancer: Targeted agents. Cancer Treatment Reviews 36 (2010), 235-248
Bang Y-J et al. Trastuzumab in combination with chemotherapy versus chemotherapy alone for treatment of HER2-positive advanced gastric or gastro-oesophageal junction cancer (ToGA): a phase 3, open-label, randomised controlled trial. The Lancet, August 20, 2010
Targeteret behandling af ventrikel- og cardiacancer