Tadalafil 09 05_slide

IMD006Cat 15/ 04/2008

Servei de FarmàciaCentre d’Informació de Medicaments Informe CFT: 1/7

TadalafilTractament de la Hipertensió arterial pulmonar (HAP)

Informe d’avaluació per a la Comissió Farmacoterapèutica de l’Hospital Universitari Vall d’HebronData 12/05 /2011 Codi 08/11

1. SOL·LICITUD I DADES DEL PROCÉS D’AVALUACIÓ

Facultatiu que efectua la sol·licitud: Dr XXX Servei: NeumologiaJustificació de la sol·licitud: Dosificació diària amb una t ½ superior a sildenafilData recepció de la sol·licitud: 1 de febrer de 2011Autors: Joan Carles Juarez, Ariadna Perez Ricart, Lourdes Girona Brumos

2. ÀREA DESCRIPTIVA DEL MEDICAMENT

Nom genèric: TadalafiloNom comercial: Adcirca®Laboratori: Eli LillyGrup terapèutic: Inhibidors de la fosfodiesterasa-5 Codi ATC: G04BE Via d’administració: oralDispensació: HospitalàriaVia de registre: Centralitzat Taula I

Presentacions i preu Forma farmacèutica i dosis Envàs de x unitats Codi nacional Cost per unitat PVL amb IVA (€)

Comprimits 20 mg 56 6644522 598,5 €

3. ÀREA D’ACCIÓ FARMACOLÒGICA

3.1 Introducció i mecanisme d’acció

La hipertensió arterial pulmonar (HAP) es defineix com un grup de malalties caracteritzades per l’augment progressiu de la resistència vascular pulmonar que dóna lloc a insuficiència ventricular dreta i a la mort prematura. L’HAP es classifica en cinc categories: HAP idiopàtica, HAP familiar, HAP associada, HAP associada a substàncies venoses o capil·lars i HAP persistent del nounat. L’estat funcional dels pacients amb HAP es valora en diferents graus segons la classificació de l’Organització Mundial de la Salut (OMS) que és una adaptació del sistema de la New York Heart Association (NYHA) per a l’HAP. Aquesta classificació inclou desde el nivel 1 (més lleu) al nivel IV (més greu). El pronòstic varia en funció de l’etiologia de la malaltia. Els pacients amb HAP associada amb una malaltia del teixit connectiu tenen pitjor pronòstic que els pacients amb HAP idiopàtica. S’estima que la supervivència als 2 anys en pacients amb HAP associada a esclerodèrmia és del 40%, comparada amb un 48% als 3 anys en pacients amb HAP idiopàtica.

Cap destacar que el tractament de l’HAP, està orientat a millorar el rendiment físic del pacient, la qualitat de vida del pacient i la seva funció hemodinàmica a més a més d’alentir la progressió de la malaltia

1

Centre col·laborador de l’ISMP-EspanyaInstitute for Safe Medication Practices

IMD006Cat 15/ 04/2008


Les opcions terapèutiques són limitades per a l’HAP. Actualment, el tractament convencional per als pacients amb HAP inclou anticoagulants orals, diürètics, oxigen, digoxina i bloquejadors dels canals de calci.

El tractament farmacològic específic d’aquesta patologia consisteix principalment en l’administració d’antagonistes del receptor de l'endotelina (bosentan, ambrisentan, sitaxentan), inhibidors de la fosfodiesterasa tipus 5 (sildenafil i tadalafil) i prostaciclines (epoprostenol, Iloprost, treprostinil, beraprost). Aquests grups farmacològics representen les diferents classes de fàrmacs que s'utilitzen actualment en monoteràpia i en combinació per tractar la HAP.

A la figura 1 es mostra l’algoritme de tractament proposat, la Societat Europea de Cardiologia al 2009 i publicat a l’informe del CAMUH d’ambrisentan.

Figura 1*Cal considerar que sitaxentan està actualment retirat del mercat.

2


IMD006Cat 15/ 04/2008


El tadalafil és un inhibidor de la fosfodiesterasa-5 (PDE5). La HAP està associada, a una alteració en l'alliberament de l'òxid nítric (NO) per l'endoteli vascular i la conseqüent reducció de les concentracions de guanosin monofosfatasa cíclica (CMPC) en la vasculatura muscular llisa pulmonar. La PDE5 és l'enzim que provoca degradació de la CMPC, així la inhibició de la PDE5 evita la degradació del CMPC, incrementant per tant la seva concentració en les cèl.lules de la vasculatura pulmonar, generant una vasodilatació del llit vascular pulmonar

3.2 Indicacions clíniques formalment aprovades i data d’aprovació

Tractament en adults, de l’HAP, classe funcional II i III de l'OMS, per millorar la capacitat d'exercici. HAP, tant idiopàtica, com associada a malalties del teixit connectiu.

Tractament de la disfunció erèctil en homes.

3.3 Posologia, forma de preparació i administració

La dosi aprovada és de 40 mg / 24h, (2 comp de 20 mg, una vegada al dia).En pacients amb insuficiència renal de lleu a moderada, la dosi recomanada és de 20 mg / dia, tot i que podria ser augmentada a 40 mg / dia, segons a resposta i la tolerabilitat. Contraindicat en pacients amb insuficiència renal greu,.

En pacients amb cirrosi hepàtica, de lleu a moderada, una dosi de 10 mg / dia, incrementable segons resposta i tolerabilitat a 20 mg / dia, seria la pauta d'elecció. L'ús de tadalafil en pacients amb cirrosi hepàtica greu, no està recomanada

3.4 Característiques Farmacocinètiques

Absorció: Tmax= 2h (sildenafil, entre 30 minuts i 2h i AUC del 43% a dosi màximes)Distribucio: Elevada unió a proteïnes plasmàtiques de l’ordre del 98% (96% per sildenafil). Vd=63 L (sildenafil 105L)Metabolisme: Hepàtic. Sustrat del CYP3A4. Sense metabolits actiusEliminació: El Cl es de 2,5 l/h y la t1/2 =17,5 h S’excreta com metabòlits inactius principalment per la femta (61%) i orina (36%) de la dosi.La farmacocinètica és lineal en el rang de dosi de 2,5 fins 20 mg. L’AUC augmenta proporcionalment amb la dosi i a l’estat d’equilibri estacionari s’hi arriba en 5 dies amb una dosi única diària. El CL del sildenafil és de l’ordre de 41 l/hora i el t1/2= 3-5h. Presenta un metabòlit actiu (N-desmetil).

3.5 Característiques comparades amb altres medicaments habitualment disponibles per a aquesta indicació.Taula IINom del Pricipi actiu Sildenafil TadalafilPresentacións Sildenafil 12.5, 20, 25, 50 càpsules i 100 mg

compTadalafil 5, 10. 20 mg comp

Indicacions ·EMA HAP classe funcional II i III de la OMS per millorar la capacitat al exercici, tant en la HAP idopàtica com en la secundària a patologies

Tractament en adults, de la HAP classe funcional II i III de l'OMS, per millorar la capacitat d'exercici. HAP,

3


IMD006Cat 15/ 04/2008


del teixit conectiu


tant idiopàtica, com associada a malalties del teixit connectiu.


.Posologia Sildenafil

20 mg c/ 8h. 40 mg/8h, 60mg/8h, 80 mg/8hTadalafil 40 mg/dia

Característiques diferencials Toxicitat: Cefalea, dolor muscular, sofocacions, nàusees, dolor en extremitats superiors e

inferiors, dolor d’esquena, malestar digestiu i congestió nasal.

Toxicitat: mateix perfil que sildenafil.t1/2 superior

Cost superior.

4. AVALUACIÓ DE L’EFICÀCIA

4.1 Assaigs clínics disponibles per a la indicació clínica avaluada

Principalment destaca l'estudi pivotal en l'informe EPAR de l'EMEA

4.2.a Resultats dels assaigs clínics

Taula IIIGalié N, Brundage BH, Ghofrani HA, et al on behalf of the Pulmonary Arterial Hipertensión and Response to Tadalafil (PHIRST) study group. Tadalafil Therapy for Pulmonary Arterial Hypertension. Circulation. 2009;119(22):2894-903.- Nº de pacients: 405Disseny: aleatoritzat, doble cec, doble enmascarament, controlat amb placebo, multicèntric. Dos anys de duració. Estudi de superioritat;

- L’aleatorització es va estratificar en funció de: distancia basal recorreguda pels pacients (< 325 m o ≥ 325 m), tipus d’HAP i tractament o no de bosentan.

Tractament grup actiiu i control: - Grup actiu: 2.5, 10, 20 o 40 mg /24h. Un 52 %, 51 %, 55 % i 53 %, respectivament van rebre bosentan 125

mg/12h. - Grup control : placebo/24h. El 55 % va rebre bosentan 125 mg/12h.

Criteri d’inclusió: HAP classe funcional II o III de l’OMS, tipus HAP idiopàtica o associada a malalties del teixit conectiu. Els pacients que prenien una dosi màxima de 125 mg/12h de bosentan, des d’almenys 12 setmanes abans del reclutament, podien continuar amb el tractament amb bosentan, durant el temps de l’ estudi. - Criteris d’exclusió: Pacients amb un resultat en el test 6MWD < 150 m o > 450 m; Pacients amb tractament amb epoprostenol intravenós, iloprost intravenós o inhalat, o treprostinil subcutani. - Pèrdues: 64 pacients (16%) , semblants entre els dos braços del tractament.- Tipus d’anàlisis: Por intenció de tractar i per protocol.Resultats

Variable avaluada a l’ estudi Tadalafil2.5 mg N=8210 mg N= 8020 mg N=8240 mg N=79

PlaceboN=82

Diferència P NNT(IC 95%)

Resultat principal - Canvi en el test de 6MWD, corregit per placebo a las 16 setmanes. 2.5 mg

10 mg

20 mg

40 mg

14 m IC95: 6-33

20 mIC95: 1-39

27 mIC95:11-44

33 m

9 m

n. s.

=0.047

=0.028

------

4


IMD006Cat 15/ 04/2008


Anàlisis per subgrups:

-Canvi en el test 6MWD, els pacients que no havien rebut bosentan N= 186- Canvi en el test 6MWD, en els pacients que si havien rebut bosentan. N= 206

-Canvi en el test 6MWD en HAP classe funcional I i II.- Canvi en el test 6MWD en HAP clase funcional II i III

IC95:15-50

44 mIC95:20-69

23 mIC95:-2-48

24 mIC95:0-48

36 mIC95:11-60

24 m < 0.001 ------

Resultats secundàris d’interès- % de pacients amb empitjorament clínic, definit per: mort, trasplantament de pulmó o de cor i pulmó, septostomía auricular, hospitalització per HAP progressiva; inici de nou tractament aprovat per l’ HAP o empitjorament de la classe funcional de l’ OMS. 2.5 mg 10 mg 20 mg 40 mg

12 %9 %

11 %5 %

16 %

11 % = 0.038 10

És destacable la reducció del deteriorament clínic de tadalafil 40 mg respecte al placebo..

No van haver canvis significatius a la puntuació de l’escala de dispnea de Borg. Els resultats van ser estadísticament significatius al qüestionari de qualitat de vida ËuroQol-5D en el grup tractat amb 40 mg de Tadalafil

Segons els autors, el fet de que els pacients tractats amb bosentan presentin pitjors resultats, podria estar relacionat amb l’efecte “sostre” o de tolerància farmacològica que presenten aquests pacients que limita l’obtenció de millores addicionals a la capacitat d’exercici en pacients que estant rebrent un tractament de base amb fàrmacs específics per l’HAP. També podria ser per una possible interacció farmacocinètica entre bosentan com a inductor del CYP3A4.

Es va fer un allargament del seguiment en un estudi de seguiment a les 58 setmanes que va mostrar un manteniment dels resultats d’eficàcia obtinguts a les 16 setmanes.

Hi ha un estudi aleatorizat i controlat amb placebo que compara placebo+tractament naive, tractament naive+ tadalafil, bosentan més placebo i tadalafil més placebo. Els resultats no van mostrar que el l’addició a bosentan millorés la resposta basada en el test 6MWD, va mostrar resultats més favorables pel grup amb tractament naive+ tadalafil. No es va comprovar que l’addició de bosentan millorés la resposta. Malgrat això els autors van concloure que els resultats eren inconsistents com per poder extreure conclusions.

5


IMD006Cat 15/ 04/2008


4.2.b Avaluació de la validesa i de la utilitat pràctica dels resultats

Considerant que no hi ha estudis comparatius respecte a sildenafil, per poder interpretar els resultats cal considerar una comparació indirecta amb els resultats de l’assaig clínic del sildenafil, destacant:

- .A l’assaig de sildenafil l’increment del 6MWD va ser de 45 m per la dosi de 20 mg/8h i de 50 m per la de 80 mg/8h. No es van incloure pacients amb bosentan, d’aquesta manera hem de comparar amb els resultats del pacients sense bosentan a l’assaig del tadalafil que van ser de 44 m. Aquests resultats donen indicis d’equivalència.

- A l’assaig de sildenafil s’aconsegueix canvis a l’escala de dispnea de Borg. Això no es va produir al de tadalafil

- A l’assaig de sildenafil es va avaluar canvis en la capacitat de reduir la classe funcional; 36% i 42% en almenys una classe per les dosis de 40 mg/8h i 80 mg/8h. A l’assaig de tadalafil no hi ha dades.

4.3 Revisions sistemàtiques publicades i conclusions L’actualització de la Guia de pràctica de la Societat Europea de Cardiologia al 2009 publicat a l’informe del CAMUH d’ambrisentan proposa al tadalafil en un grau de recomanació B (veure apartat 3)

5. AVALUACIÓ DE LA SEGURETAT

5.1. Descripció dels efectes adversos més significatius (per la seva freqüència o gravetat)

Els més comuns són: dolor de cap, diarrea, nausees, dolor d’esquena, dispèpsia, sufocacions, ,mialgies, disnea, dolor a les extremitats inferiors. La majoria es van considerar lleus o moderats. A la figura 2 es mostren els efectes adversos a de l’assaig pivotal.

6


IMD006Cat 15/ 04/2008


Figura 1

5.2. Precaucions d’ús en casos especials

Cal considerar el perfil d’interaccions farmacològiques: - inhibidors del CYP3A4, que poden incrementar les concentracions plasmàtiques de

tadalafil: ketoconazol, altres antifúngics azòlics i inhibidors de la proteasa.- Inductors del CYP3A4: que poden disminuir les concentracions plasmàtiques de

tadalafil, com són bosentan i ambrisentan.

Per més informació, consultar la fitxa tècnica: http://bit.ly/jzdDra

7


http://bit.ly/jzdDra

IMD006Cat 15/ 04/2008


6. ÀREA ECONÒMICA

6.1-Cost tractament / dia i cost del tractament complet. Cost incremental. Comparació amb la teràpia de referència o alternativa a dosis usuals

Actualment es controlen a l’hospital 63 pacients, 20 amb dosis de 20mg/8h, 26 amb 40mg/8h, 13 amb 60mg/8h i 4 amb 80mg/8h. A la figura 2 es descriuen els costos d’un mes de tractament.

Cost mensual per pacient

511

1.022

1.534

2.045

536

0 500 1.000 1.500 2.000 2.500

SIL 20mg/8h

SIL 40mg/8h

SIL 60mg/8h

SIL 80mg/8h

TAD 40mg/24h

El tadalafil a la dosi de 40mg al dia seria la alternativa d’elecció, des de el punt de vista econòmic, excepte per les dosis de sildenafil de 20mg/8h. Per dosis superiors podria ser una alternativa cost-efectiva.

7. ÀREA DE CONCLUSIONS

7.1 Lloc en terapèutica. Condicions d’utilització a l‘hospital. Aplicacions de les dades i conclusions a l’hospital

Tadalafil és un altre inhibidor de la PED 5, amb una única administració diària, a diferència de sildenafil. Respecte a l’eficàcia, és molt semblant a sildenafil, però cal considerar que aquest fàrmac presenta més experiència en clínica, per el que sildenafil constitueix la primera opció en aquest grup d’inhibidors de la PED5. Tadalafil es podria incloure a la GFT en pacients que no tolerin sildenafil i es vulgui continuar utilitzant un inhibidor de la PED5 sense recòrrer a opcions farmacològiques que es trobin en un esglaó superior de l’HAP.

8. BIBLIOGRAFIA

1. Galiè N, Torbicki A, Barst R, Dartevelle P, Haworth S, Higenbottam T, et al. Guías de práctica clínica sobre el diagnóstico y tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar. Rev Esp Cardiol. 2005;58(5):523-66.

8


IMD006Cat 15/ 04/2008


2. Galiè N, Torbicki A, Barst R, Dartevelle P, Haworth S, Higenbottam T, et al. Guidelines on diagnosis and treatment of pulmonary arterial hypertension. The Task Force on Diagnosis and Treatment of Pulmonary Arterial Hypertension of the European Society of Cardiology. Eur Heart J. 2004;25(24):2243-78.

3. Simonneau G, Galiè N, Rubin LJ, Langleben D, Seeger W, Domenighetti G, et al. Clinical classification of pulmonary hypertension. J Am Coll Cardiol. 2004;43(12 Suppl S):5S-12S.

4. Galié N, Brundage BH, Ghofrani HA, et al on behalf of the Pulmonary Arterial Hipertensión and Response to Tadalafil (PHIRST) study group. Tadalafil Therapy for Pulmonary Arterial Hypertension. Circulation. 2009;119(22):2894-903.

5. Barst RJ, Oudiz RJ, Beardsworth A, Tadalafil monotherapy and as add-on to background bosentan in patients with pulmonary arterial hypertension J Heart Lung Transplant. 2011. [Epub ahead of print]

6. Adcirca®. European Public Asessment Report. Disponible: http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=/pages/medicines/landing/epar_search.jsp&murl=menus/medicines/medicines.jsp&mid=WC0b01ac058001d124&jsenabled=true

7. Revatio®. European Public Assessment Report. Disponible: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Summary_for_the_public/human/000638/WC500055835.pdf

9


http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=/pages/medicines/landing/epar_search.jsp&murl=menus/medicines/medicines.jsp&mid=WC0b01ac058001d124&jsenabled=true



Tadalafil 09 05_slide

Health & Medicine

Transcript of Tadalafil 09 05_slide