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  • Synthese neuer Inhibitoren

    für Multidrug-Resistance ABC-Transporter

    Inaugural-Dissertation

    Zur Erlangung des Doktorgrades der

    Mathematisch-Naturwissenschaftlichen Fakultät

    der Heinrich-Heine-Universität Düsseldorf

    vorgelegt von

    Torsten Dittrich

    aus Tönisvorst

    Düsseldorf, April 2010

  • Aus dem Institut für Organische und Makromolekulare Chemie,

    Abteilung für stereoselektive Synthesen

    der Heinrich-Heine-Universität Düsseldorf

    Gedruckt mit der Genehmigung der

    Mathematisch-Naturwissenschaftlichen Fakultät der

    Heinrich-Heine-Universität Düsseldorf

    Referent: Prof. Dr. M. Braun

    Koreferent: Prof. Dr. T. J. J. Müller

    Tag der mündlichen Prüfung: 19. Mai 2010

  • Die vorliegende Arbeit wurde von Mai 2007 bis April 2010 am Institut für Organische und

    Makromolekulare Chemie I der Heinrich-Heine-Universität Düsseldorf unter der Leitung von Prof. Dr.

    M. Braun angefertigt.

    Die Forschung wurde im Rahmen des Projekts „Az 1/82 605; Conformational dynamics of multidrug

    resistance ABC-transporter LmrA modulated by substrates and inhibitors“ von der Volkswagenstiftung

    gefördert. In dieser Arbeit wurde das Teilprojekts „Synthesis of potential LmrA inhibitors“ bearbeitet.

    Ich versichere, dass die vorliegende Dissertation eigenständig von mir verfasst wurde, und dass ich

    alle verwendeten Quellen und Hilfsmittel genau angegeben habe. Alles, was ich aus anderen Arbeiten

    in veränderter oder unveränderter Form übernommen habe, wurde als solches kenntlich gemacht.

    Die Dissertation wurde in der vorgelegten oder in ähnlicher Form noch bei keiner anderen Institution

    eingereicht.

    Ich habe bisher keine erfolglosen Promotionsversuche unternommen.

    Düsseldorf, April 2010

    Torsten Dittrich

    Mein besonderer Dank gilt meinem Doktorvater Herrn Professor Dr. Manfred

    Braun für das mir entgegenbrachte Vertrauen, für die Vergabe dieses

    interessanten Themas, ständige Diskussionsbereitschaft sowie viel

    Bewegungsfreiraum und Verständnis.

  • für

    Claudia

  • �Es kommt nicht darauf an, mit dem Kopf durch die Wand zu

    rennen, sondern mit den Augen die Tür zu finden���

    Werner von Siemens

  • Abkürzungsverzeichnis I

    Abkürzungsverzeichnis

    DC Dünnschichtchromatogramm 13C-NMR Carbon Nuclear Magnetic Resonanz 1H-NMR Hydrogen Magnetic Resonanz nJ Kopplung über n (n=1-4) Bindung

    cm-1 Wellenzahl

    d Dublett

    dd doppeltes Dublett

    ddd doppeltes Dublett von Dubletts

    dq doppeltes Quartett

    EI Elektronische Ionisation

    ESI Elektronenspray Ionisation

    GC Gaschromatographie

    HR-MS High Resolution Mass Spectrum

    IR Infrarot

    konz. konzentriert

    LC Liquidchromatographie

    m Multiplett

    M Molar

    m/z Masse-Ladung-Verhältnis

    MHz Megahertz

    ATP Adenosintriphosphat

    PEG Polyethylenglygol

    Pgp P-Glycoprotein

    q Quartett

    quin. Quintett

    s Singulett

    sex. Sextett

    t Triplett

    tt Triplett von Triplett

    tert. tertiär

  • Inhaltsverzeichnis II

    Inhaltsverzeichnis

    1. Einleitung

    1.1 Historische Betrachtung der Chemotherapie....................................................1

    1.2 Multidrug-Resistance........................................................................................3

    1.3 LmrA.................................................................................................................5

    1.4 Bestehende Medikamente................................................................................5

    1.5 Proteinstruktur von LmrA..................................................................................6

    1.6 Der Weg von der Idee zum Medikament ..........................................................8

    2. Hauptteil

    2.1 Ziel der Arbeit .................................................................................................10

    2.2 Zosuquidar .....................................................................................................10

    2.3 Testsysteme zur Messung der Wirkstoffe.......................................................14

    2.3.1 Fluoreszenz.......................................................................................... 14

    2.3.1.1 Phänomen der Fluoreszenz ......................................................14

    2.3.1.2 Chromophore ............................................................................15

    2.3.2 Messungen an LmrA .............................................................................15

    2.3.3 Messung an Pdr5 ..................................................................................16

    2.3.3.1 Was ist Pdr5..............................................................................16

    2.3.3.2 Testsystem zur Messung an Pdr5.............................................16

    2.4 Alternative Syntheseroute zur Synthese der

    Cumarinylaminosäure 2..................................................................................19

    2.5 Herstellung von 5-Hydroxychinolin (26)..........................................................20

    2.5.1 Synthese von 5-Nitrochinolin (22)..........................................................20

    2.5.2 Synthese von 5-Aminochinolin (24) .......................................................21

    2.5.3 Synthese von Chinolin-5-sulfonsäure (25).............................................21

    2.5.4 Synthese von 5-Hydroxychinolin (26)....................................................21

    2.6 Herstellung von 5-[(2R)-Orixanylmethoxy]chinolin (33) ..................................23

    2.6.1 Synthese von (R)-Glycidylnosylat (30) ..................................................23

    2.6.2 Synthese von 5-[(2R)-Oxiranylmethoxy]chinolin (33) ............................24

  • Inhaltsverzeichnis III

    2.7 Synthese von (2R)-anti-1-[4-(10.11-difluoromethano-10.11-dihydro- 5H-

    dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yl)-piperazin-1-yl]-3-chinolin-

    5-yloxy)-propan-2-ol (Zosuquidar) (1) ............................................................25

    2.8 Synthese der Piperazinverbindungen 40-42...................................................26

    2.9 Herstellung der Acetale ..................................................................................27

    2.9.1 Synthese der nicht-aromatischen Acetale .............................................27

    2.9.2 Herstellung der aromatischen Acetale 68-73.........................................29

    2.9.2.1 Synthese von 1,8-Dihydroxynaphthalin (75)..............................30

    2.9.2.2 Synthese von 4,5-Diphenyl-1,2-dihydroxybenzol (76) ...............30

    2.9.2.3 Synthese von 3,6-Diphenyl-1,2-dihydroxyphenol (77)...............31

    2.9.3 Synthese eines Thioacetals...................................................................34

    2.10 Synthese weiterer Amine zur Kopplung....................................................... 34

    2.10.1 Synthese der Diarylpiperidin-4-amine................................................. 35

    2.10.1.1 Synthese der 1-tert.-Butyloxycarbonyl-

    4-(arylamino)piperidine 104-106..............................................35

    2.10.1.2 Synthese der 1-tert.-Butyloxycarbonyl-

    4-(diarylamino)piperidine 114-116 ..........................................35

    2.10.2 Herstellung der Diarylmethyliden- und Diarylmethylpiperidine.............36

    2.10.2.1 Synthese von 4-Ethylpiperidin-1,4-dicarboxyl-

    tert.-butylester (119) ...............................................................36

    2.10.2.2 Synthese der Diarlymethylidenpiperidine 123-125 ..................37

    2.10.2.3 Synthese der Diarlymethylpiperidine 126-128 .........................38

    2.11 Kupplung zu den Wirkstoffen ..........................................................................39

    2.12 Synthese der Aminosäure S-(7-Hydroxycumarin-4-yl)ethlyglycin (2)..............41

    2.12.1 Synthese nach Schultz[16] ....................................................................41

    2.12.1.1 Synthese von (2S)-2-Benzyloxycarbonylamino-5-oxo-

    heptandionsäure-1-benzylester-7-ethylester (158) .................41

    2.12.1.2 Synthese von S-(7-hydroxycumarin-4-yl)-

    ethlyglycin (2) ..........................................................................41

    2.13 Alternative Syntheseroute zur Synthese der Aminosäure 2............................. 42

    2.13.1 Synthese von 2-(7-Hydroxy-2-oxo-2H-chroman-4-yl)-

    essigsäure (165) ..................................................................................42

    2.13.2 Synthese des Alkohols 166...................