THE LANCET, MARCH 2017

LEHOUX MELANIE

TARGETED-RELEASE BUDESONIDE VERSUS PLACEBO IN PATIENTS WITH IGA NEPHROPATHIE (NEFIGAN) : A double blind, randomised, placebo-controlled phase 2b trial

La néphropathie à IgA, maladie de Berger

▸ 1ère néphropathie glomérulaire dans le monde

▸ Adulte jeune

▸ 20-40% d’évolution vers l’IRC 10-20 ans après le diagnostic

▸ Principaux facteurs de risque d’évolution de la maladie

▸ Protéinurie

▸ HTA

▸ Diminution du DFG

KDIGO, LES RECOMMANDATIONS :

▸

Et si le bloqueur du SRA, ça ne suffit pas ?

Tolérance … Efficacité …

▸ Tolérance : HTA, prise de poids, diabète cortico-induit, ostéoporose, risque infectieux…

▸ Efficacité : STOP-IgAN: « l’adjonction d’un traitement immunosuppresseur n’est pas bénéfique aux patients porteurs de néphropathie à IgA et recevant un traitement conservateur optimisé ».

PHYSIOPATHOLOGIE

TRF- budesonide (Target-Release Formulation)

▸ Nouvelle formulation Budésonide, en comprimé oral

▸ Libération = iléon distal

▸ Cible = membrane muqueuse iléale, riche en plaques de Peyers.

▸ Taux d’absorption digestive <10%

Méthodes NEFIGAN

▸ Essai clinique randomisé multicentrique (62 centres, 10 pays Européen) stade 2B

▸ Double aveugle : TRF-budésonide VS placébo

▸ Durée : 2 ans 1/2, de décembre 2012 - juin 2015

▸ Recrutement : 150 patients, hommes > femmes, > 18 ans, néphropathie confirmée PBR, avec protéinurie significative (démasquée pendant phase de run-in)

Une étude en trois phases ▸

TRAITEMENT (9 MOIS)RUN-IN (6 MOIS) SUIVI ( 3 MOIS)

Optimisation du

traitement ARA2/IEC

à doses maximales tolérées

pour obtenir UPCR <0,5g/g,

Protéinurie <0,75g/J et

PA <130/80mmHg

M1 M3 M6 M9

Echec

M10,5 M12

Arrêt du traitement : Décroissance progressive (16mg/J —> 8mg/J)

Critères d’inclusion

▸ DFG > 45 mL/min/1,73m2

▸ Ratio protéinurie/créatininurie > 0,5g/g (UPCR)

▸ Protéinurie > 0,75g/J

RANDOMISATION▸

51 TRF-B 16mg/J 51 placebo 51 TRF-B 8mg/J

CRITÈRE DE JUGEMENT

▸ Principal : réduction du rapport protéinurie/créatininurie à 9 mois de traitement

▸ Secondaires :

▸ UPCR à 12 mois

▸ Taux de variation UPCR

▸ DFG

▸ Protéinurie/24h

▸ Albuminurie/24h

Comparabilité Initiale

RESULTATS (1)PROTEINURIE A M9 :

- TRF-Budésonide : réduction protéinurie de 24,4% (UPCR -0,212g/g) ; p=0,0066

- 16mg/J : -27,3% ; p=0,0092

- 8mg/J : -21,5% ; p=0,0290 NS

- Placebo : + 2,7% (0,024 g/g)

PROTEINURIE A M12 :

- 16mg/J : -32% ; p=0,0005

- 8mg/J : -22,6% ; p=0,0101

- Placebo : +0,5%

RESULTATS (2)

DFG A 9 MOIS :

- Stable pour les patients TRF-Budésonide

- 16mg/J : -0,6%

- 8mg/J : -0,9%

- Placebo : - 9,8%

EFFETS SECONDAIRES (1)

▸ Pas de décès

▸ 13 effets secondaires « graves » (non détaillés) dont 2 potentiellement imputables au TRF-Budesonide :

▸ 1 TVP (16mg/J)

▸ 1 IRA inexpliquée (au cours de la phase de suivi, décroissance 16mg/j —> 8mg/J)

▸ 3 effets indésirables sous placebo :

▸ 2 augmentations majeures protéinurie

▸ 1 IRA

EFFETS SECONDAIRES

EFFETS SECONDAIRES (3)▸ Arrêts de la corticothérapie plus fréquents (18) :

▸ 11 (16mg/J) >>> 5 (8mg/J) >>> 2 (placebo)

EN CONCLUSION

▸ CJP : Réduction protéinurie (UPCR) à 9 mois de traitement par TRF-Budesonide, en ciblant iléon riche en plaque de Payers

▸ Effet TEMPS et DOSE dépendant

▸ En association avec bloqueur du SRA +++

ET LE DFG DANS TOUT ÇA ?

▸ 1) Méta-analyse (Inker LA, Mondal H, Green T, et al. , paru Am. J Kidney Dis 2016) : Réduction de 30% protéinurie = risque d’IRC -30%.

▸ 2) STOP-IgAN trial : bloqueur SRA seul VS immunosuppression (methylpred / cortico ou en fonction du DFG : cyclophosphamide + prednisolone puis azathioprine + prednisolone) : pas de bénéfice d’une immunosuppression sur le maintien fonction rénale.

LES POINTS FORT

▸ De l’étude : multicentrique, prospective, contrôlée VS placebo

▸ Du TRF-Budesonide :

▸ Efficace sur réduction de la protéinurie en association avec un bloquer du SRA (réduction de 27% de la protéinurie pour 16mg TRF/J)

▸ Semble mieux toléré qu’une corticothérapie orale

▸ Traitement ciblé, spécifique de la maladie

LES POINTS FAIBLES

▸ De l’étude : faible effectif, peu de suivi à long terme, ne testant pas contre corticothérapie +++++, pas de preuve histologique, caucasien seul

▸ Du TRF-budesonide :

▸ Réduction de 27% de protéinurie VS 50% avec corticothérapie (Pozzi, 2004)

▸ Et les autre sites de production d’IgA ?

QUE FAIRE DE PLUS ?

▸ Nouvel essai clinique :

▸ De non infériorité : TRF-budesonide VS corticoïde PO

▸ Plus longue

▸ Plus de patients inclus

▸ Comparatif histologique

Merci pour

votre attention !