SZTE, ÁOK Pszichiátriai Klinika
Transcript of SZTE, ÁOK Pszichiátriai Klinika
Pákáski Magdolna
SZTE, ÁOK Pszichiátriai Klinika
Arterioszklerotikus demencia = Szenilis demencia
Multi-infarktusos demencia (Hachinski javaslatára)
Post-stroke demencia
BNO:
Kortikális
Kevert, kortikális és szubkortikális
Multi-infarktusos demencia
DSM-5
Enyhe vaszkuláris neurokognitív zavar
Súlyos vaszkuláris neurokognitív zavar
Jellinger, 2013
Agyi erek ateroszklerózisa
Arterioszklerózis: agyi kisér betegség
Cerebrális amiloid angiopátia
A nagy és közepes méretű artériák degeneratív megbetegedése
Ateroszklerózis
Intima
proliferáció
Koleszterin
akkumuláció
Ateroszklerotikus
plakk elmeszesedés
trombózis ruptúra
nagyobb infarktus embolizáció
arteriosclerosis, lypohialinozis, arteriolosclerosis
Nincs meszesedés
Lacunáris infarktus,
mikroinfarktus Vérzés, mikrovérzés
Jellemző lokalizációk:
Bazális ganglionok artériái
perifériás fehérállomány
Leptomeningeális artériák
Thalamust ellátó artériák
Cerebelláris fehérállomány
Agytörzs
Kortikális erekre
nem jellemző a
kisérbetegség
Amyloid b peptid lerakódás a leptomeningeális és agyi erek
falában, a bazális membránhoz közel v. a simaizomrétegben
Következmény
Érfal ruptúra
Kapilláris okklúzió véráramlási zavar
Jellemző lokalizációk mikroinfarktus
Legkorábban a leptomeningeális és neokortikális artériák
Később az allokortikális régió erei (hippokampusz, entorinális
és cinguláris kéreg, amygdala)
Hipotalamusz, cerebellum, agytörzs
hemorrágia
mikrovérzés
Lokalizáció szerint:
Kortikális multi-infarktusos
Stratégiai infarktusos
Gyrus angularis
Thalamus
Nucleus caudatus
Pallidum
Szubkortikális vaszkuláris enkefalopátia
Nagy infarktus (> 1 cm)
Lacunaris infarktus (0,5-1 cm)
Mikroinfarktus (< 0,5 cm)
Lokalizáció: kortikális és
szubkortikális területeken
Thal és mtsai, 2012
Tünet Kortikális Szubkortikális
Memóriazavar megőrzés felidézés
Rövid távú memória korán, előhívás segítséggel
nem javul előhívás segítséggel javul
Hosszú távú memória fokozatosan romlik nem romlik
Gondolkodászavar korán absztrakt/kategorikus
Számolás zavara +++ +/-
Exekutív funkciók zavara +/- +++
Vizuospaciális készség +++ +
Agnosia, apraxia, aphasia +++ + (enyhe anómia)
Depresszió ritka gyakori
BPSD tünetek késői stádiumban gyakori ritka
Járás/testtartás késői stádiumig normális korán károsodott
Hyperkinesisek nincsenek v. myoclonus tremor, dystonia, chorea
Izomtónus normális hiper/hipotónia
Szubkortikális enkefalopátia
A periventricularis fehérállományt ellátó medullaris
arteriák hyalinisatiója, a media koncentrikus
megvastagodása, az intima fibrosisa és proliferációja
A konfluens elváltozások axonvesztett és
demyelinizált területeknek felelnek meg, gyakran
infarktusokkal.
Neuropszichológiai tesztekkel igazolt dementia.
Az alábbi három közül legalább egy:
– vaszkuláris rizikófaktor vagy szisztémás vaszkuláris
betegség (pl. hypertonia, diabetes mellitus, ischaemiás
szívbetegség, arrythmia, pangásos szívelégtelenség).
– fokális cerebrovaszkuláris betegség
– szubkortikális funkciózavar (például járászavar, rigiditás,
incontinentia).
Radiológiailag: CT-vizsgálattal kétoldali
leukoaraiosis, vagy MR vizsgálattal kétoldali és
többgócú/diffúz, szubkortikális fokozott T2-
jelintenzitású, 2×2 mm-esnél nagyobb laesiók.
Post-stroke demencia (statikus forma)
Post-stroke demencia (progresszív forma)
Többszörös stroke –ot követő demencia
Prestroke demencia
Stroke-tól független demencia
Szubklinikai CV betegséget követő
demencia
Szubklinikai CV betegséget követő
progresszív demencia
Progresszív demencia szubklinikai CV
betegséggel
Az okklúzió időbeli lefolyása
Infarktus* ischémiás
penumbra
Infarktusos mag*
Penumbra A szövetkárosodás
részlegesen reverzibilis, ha
a keringés 3 órán belül
visszaáll
Az agyszövet elektromosan
„néma”, de a funkciója
megmaradhat
Normál szövet
Agyi vérellátás
ml/ 100 mg agyszövet
< 10
10 - 18
40-60
* Intracelluláris acidózis,
ATP hiány,
membránfunkció zavar,
szövetelhalás
Excitotoxicitás:
Ionegyensúly zavar
neurotranszmitter
felszabadulás ,
Gátolt glutamát reuptake
NMDA/AMPA receptor
kötés Ca influx
proteáz aktiváció
membrán degradáció
Excitotoxicitá
s
Periinfarktusos
depolarizáció
Periinfarktusos depolarizáció:
Az infarktusos mag expanzióját segíti
elő a penumbra rovására
Hypothermia, NMDA és glicin
antagonisták csökkentik az ischémiás
léziót.
Gyulladás
Immunfolyamatok
Apoptózis
Nekrózis
Ion egyensúly
Oxidatív
metabolizmus
Neurotranszmitter
funkció
Közvetlen korai gének
Protein chaperon
Nem kódoló mRNS-ek
Stroke-ot követően génexpressziós változásokat a következő
kórélettani folyamatokban és transzkripciós osztályokban
mutattak ki.
stro
ke
TN
F-a
mR
NS
4 ó
ra
IL-6
mR
NS
18
óra
TN
F-b
1 m
RN
S
96
óra
Proinflammatórikus citokinek Antiinflammatórikus citokinek
tumor nekrózis faktor a (TNF-a) interleukin-4 (IL-4)
interleukin-1 (IL-1) interleukin-10 (IL-10)
interleukin-12 (IL-12) interleukin-13 (IL-13)
interleukin-18 (IL-18) interferon-a (IFN-a)
interferon g (IFN-g) transzformáló növekedési faktor-b (TNF-
b)
granulocita makrofág kolónia stimuláló
faktor (GM-CSF)
interleukin-6 (IL-6)
Glutamát
Glutamát receptorok Oxidatív stressz
Aerob
glikolízis
Laktát termelés NF-kB
p50 p65
IkB
P
Proteoszómális
degradáció
Ikkináz
p65
p65 p50
p50
Sejtmag membrán
NF-kB target gének
NF-kB kötőhelyek
Sejt túlélés Sejt károsodás
Mérsékelt és enyhe ischémia Súlyos ischémia
Ischémiás nekrózis Apoptózis Sejt túlélés és gyógyulás
Aktív, energiát (ATP-t)
igénylő folyamat, mely
lassabb , mint a nekrózis.
Az apoptózis
folyamata döntési fázisra
és azt követő
végrehajtási
fázisra oszlik.
Az apoptózist okozó proapoptotikus
gének (például a bax, a bad, a bak)
és az apoptózist gátló
antiapoptotikus gének (például a
bcl-2, a bcl-XL) termékei különféle
heterodimerek képzésével
módosítják egymás hatását, és döntõ
tényezõi annak, hogy a sejt tovább
él vagy pedig elpusztul.
A nekrózis a sejtek
irreverzíbilis károsodása,
gyors és kiterjedt pusztulása,
amelyet reaktív
leukocytainfiltráció vesz körül
és hegesedés követ. A
nekrotizáló sejtekben
aspecifikus génaktiváció van
és új fehérje képzõdésétõl
függetlenül is végbemegy.
Gén Változás
alap Fibroblast Növekedési Faktor
(bFGF)
Nő
Ideg Növekedési Faktor (NGF) Nő
Agyi Eredetű Neurotróf Faktor (BDNF) Nő
Neurotrofin 3 Csökken
Inzulin Növekedési Faktor I és II Nő
GluR2, GluR3 AMPA/kainát receptor
alegységek
Csökken
Glutamát metabotróp receptor
alegységek
mGluR2, mGluR4 Nő
mGluR5 Csökken
GABA A receptor Csökken
enkefalin striatumban nő
tachykininek striatumban nő
hősokk fehérjék Nő
A hipoxia, mint endoplazmás retikulum (ER) stressz,
3 ER stressz receptor aktivációját stimulálja: a protein
kináz RNS (PKR)-szerű ER kináz (PERK), az aktivált
transzkripciós faktor 6 (ATF6) és az inozitol-függő
enzim 1 (Ire1) receptorokat, melyek involváltak az
UPR folyamatában.. A PERK foszforilálja az
eukarióta iniciációs faktor 2a alegységét (eIF2a),
ezúton gátolja fehérjék transzlációját, s ugyanakkor
lehetővé teszi az eIF2a-tól független ATF4
transzlációját, mely aktiválja a chaperonokat, pl a
GRP78-at. Az ATF6 specifikus proteolízisen megy
keresztül, mely aktivációhoz vezet. Az ATF6 target
génje az X-box kötő fehérje-1 (XBP1). Az IRE1
katalizálja az XBP1 mRNS alternatív splicing
folyamatát az aktív XBP1 transzkripciós faktor
expresszióját eredményezve.
A chaperonok az endoplazmás
retikulumban zajló fehérje érésben
játszanak kulcsfontosságú szerepet,
melyekhez nem-kovalens kötéssel
kapcsolódnak.
Legismertebb képviselőjük a 78-glükóz
regulálta protein (GRP78) más néven
immunglobulin binding protein (IBP),
mely a 70 kDa molekula súlyú
hősokkfehérjék csoportjába tartozik.
Reperfúzió
Patkányok a. cerebri media okklúzióját követően a reperfúzió során a cortexben a HSP70 szint növekedés.
A GRP78 mRNS expresszió
növekedés az ER dysfunkcióra utal.
G
Ca++
Glu
tam
át
Rec
epto
r
Elsődleges messenger:
glutamát felszabadulás
Másodlagos messenger
PKA,
PKC Ca++
cAMP
IP3
DAG
AS metabolit
DNS-kötő
fehérje
Közvetlen Korai
Gének Harmadlagos messenger
Repair mechanizmus Apoptózis
miRNS
Citokinek: IL-6, IL-1b
Kemokinek: MIP-1a,
MCP-1
Komplement
komponensek: CC3,
CC4
Adhéziós molekulák:
ICAM-1, P-selectin,
E-selectin
Szabadgyök-képző
enzimek: COX2,
INOS
In vivo a. cerebri media okklúzió
In vitro ischémia modell: oxigén-glükóz depriváció
miR-15b expresszió erőteljesen
TARGET: Bcl-2 protein szint
Inverz
korreláció
Apoptózis
MiRNS-ek: apoptózis vs neuroprotekció
miR-15a expresszió
TARGET: Bcl-2 protein szint
Neuroprotekció
miR-497 expresszió
Vad típusú (WT) és miR-
223 knockout (KO) egerek
hippokampusz
NMDA receptor NR2B
alegység
AMPA receptor GLUR2
alegység kifejeződését
szelektíven represszálta.
Harraz és mtsai, 2012
Excitotoxicitás aktiválás: NMDA injektálás egér striátumba
MiR-223 (AAV-miR-223) Kontroll: non-target miR (AAV-NT) Overexpresszió adeno asszociált
virális vektorral (AAV)
kisebb lézió
Excitotoxicitás
aktiválás
Vad típusú egér (WT) miR-223 knockout egér
(KO)
kisebb lézió
Mindkét kísérleti
körülményben a
lézió nagysága ott
volt kisebb, ahol a
miR-223
expressziója
nagyobb volt.
Következtetés: miR-223 neuroprotektív
miR-181: target fehérje
GRP78
egerek átmeneti a. cerebri
media okklúzióját
követően:
lézió penumbra
lézió
penumbra
reperfúzió
Western blot
lézió
penumbra
RT-PCR Kísérletes okklúziót követően a reperfúzió során az
ischémiás lézió területén emelkedett, a penumbra
területén csökkent a miR-181 expressziója. A lézió
területén megemelkedett miR-181 transzlációs
blokkot okozva csökkentette a GRP78 fehérje
szintet, viszont a penumbrában - ahol a túlélés
lehetséges – a neuroprotektív hatású GRP78
kifejeződése emelkedett. (Ouyang és mtsai, 2012)
1. DNS metiláció az ún. CPG szigetekben történik, vagyis a CPG
bázispárokban gazdag régiókban, mivel ezek demetiláltak. A DNS metiláció
funkciója a transzkripció gátlása, a génexpresszió szabályozása. A metilációt
a DNS metil transzferáz (Dnmt) enzimek végzik.
2. Hiszton acetiláció során a hiszton N-termilásán lévő lizin molekulák H
atomja acetil gyökre cserélődik a hiszton nettó pozitív töltése , a
DNS-hez való affinitása . Ezt a reakciót a hiszton acetil transzferáz (HAT)
katalizálja.
3. A hiszton deacetiláz (HDAC) enzimek ellenkező hatásúak, eltávolítják az
acetil gyököket a hisztonról, stabilizálják a hiszton-DNS kölcsönhatást
és gátolják a DNS-ről történő transzkripciót. A hiperacetilált hisztonok a
transzkripcionálisan aktív DNS szakaszokra, míg a hipoacetilált hisztonok a
nem transzkriptálódó DNS-ekre jellemzőek.
Schweitzer és mtsai, 2010
Az ischémia globális transzkripcionális
represszióhoz vezet, mely epigenetikai
szinten a DNS metiláció (me)
megnövekedésében és a hiszton 3 (H3)
és hiszton 4 (H4) jelentős
deacetilálásában tükröződik
A represszált gének a neuronokban a
GLUR2, valamint a thrombospondin 1
(TSP1) és ennek angiogén
antagonistája a vaszkuláris
endotheliális növekedési faktor
(VEGF). A globális represszió ellenére a gyulladásos és
apoptótikus folyamatok fokozódnak. A
gyulladás induktorai a TNFa, IL-b, Cox2 és a
nitrogén oxid szintáz (iNOS). A pro-
apoptótikus Bcl-2 család tagjai is
upreguláltak: a Bcl-2 asszociált X protein
(BAX), a Bcl-2 asszociált halál promóter
(BAD), a Bcl-2 like protein 11 (BIM) továbbá
a különböző kaszpázok.
A DNS metiláció globális
mennyisége megnő az
ischémiás inzultus
következtében vad típusú
egerekben.
Heterozigóta mutáns
egerekben, (egyik Dnmt1
allél hiánya) ez a
növekedés elmarad.
A transzkripció manipulálása epigenetikai szinten protektív hatású lehet.
A heterozigóta mutáns egerek rezisztensek az ischémiás károsodással szemben.
A Dnmt1 teljes hiánya esetén, homozigóta mutáns egerekben a protektív hatás
viszont már nem érvényesül, az agyi infarktus mérete a vad típusú egerekéhez
hasonló.
(Endres és mtsai, 2001)
Hiszton deacetilázok (HDAC-k)
Cink függő HDAC-k (HDAC-I)
HDAC 1-3, 8
NAD-függő HDAC-k (HDAC-II)
HDAC 4-7, 9 HDAC IV
HDAC11
Hidroxamát vegyületek pl suberoil anilid hidroxámsav (SAHA)
HDAC-I gátlók: elősegítik a neuronális progenítor sejtek differenciálódását + védik a neuronokat a káros inzultustól.
Ischémia
Az ischémiás magban HDAC expresszió változás
nincs
(egerek a. cerebri
media okklúzió)
HDAC 3,6, 11 expresszió a stroke után 1 órán belül a cortexben
HDAC 1, 2, 3 expresszió a stroke után még 1 héttel is
A HDAC gátlók az excitootoxicitás csökkentésében szerepet játszó a-szinuklein és gelszolin expressziót upregulálják. A protektív anti-oxidáns-válasz gének aktiválódnak, mint pl. a nukleáris faktor 2 (NRF2, a hem oxigenáz 1 (HO1), a NADPH dehidrogenáz quinon 1 (NQO1) és a glutamin cisztein ligáz(GCLC). Az angiogén faktor VEGF upregulációja kedvező irányba modulálja a véráramlást. A sejttúlélési útvonalak is aktiválódnak, míg az ischémiás sejthalálban involvált gének, mint pl a mu opioid receptor 1 (MOR1) és a gyulladásos folyamatban szereplő gének represszálódnak.
A HDAC gátló hatással rendelkező SAHA-t perifériás T-sejtes non-Hodgkin lymphomák kezelésében már törzskönyvezték. Hatásait ischémiás károsodásban még csak állatkísérletekben vizsgálták.
Proteináz aktiváció, főleg a matrix-
metaalloproteinázok (MMP-k)
Felborult kálcium reguláció
Neurotranszmitterek fokozott
felszabadulása
Aktivált gyulladásos sejtek
infiltrációja
Oxidatív/nitrozatív stressz
Az agyi ischémia vér-agy-gát dysfunkció, ill. tight junction változások legfontosabb mediátorai az MMP-k,
ezeken belül az MMP-2 és MMP-9. Fokozódott expressziójuk mind kísérletes körülmények között, mind pedig
humán agyban is kimutatott.