Szabadenergia számítások
description
Transcript of Szabadenergia számítások
![Page 1: Szabadenergia számítások](https://reader035.fdocuments.net/reader035/viewer/2022062423/568146af550346895db3cb4b/html5/thumbnails/1.jpg)
Szabadenergia számítások
? • ligandum kötés
• konformációs változás
• aktiválási energia számítás
• pKa számítás
• „kötési energiák”
![Page 2: Szabadenergia számítások](https://reader035.fdocuments.net/reader035/viewer/2022062423/568146af550346895db3cb4b/html5/thumbnails/2.jpg)
Szabadenergia
Definíció:
Fázistér teljes térfogatára kell számítani!
Mennyiség átlagértéke:
Sokaság-átlag
![Page 3: Szabadenergia számítások](https://reader035.fdocuments.net/reader035/viewer/2022062423/568146af550346895db3cb4b/html5/thumbnails/3.jpg)
Szabadenergia számítások
E
X
Probléma: mintavételezés a fázistérből általában alacsony energiájú konfigurációkat vizsgálunk nem megfelelő a magas energiájú konformerek reprezentációja
A: Helmoltz fv. (N,V,T)
G: Gibbs fv. (N,P,T)
),(
),(expln NN
B
NNNN
B rpTk
rpdrdpTkA
Szabadenergia
STHG
![Page 4: Szabadenergia számítások](https://reader035.fdocuments.net/reader035/viewer/2022062423/568146af550346895db3cb4b/html5/thumbnails/4.jpg)
Szabadenergia számítások
E
általános reakciókoordináta
Szabadenergia- perturbáció (FEP)
XY
![Page 5: Szabadenergia számítások](https://reader035.fdocuments.net/reader035/viewer/2022062423/568146af550346895db3cb4b/html5/thumbnails/5.jpg)
Szabadenergia számítások
Szabadenergia- perturbáció (FEP)
sokaságátlag X állapotban
![Page 6: Szabadenergia számítások](https://reader035.fdocuments.net/reader035/viewer/2022062423/568146af550346895db3cb4b/html5/thumbnails/6.jpg)
Szabadenergia számítások
Szabadenergia- perturbáció (FEP)
szimuláció X állapotban, az egyes konfigurációkon kiszámítani X és Ypotenciális energiáját is
Akkor működik, ha UY-UX kicsi
Ha UY-UX nagy: közbülső állapotokat kell keresni, és minden közeli állapotközött számítani a különbségeket
![Page 7: Szabadenergia számítások](https://reader035.fdocuments.net/reader035/viewer/2022062423/568146af550346895db3cb4b/html5/thumbnails/7.jpg)
Szabadenergia számítások
Szabadenergia- perturbáció (FEP)
Technika: paraméter definiálása, mely a rendszert egyik állapotból a másikba viszi
P=PX+(1-)PY
paramétert N lépésben változtatjuk minden i, i+1 pont között számítjuk az A értékét.
A=∑RTln<exp(-(Ui+1-Ui)>i
i=1
N
![Page 8: Szabadenergia számítások](https://reader035.fdocuments.net/reader035/viewer/2022062423/568146af550346895db3cb4b/html5/thumbnails/8.jpg)
Szabadenergia számítások
E
X
Zwanzig formula
rRTHRTA )/exp(ln
Szabadenergia- perturbáció (FEP)
rp HHH
r: referencia rendszerp: perturbált rendszer
kicsi
rkonformációs átlag
N
iii RTHRTA
1
)/exp(ln „ablakolás”
Nehézség: nagyobb változás esetén sok ablak kell és mindegyikben egyensúlyt kell elérni
XY
![Page 9: Szabadenergia számítások](https://reader035.fdocuments.net/reader035/viewer/2022062423/568146af550346895db3cb4b/html5/thumbnails/9.jpg)
Szabadenergia számítások
E
X
Termodinamikai integrálás (TI)
=0=1 A() folytonos fv.
![Page 10: Szabadenergia számítások](https://reader035.fdocuments.net/reader035/viewer/2022062423/568146af550346895db3cb4b/html5/thumbnails/10.jpg)
Szabadenergia számítások
Termodinamikai integrálás (TI)
![Page 11: Szabadenergia számítások](https://reader035.fdocuments.net/reader035/viewer/2022062423/568146af550346895db3cb4b/html5/thumbnails/11.jpg)
Szabadenergia számítások
Termodinamikai integrálás (TI)
![Page 12: Szabadenergia számítások](https://reader035.fdocuments.net/reader035/viewer/2022062423/568146af550346895db3cb4b/html5/thumbnails/12.jpg)
Szabadenergia számítások
E
X
Termodinamikai integrálás (TI)
dH
G
1
0
)(=0
Polinóm alak
minden k pontban szimulációt végzünk, kiszámítjuk a
=1 csatolási paraméter
01 )1()( HHH kk
és kiintegráljuk
![Page 13: Szabadenergia számítások](https://reader035.fdocuments.net/reader035/viewer/2022062423/568146af550346895db3cb4b/html5/thumbnails/13.jpg)
Szabadenergia számítások
Termodinamikai integrálás (TI)
![Page 14: Szabadenergia számítások](https://reader035.fdocuments.net/reader035/viewer/2022062423/568146af550346895db3cb4b/html5/thumbnails/14.jpg)
Szabadenergia számítások
E
X
Termodinamikai integrálás (TI)
dH
G
1
0
)(=0
polynomial path (Mezei)
Nehézség: minden k pontban egyensúlyt kell elérni
=1 csatolási paraméter
az integrált optimálisan elosztott pontokban kell kiszámítani
01 )1()( HHH kk súlyok
![Page 15: Szabadenergia számítások](https://reader035.fdocuments.net/reader035/viewer/2022062423/568146af550346895db3cb4b/html5/thumbnails/15.jpg)
Szabadenergia számítások
E
X
Fast growth
dH
G
1
0
)(
=0
Előnye: egyidejűleg több változtatás vizsgálható
=1 folyamatosan változikminden MD lépésben
)(),( infWWtW
Slow growth
W: munka, (W,t) W(W+dW) valószínűsége
)/exp()/exp(),()/exp( RTARTWtWdWRTW
Nehézség: egyensúly elérése
![Page 16: Szabadenergia számítások](https://reader035.fdocuments.net/reader035/viewer/2022062423/568146af550346895db3cb4b/html5/thumbnails/16.jpg)
Szabadenergia számítások
Részecske beillesztéses módszer (Particle insertion or Widom method)
![Page 17: Szabadenergia számítások](https://reader035.fdocuments.net/reader035/viewer/2022062423/568146af550346895db3cb4b/html5/thumbnails/17.jpg)
Szabadenergia számítások
Részecske beillesztéses módszer (Particle insertion or Widom method)
szimuláció N részecskén
egyensúlyi konfiguráció
megpróbálok beleilleszteni még egy részecskét
N
NB Q
QTk 1ln
NNB UdsTk expln 1
U: N+1. részecske kölcsönhatási energiája a többivel
![Page 18: Szabadenergia számítások](https://reader035.fdocuments.net/reader035/viewer/2022062423/568146af550346895db3cb4b/html5/thumbnails/18.jpg)
Szabadenergia számítások
Locally enhanced sampling (Karplus és mtsai)
• egy oldalláncnak N másolata van• egymással nem hatnak kölcsön• környezettel való kölcsönhatási energia 1/N
javítja a mintavételezést az érdekes régióban
• megváltozik a potenciálfv. energiafelszín• csökkennek a konformációs változások energiagátjai• a globális minimum helye azonban nem
könnyebbmegtalálni
![Page 19: Szabadenergia számítások](https://reader035.fdocuments.net/reader035/viewer/2022062423/568146af550346895db3cb4b/html5/thumbnails/19.jpg)
Szabadenergia számítások
timin dimer (TD) javítása
Potential of Mean Force (PMF)
T4 Endonukleáz V
Hogyan ismeri fel az enzim a hibás bázist?
0,
,1100
00
11ln),,(
yx
yx
N
NRTyxyx
![Page 20: Szabadenergia számítások](https://reader035.fdocuments.net/reader035/viewer/2022062423/568146af550346895db3cb4b/html5/thumbnails/20.jpg)
![Page 21: Szabadenergia számítások](https://reader035.fdocuments.net/reader035/viewer/2022062423/568146af550346895db3cb4b/html5/thumbnails/21.jpg)
Szabadenergia számítások
Potential of Mean Force (PMF)
Hipotézis: a felismerés a DNS meghajlásával és kinyílásával kapcsolatos
openTDG
‡TDg
opencorrectG
‡correctg
openTDG open
correctG
‡TDg ‡
correctg
<
<
Módszer:• MD szimulációk (NPT)• PBC • ionos környezet• hosszú relaxálás• 1ns egyensúlyi szimuláció, • adatgyűjtés 0.1 ps
Fuxreiter et al., (2002) J. Mol. Biol. 323, pp.823-834
![Page 22: Szabadenergia számítások](https://reader035.fdocuments.net/reader035/viewer/2022062423/568146af550346895db3cb4b/html5/thumbnails/22.jpg)
Szabadenergia számítások
Potential of Mean Force (PMF)
Definiálunk a folyamat szempontjából 2 fontos koordinátát:
• DNS hajlásszöge
• kifordulás szöge
PMF számítása
0,
,1100
00
11ln),,(
yx
yx
N
NRTyxyx
![Page 23: Szabadenergia számítások](https://reader035.fdocuments.net/reader035/viewer/2022062423/568146af550346895db3cb4b/html5/thumbnails/23.jpg)
Szabadenergia számítások
Potential of Mean Force (PMF)
Eredmények: • egyensúlyi paraméterek meghatározása nyílt és zárt állapotban
zárt nyílt hajlás nyílás hajlás nyílás
TT 1° -1° 9° 137°
TD 13° -1° 25° 151°
![Page 24: Szabadenergia számítások](https://reader035.fdocuments.net/reader035/viewer/2022062423/568146af550346895db3cb4b/html5/thumbnails/24.jpg)
Szabadenergia számítások
Potential of Mean Force (PMF)
• zárt állapotban = 3 kcal/mol• TD DNS erőállandója kisebb (68%)
bendG
Aktiválási energia csökkenés
Eredmények (konvertálás energiára):
‡TDcorrg = -2.5 kcal/mol
![Page 25: Szabadenergia számítások](https://reader035.fdocuments.net/reader035/viewer/2022062423/568146af550346895db3cb4b/html5/thumbnails/25.jpg)
Szabadenergia számítások
Potential of Mean Force (PMF)
• ahol P kicsi, azok nem kerülnek az A számolásához használt mintába• erős feltételezés a többi koordináta átlagos
figyelembe vétele • átmeneti állapotok tanulmányozására nem alkalmas
Problémák:
Umbrella sampling
![Page 26: Szabadenergia számítások](https://reader035.fdocuments.net/reader035/viewer/2022062423/568146af550346895db3cb4b/html5/thumbnails/26.jpg)
Szabadenergia számítások
Umbrella sampling (US)
Magas energiájú részek mintavételezését próbálja megoldani
)()()( NNN rWrErE
Perturbáció: 20 )()( NN
wN rrkrW
nem-Boltzmanneloszlás
Boltzmann-átlag:
WBN
WBNN
TkrW
TkrWrAA
)/(exp
)/(exp)(
átlagolás W(rN) valószínűségeloszlása alapján történik
Baj: ha W(rN) túl nagy, nehezen konvergál
![Page 27: Szabadenergia számítások](https://reader035.fdocuments.net/reader035/viewer/2022062423/568146af550346895db3cb4b/html5/thumbnails/27.jpg)
Szabadenergia számítások
Umbrella sampling (US)
• a konfigurációs tér magasan fekvő régióiból vesz mintát
• ezen folyamatok (pl. reakciók) energetikájának vizsgálatára alkalmas
Jelentősége:
Irányított mintavételezés (bias)
• hatékonyabb mintavételt valósít meg
• a fázistér alacsonyan fekvő részeiben (energiagátakat csökkenti le)
![Page 28: Szabadenergia számítások](https://reader035.fdocuments.net/reader035/viewer/2022062423/568146af550346895db3cb4b/html5/thumbnails/28.jpg)
Szabadenergia számítások
Szimuláció:
Mekkora az energiagátja CG és AT bázisok kifordulásának?
Giudice,Várnai,Lavery (2003) Nucl. Ac. Res 31, pp. 1434-1443.
• nyílásszög változtatása: 5° -ént
• 40 „lépésben” (window)
Umbrella sampling (US)
• 50 ps equilibration
• 150 ps adatgyűjtés
• kényszerpotenciál a nyílásszögre2
0 )()( kV
![Page 29: Szabadenergia számítások](https://reader035.fdocuments.net/reader035/viewer/2022062423/568146af550346895db3cb4b/html5/thumbnails/29.jpg)
Szabadenergia számítások
Giudice,Várnai,Lavery (2003) Nucl. Ac. Res 31, pp. 1434-1443.
Umbrella sampling (US)
iiiBi CVPTkW )(ln)(
szabadenergia az egyes ablakokban:
TkVFn
PP
Biii
i
/)(exp
)()(
nem irányított (unbiased) valószínűség-eloszlás
dTk
VPTkF
B
iBi
)(exp)(ln
)(ln)( PTkW B
)(iP irányított (biased) valószínűség-eloszlás
![Page 30: Szabadenergia számítások](https://reader035.fdocuments.net/reader035/viewer/2022062423/568146af550346895db3cb4b/html5/thumbnails/30.jpg)
Szabadenergia számítások
Giudice,Várnai,Lavery (2003) Nucl. Ac. Res 31, pp. 1434-1443.
Umbrella sampling (US)
• purin bázisok a nagyárok felé fordulnak ki
• -20 °-25° harmonikus rész, megmaradnak a H-kötések
• folyamat aktiválási energiája
• a szomszédos bázis is együtt mozog kis nyílásszögeknél
• víz, ionok hatása
![Page 31: Szabadenergia számítások](https://reader035.fdocuments.net/reader035/viewer/2022062423/568146af550346895db3cb4b/html5/thumbnails/31.jpg)
Szabadenergia számításokMutációk vizsgálata
wat
wat wat
wat
pBAG
wBAG
wpAG wp
BG
wB
wA
pB
pA
wBA
wpB
wpA
wBA
pBA
GGGGG
GGGG
![Page 32: Szabadenergia számítások](https://reader035.fdocuments.net/reader035/viewer/2022062423/568146af550346895db3cb4b/html5/thumbnails/32.jpg)
Szabadenergia számítások
Mutáció hatása
Mutációk vizsgálata
Gsol számolás
wat
„prot”
wat
„prot”
w w
inin
win
pwsol
iwsol qGG
11
)0(,,
,
win
pwsol qqG
11
)( 0,
in
qqq VV1
pwG
PDLD/S közelítés
![Page 33: Szabadenergia számítások](https://reader035.fdocuments.net/reader035/viewer/2022062423/568146af550346895db3cb4b/html5/thumbnails/33.jpg)
Szabadenergia számításokMutációk, ligandum kötés vizsgálata
wat
„prot”
wat
„prot”
w w
inin
win
pwsol
iwsol qGG
11
)0(,,
,
win
pwsol qqG
11
)( 0,
in
qqq VV1
pwG
PDLD/S közelítés
in
qqqwin
pwsol
pwsol
iwsol
pw VVqGqqGGG 111
)0()( ,0,,
,
![Page 34: Szabadenergia számítások](https://reader035.fdocuments.net/reader035/viewer/2022062423/568146af550346895db3cb4b/html5/thumbnails/34.jpg)
Szabadenergia számítások
Protein Dipoles Langevin Dipoles (PDLD) modell:
II
I
III o
IV
III i
I: érdekes rész (pl. aktív hely)II: fehérje többi részeIII: oldószer (i: belső, o: külső)IV: tömbfázis
hydroBornL
QQQQp
sol
GGG
GGGG
Konfigurációs átlagolás„Lineáris válasz” (LRA)
002
1q
pw
pwpw GGG
![Page 35: Szabadenergia számítások](https://reader035.fdocuments.net/reader035/viewer/2022062423/568146af550346895db3cb4b/html5/thumbnails/35.jpg)
Szabadenergia számítások
• pontos számítása nehéz, mert figyelembe kell venni a fehérje „válaszát” is a mutációra• termodinamikai cikluson végig kell menni
Mutációk hatása
eff értéke függ a szimulációs feltételektől (relaxálás, átlagolás, indukált dipólusok)
eff
iq
bind
VG
gyors számítás
KM értékekkel összehasonlítható
![Page 36: Szabadenergia számítások](https://reader035.fdocuments.net/reader035/viewer/2022062423/568146af550346895db3cb4b/html5/thumbnails/36.jpg)
Szabadenergia számításokMutációk hatása
Ras p21
GTPGDP
Milyen oldalláncok befolyásolják a kötődést?
Muegge et al., (1996) Structure 4, pp.475-489
![Page 37: Szabadenergia számítások](https://reader035.fdocuments.net/reader035/viewer/2022062423/568146af550346895db3cb4b/html5/thumbnails/37.jpg)
Szabadenergia számítások
Ras p21
összes
gerinc
oldallánc
GTP GDP
Muegge et al. (1996) Structure 4,pp.475-489.
![Page 38: Szabadenergia számítások](https://reader035.fdocuments.net/reader035/viewer/2022062423/568146af550346895db3cb4b/html5/thumbnails/38.jpg)
Szabadenergia számítások
T4 Endonukleáz V
Fuxreiter, Warshel, Osman (1999) Biochemistry
38, pp. 9577-9589
Mi a glikoziláz lépés mechanizmusa?
• pKa értékek az aktív helyen• Gwp a feltételezett intermedierekre
![Page 39: Szabadenergia számítások](https://reader035.fdocuments.net/reader035/viewer/2022062423/568146af550346895db3cb4b/html5/thumbnails/39.jpg)
Szabadenergia számításokT4 Endonukleáz V
![Page 40: Szabadenergia számítások](https://reader035.fdocuments.net/reader035/viewer/2022062423/568146af550346895db3cb4b/html5/thumbnails/40.jpg)
Szabadenergia számításokT4 Endonukleáz V
![Page 41: Szabadenergia számítások](https://reader035.fdocuments.net/reader035/viewer/2022062423/568146af550346895db3cb4b/html5/thumbnails/41.jpg)
Szabadenergia számításokT4 Endonukleáz V