TALLA BAJA

DRA. N. CABRINETY SERVICIO DE PEDIATRIA ENDOCRINOLOGIA PEDIATRICA

SAGRAT COR H. U.

SINDROME DE TURNER

• El sindrome de Turner o de Ullrich-Turner es una cromosomopatia caracterizada por ausencia total o parcial de un cromosoma X en la mujer, asociado a signos fisicos caracteristicos

• Fue descrito por Otto Ullrich en 1930 en una niña de 8 años con talla corta y cuello alado. Posteriormente, Turner describio a 7 mujeres con talla baja, cuello alado, cubito valgo e infantilismo sexual,

Ford en 1959 demostro la ausencia de un cromosoma X en estas mujeres

• Es la unica monosomia completa compatible con la vida

• La incidencia se estima en 1/2.500-1/3.000 recien nacidas

SINDROME DE TURNER Diagnostico citogenetico

1. Ausencia completa de un cromosoma X El mecanismo de producción de la aneuploidia 45,X se debe a: • No disyuncion de los gonosomas en la meiosis materna o

paterna (en el 90% de los casos el cromosoma ausente es el paterno)

• Perdida cromosomica en la gametogenesis o en las primeras divisiones mitoticas del embrión

2. Alteraciones estructurales de un cromosoma X • Deleciones mayores: perdida total o parcial de los brazos cortos

o largos • Isocromosomas • Cromosoma X en anillo 3. Mosaicismos • Existen dos o mas lineas celulares derivadas del mismo cigoto y al menos una de ellas tiene alteraciones numericas o

estructurales del cromosoma X

SINDROME DE TURNERCLINICA I

• Talla baja............................................... 100% • Metacarpianos cortos.......................... 37% • Deformidad de Madelung................... 8% • Escoliosis.............................................. 35% • Genu valgo............................................ 35% • Mamilas hipoplasicas y separadas..... 80% • Edema de manos y pies...................... 80% • Displasia ungueal................................ 13% • Cuello corto.......................................... 40% • Micrognatia, paladar ojival.................. 50% • Fisuras palpebrales y comisuras bucales hacia abajo............................. 50% • Pterigium colli....................................... 25% • Implantacion baja de cabello en nuca... 42%

SINDROME DE TURNER CLINICA II

Fallo gonadal.........................................96% • Infertilidad.............................................99% • Malformacion renal.............................39% • Cardiopatia congenita...........................55% • Hipertension.........................................20% • Nevus pigmentados.............................50% • Ptosis palpebral.....................................11% • Estrabismo..............................................8% • Defectos de audicion...........................50% • Tiroiditis de Hashimoto......................34% • Hipotiroidismo.....................................10% • Alopecia...................................................2% • Vitiligo......................................................2% • Anomalias gastrointestinales............... 3% • Intolerancia a carbohidratos.............. 40%

SINDROME DE TURNER CRECIMIENTO

• La talla baja es el signo mas constante que aparece en las niñas con sindrome de Turner • Esta relacionada con la perdida del gen homeobox denominado GEN SHOX • La perdida de talla se inicia Desde antes de nacer y se prolonga

durante toda la infancia,haciendose cada vez mas evidente.

El peso y la talla media al nacer son inferiores a la media,

situandose entre el percentil 25-50

SINDROME DE TURNER CRECIMIENTO

• El peso al nacer puede estar elevado por la presencia de linfedema

• La velocidad de crecimiento decrece a partir del 2.o–3.er ano de vida

• El estirón puberal no se produce o es muy corto

• La talla final es unos 20 cm menor a la media (142 cm)

• La talla media de los padres influye sobre la talla final

SINDROME DE TURNER AFECTACION SISTEMAS

Sistema endocrino • Disgenesia gonadal, al llegar a la pubertad presentan hipogonadismo hipergonadotropo • La función androgenica suprarrenal es normal, por lo que aparece vello pubico y axilar • En ocasiones hay inicio puberal con amenorrea secundaria • En el 10% de los casos hay pubertad completa con ciclos ovulatorios (mosaicismos) Sistema cardiovascular • Coartación de aorta • Valvula aortica bicuspide • Corazón izquierdo hipoplasico • Prolapso de la valvula mitral • Hipertension arterial

SINDROME DE TURNER AFECTACION SISTEMAS II

Sistema auditivo • Hipoacusia neurosensorial • Episodios recurrentes de otitis media aguda

debido al menor tamaño de las trompas de Eustaquio Sistema genitourinario • Riñon en herradura, que puede asociarse a

hidronefrosis • Duplicación del sistema colector • Malrotación • Riñon multiquistico • Estas malformaciones raramente provocan

insuficiencia renal

SINDROME DE TURNER EDAD OPTIMA INICIO TRATAMIENTO

• El tratamiento con GH debe considerarse cuando la talla descienda del percentil 5 en tablas de crecimiento de niñas normales

• Una talla final de 150 cm es accesible a la mayoria de las pacientes con sindrome de Turner.

• Factores criticos: ––Dosis de GH ––Numero de años de tratamiento antes de la terapia

estrogenica • Se puede iniciar a partir de los 2 años de edad • Dosis de inicio: 0,05 mg/kg/dia • Realizar cariotipo en niñas con talla < –2,5 SDS • No esta justificado realizar pruebas de estimulo

SINDROME DE TURNER TRATAMIENTO CON ESTROGENOS

• Determinar niveles de gonadotropinas antes de iniciar la terapia estrogenica

• La feminización debe iniciarse y llevarse a cabo de la forma mas normal posible

• Si la talla es una prioridad, retrasar la terapia estrogenica (15 años)

• Dosis iniciales bajas, aumentando individualmente segun: estadios de Tanner, tamano uterino, edad osea

• Completar la feminización en un periodo de 2 o 3 años • Añadir medroxiprogesterona si hay sangrado vaginal o

despues de 12 - 24 meses

El Gen SHOX y la Deficiencia del SHOX - Genética, Características

Clínicas y Tratamiento

Deficiencia del gen SHOXDeficiencia del gen SHOX

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Talla de Mujeres Adultas con TS vs. Población General

20 cm20 cm8 pulgadas8 pulgadas

14

Desde principios de la década de los 80 los investigadores buscaron la causa del problema de crecimiento asociado con el TS

En 1997 dos grupos descubrierón un gen responsable de una proporción significativa del déficit de crecimiento en TS

Grupo Alemán (Rao E et al.): gen Short Stature Homeobox-Containing (SHOX)

Grupo de EEUU (Ellison J et al.): Pseudoautosomal homeobox-containing osteogenic gene (PHOG)

Nombre oficial: gen SHOX (OMIM #312865)

Posteriormente, se descubrieron deficiencias del gen SHOX en pacientes con talla baja que NO tenían TS

El Gen SHOX

15

El Gen SHOX

gen gen SHOXSHOX• Gen homólogo en X e Y (Xp22.3; Yp11.3) • Codifica un factor de transcripción con homeodominio• No sufre inactivación del X• Son necesarias 2 copias activas• En pacientes con TS falta 1 copia

PAR= región pseudoautosómica

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El gen SHOX y la EstructuraPeptídica

**OOrthopedia AAristaless RRax

1 2 3 4 5 6a 6b

OAR**OAR**SH3*SH3*HomeoSHOXa

SHOXb

p q

p22.3

292 AAs

225 AAs

CROMOSOMA XCROMOSOMA X

*SSRC HHomology 33

p22.3

40kb

dominios de regulación de latranscripción en el extremoC-terminal

dominio de unión a ADN

Rao E et al. 1997 Nature Genet 16:54-631.

17

Apareamiento de Cromosomas X-Y Durante la Meiosis

X

Y

X-Y

Nota: Región pseudoautosómica– área de recombinación elevada– secuencias repetitivas de ADN flanqueantes

18

Expresión de SHOX en Tejidos Fetales Humanos

Desarrollo de miembro superior en ~6 semanas de gestación

SHOX

SHOX2

19

Expresión de SHOX en Tejido Esquelético en Desarrollo

Durante la Vida Fetal

Expresado en:

1er y 2º arco faríngeo

Húmero distal (codo)

Cúbito y radio distales (muñeca)

Tibia proximal y fémur distal (rodilla)

No expresado en:

Vértebras

Cráneo

Falanges

20

Funciones de la Proteína SHOX

La proteína SHOX es un miembro de la familia de factores de transcripción con homeodominio

Localizada en los núcleos de condrocitos hipertróficos, apoptóticos, en placas de crecimiento

Regula la diferenciación y proliferación de los condrocitos

Mecanismo de acción: Dos moléculas de SHOX forman un dímero El dímero SHOX se une al ADN diana de una manera

específica de secuencia Funciona como un regulador transcripcional en células

osteogénicas

21

Deficiencia del gen SHOX

Deleción o mutación de una copia del gen SHOX = haploinsuficiencia

La haploinsuficiencia del gen SHOX da como resultado una afección clínica que es la deficiencia del gen SHOX

La mayoría de las deficiencias (~60-70%) son deleciones de una copia completa del gen SHOX del cromosoma X o del Y

Una minoría son mutaciones simples de bases Con pérdida de sentido (dan lugar a sustitución de

aminoácidos) Sin sentido (dan lugar a estructura proteica

truncada o alterada)

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Afecciones Clínicas Asociadas con la deficiencia del gen SHOX

La haploinsuficiencia del gen SHOX está presente en:

100% de los pacientes con síndrome de Turner (porque tienen falta total o parcial de un cromosoma sexual)

50-70% de los pacientes con discondrosteosis o síndrome de Leri-Weill (LWD, LWS) ~15% de los pacientes con LWS tienen deleciones

de PAR1 secuencia abajo del gen SHOX 2-15% de los pacientes con talla baja simple

sin anomalías esqueléticas (talla baja “idiopática” aparente)

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Talla baja (grado variable) Desproporción Esquelética: acortamiento

mayor de los miembros que del tronco Mesomelia (segmento medio) acortamiento

(antebrazos y piernas) Presencia variable de anomalías esqueléticas

Paladar ojival, micrognatia Deformidad de Madelung, incurvación radial Cubitus valgus Incurvación tibial

Apariencia “Robusta” (hipertrofia de músculos de la pantorrilla y ↑ índice de masa corporal [IMC])

Características Clínicas de la deficiencia del gen SHOX

♦Nota: Algunos pacientes no tienen hallazgos clínicos detectables

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Espectro Clínico de la deficiencia del gen SHOX

Talla bajaaislada

Talla bajacon desproporción

Talla bajadesproporcionada

con displasia esquelética

Leve Grave

Expresión de SHOX y Anomalías Esqueléticas en TS

Expresión Normal de SHOXExpresión Normal de SHOX

1er, 2º arco faríngeo

Húmero distal

Radio/cúbito distales

Fémur distalTibia proximal

Anomalías Esqueléticas en TS/LWSAnomalías Esqueléticas en TS/LWS

Paladar ojival, micrognatia

Cubitus valgus

Genu valgum

Deformidad de Madelung

26

Name:

Age (years)

Height (cm)

Weight (kg)

Bone Age

GH Tx Initiated

13.0 138.8 42.0

Key to Chart Symbols

Predicted Adult Height

Mid-parental (Target) Height

Bone Age

GH Treatment Initiated

©2004 Eli Lilly and Company. All Rights Reserved.

Click to type name Type ID# DOB

Print growth table and growth chart

138,8 cm 138,8 cm

-2,7 DT-2,7 DT

• Cubitus valgus • Antebrazos cortos• Deformidad de Madelung• Paladar ojival

Sin linfedema, defecto cardiaco u otras características no-esqueléticas de TS

Características queCaracterísticas quepueden estar pueden estar presentes enpresentes enel síndrome de Turnerel síndrome de Turner

Características Clínicas de la Discondrosteosis/Síndrome de

Leri-Weill

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Deficiencia del gen SHOX en la talla Baja “Idiopática”

Name:

Age (years)

Height (cm)

Weight (kg)

Bone Age

GH Tx Initiated

3.3 84.0 12.04.0 88.5 13.05.8 98.0 16.06.5 102.0 17.08.9 115.0 20.0

Key to Chart Symbols

Predicted Adult Height

Mid-parental (Target) Height

Bone Age

GH Treatment Initiated

©2004, Eli Lilly and Company. All Rights Reserved.

Click to type name Type ID# DOB

Print growth table and growth chart

Las deficiencias del gen SHOX son la base de ~2,5% de la talla baja “idiopática” aparente

Talla Media Parental

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Leve

Grave

Deficiencia del gen SHOX : Anomalías Faciales

Micrognatia

Paladar ojival

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Deficiencia del gen SHOX : Anomalías de Brazo y Mano

4º metacarpiano acortado

Deformidad de Madelung en muñeca

Cubitus valgus

Hipertrofia muscularIncurvación de la pierna (paciente de la derecha)

Deficiencia del gen SHOX : Anomalías de Miembros Inferiores

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Genu Valgum

Deficiencia del gen SHOX : Anomalías de las Piernas

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Hallazgos Radiográficos enla deficiencia del gen SHOXLos hallazgos radiográficos en pacientes con deficiencia del gen SHOX son variables, pero pueden incluir:

Alineamiento óseo alterado en la muñeca Deformación piramidal (en forma de cuña) de los huesos carpianos Deformación triangular de la cabeza del radio (“índice de

triangularización”) Radiolucidez del borde cubital del radio Incurvación radial/tibial Metacarpianos/metatarsianos

Acortamiento Ensanchamiento de metáfisis

Exostosis de tibia/peroné proximal Tuberosidad anormal del húmero Cuello femoral anormal Patrón trabecular grueso

Nota: algunos pacientes no tienen anomalías radiográficas

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Hallazgos Radiográficos enla deficiencia del gen SHOX : Leve

Disparidad de metáfisis radio-cubitalDiferencia en la altura del borde distal de la metáfisis radial comparado con el borde distal de la metáfisis cubital.

4º metacarpiano corto Una línea trazada a través del extremo superior del 4º y 5º metacarpianos cruza la cabeza del 3º metacarpiano.

34

Hallazgos Radiográficos enla deficiencia del gen SHOX : Leve

AABB

Deformación triangular de la epífisis radial. El “índice de triangularización” se calcula dividiendo la altura del borde radial (A) por la altura del borde cubital (B). Índice >4,0 (en una película de edad ósea >10,5 años en mujeres, > 11,5 años en varones) representa una forma más triangular de la epífisis, un posible indicador de deficiencia del gen SHOX.

radiolucidez

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Huesos carpianosen cuñ a

Fusió n de 1/2 de epífisis cubital

Hallazgos Radiográficos en la deficiencia del gen SHOX : Grave

Deformidad de Madelung

Deformació n triangular de epífisis radial

Articulació n radial/cubitalsubluxada

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Hallazgos Histológicos en la deficiencia del gen SHOX

Varón de 12 años de edad – placa de crecimiento normal

Discondrosteosis de Leri-Weil – placa de crecimiento desorganizada

Marcada desorganización de la placa de crecimiento radial

Histología de biopsias óseas realizadas durante la

corrección quirúrgica de la deformidad de Madelung

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Efecto de la Dosis del Gen SHOX

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Características Clínicas de la deficiencia del gen SHOX: Resumen

Talla baja mesomélica comienzo prenatal : SDS de longitud promedio al nacer -1 SDS de talla promedio de adulto –2,2 desproporción (más afectadas las extremidades)

Los defectos esqueléticos empeoran con la pubertad Herencia dominante Marcada variación fenotípica, incluso dentro de

miembros afectados de la misma familia Las mujeres muestran afección más grave que los

varones (o expresan la afección más comúnmente) Deficiencia del gen SHOX en 70-100% con LWS

clínico

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Sangre entera (EDTA)

Extraer ADN genómico

Amplificar exones y polimorfismos intragénicos de nucleótidos únicos (SNP) usando cebadores habituales

Calentar y enfriar para formar heterodúplex

Someter a cromatografía líquida de alto rendimiento de desnaturalización

Variante(s) de Exón Sin variante de exón

Mutaciones sin sentido, pérdida de sentido, en el marco, cambio de marco, y de empalme

Secuencia de ADN amplificada para identificar variante(s) de exón

Evaluar SNP intragénicos para falta de heterocigosidad

Deleción completa del gen

No se detecta mutación

Hacer un Diagnóstico de deficiencia del gen SHOX

Las pruebas genéticas están Las pruebas genéticas están disponibles a través de Esoterix Inc.disponibles a través de Esoterix Inc.(Calabasas Hills, CA).(Calabasas Hills, CA).

Patrón normalPatrón normal

Patrón variante de ExónPatrón variante de Exón

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Debe considerarse la realización de pruebas para SHOX en niños con cualquiera de las siguientes situaciones clínicas, especialmente si se dan en combinación:

Diagnóstico clínico o historia familiar de LWS o deformidad de Madelung en muñecas

talla baja desproporcionada (miembros más cortos que el tronco) Incurvación o acortamiento de antebrazos o piernas (puede ser muy

sutil) Paladar ojival, cubitus valgus, 4º metacarpiano corto u otra

característica esquelética de TS/LWS Hipertrofia muscular de las pantorrillas (o circunferencias de

miembros aumentadas) IMC aumentado (que refleja una contextura “robusta”) Signo radiológico tal como deformación triangular de epífisis radial,

radiolucidez radial

deficiencia del gen SHOX : ¿Quién Debe Someterse a Pruebas?

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Resumen: El Gen SHOX y la deficiencia del gen SHOX

El gen SHOX está localizado en los brazos cortos distales de los cromosomas X e Y

Son necesarias dos copias para el crecimiento normal El factor de transcripción de SHOX está involucrado en

la regulación del desarrollo de condrocitos La deficiencia del gen SHOX es resultado de la

deleción (~70%) o mutación (~30%) del gen SHOX La deficiencia del gen SHOX está presente en ~60-70%

de LWS, ~2,5% de “ISS” Las características clínicas de la deficiencia del gen

SHOX representan un espectro de gravedad El tratamiento con GH aumenta la velocidad de

crecimiento y la SDS de talla

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¡¡Gracias!!