Synapse und Neurosekretion II - Postsynapse · Synaptische Transmission an der chemischen Synapse...
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Synapse und Neurosekretion II -
Postsynapse
Inhalt:
1. Synaptische Transmission
2. Ligandengesteuerte Rezeptoren
2.1 Acetylcholin-Rezeptoren
2.2 Glutamatrezeptoren und „Long term potentiation“
(LTP)
2. GABA-Rezeptoren
3. Synaptische Integration und postsynaptische Dichte
Synaptische Transmission an der chemischen Synapse
(Kandel, Principles of Neural Science)
A. Aktionspotential Öffnung spannungsgesteuerter Calcium-Kanäle
B. Exozytose der Neurotransmitter an der aktiven Zone
C. Diffusion der Neurotransmitter Bindung an ligandengesteuerte Kanäle
Änderung des Membranpotentials an der Postsynapse
~20 nm
Aktivität des Neurotransmitters hängt vom Rezeptor und nicht von der Eigenschaft
des Transmitters ab: derselbe Neurotransmitter kann gegensätzliche Effekte haben
Beispiel: Acetylcholin wirkt exzitatorisch an der muskulären Endplatte und
inhibitorisch am Herzmuskel
Rezeptoren können Liganden-gesteuerte Ionenkanäle sein (ionotrope
Rezeptoren) oder indirekt einen Ionenkanal über second messenger öffnen
(metabotrope Rezeptoren)
(Kandel, Principles of Neural Science)
Synaptische Transmission an der chemischen Synapse
Acetylcholin-Rezeptoren
Paradigmatische Synapse: Motorische Endplatte
Nikotinischer Acetylcholin-Rezeptor Bindung von Acetylcholin führt zu einem
exzitatorischen postsynaptischen Potential (EPSP); z.B. Skelettmuskel
Muskarinischer Acetylcholin-Rezeptor Bindung von Acetylcholin führt zu einer
Signaltransduktionskaskade, die auch zu einem inhibitorischen postsynaptischen
Potential (IPSP) führen kann; z.B. Herzmuskel
Herzmuskel Skelettmuskel
Antagonist Curare Atropin
Agonist Nikotin Muskarin
muskarinischer AChR nikotinischer
AChR Rezeptor Subtyp
Pharmakologie des Acetylcholin-Rezeptors
Ionotroper Rezeptor
Ionenkanal
MetabotroperRezeptor
G-Protein-gekoppelter
Rezeptor
Nikotinischer Acetylcholin-Rezeptor
- Pentamere Struktur aus einer einzigen Aminosäurekette
- Bindung von zwei ACh-Molekülen pro Rezeptor
- Kanal öffnet für Natrium und Kalium Ionen in etwa gleicher Weise:
Umkehrpotential: 0 mV (kein Stromfluss, da Natrium und Kalium-Strom sich
ausgleichen)
Acetylcholin-Rezeptoren
Nikotinischer Acetylcholin-Rezeptor: Struktur
- Jede Untereinheit enthält 4
Transmembransegmente
- Die fünf Untereinheiten bilden
eine zentrale Pore
- Negativ geladene Aminosäuren
von jeder Untereinheit bilden drei
Ringe um die Pore herum
Selektivitätsfilter
- Thr/Thr/Thr/Ser/Ser in M2 hilft,
den Selektivitätsfilter aufzubauen
Acetylcholin-Rezeptoren
Drei Familien von ligandengesteuerten Ionenkanälen
A. Pentamere mit
Untereinheiten mit vier
Transmembransegmenten –
Ligandenbindung am
Aminoterminus
B. Tetramer mit Untereinheiten
mit drei Transmembran-
segmenten –
Ligandenbindung durch
Aminotermus und M3-M4-
Loop
C. Trimere mit zwei
Transmembransegmenten –
Ligandenbindung durch
Loop
Glutamatrezeptoren
Glutamatrezeptoren
- Unterteilung in ionotrope und metabotrope
Rezeptoren
- alle ionotropen Glutamatrezeptoren sind
exzitatorisch; Kanal öffnet für Natrium- und
Kalium-Ionen in etwa in gleicher Weise
(Umkehrpotential also ~0 mV)
- Metabotrope Glutamatrezeptoren können
inhibitorisch oder exzitatorisch sein (je
nachdem welcher sekundäre Kanal
schließlich geöffnet wird)
Ionotrope Glutamatrezeptoren
Ionotrope Glutamatrezeptoren:
- Drei Haupttypen: AMPA-, Kainat- und NMDA-Rezeptoren (benannt nach den
entsprechenden synthetischen Agonisten)
- AMPA und Kainat-Rezeptoren: in der Regel nur durchlässig für Natrium/Kalium
- NMDA-Rezeptoren: in der Regel durchlässig für Natrium/Kalium und Calcium
und benötigt Depolarisation der Membran (Koinzidenzdektor); benötigt zudem
extrazelluläres Glycin als Kofaktor (in der Regel ist Konzentration ausreichend
hoch)
- Im Ruhemembranzustand:
Verschluss durch Mg-Ionen
- Bindungsstelle für halluzinogene
Droge Phencyclidin (PCP, „angel
dust“)
AMPA Rezeptoren: 4 verschiedene Gene
(GluA1-GluA4)
Kainat Rezeptoren: 5 verschiedene Gene
(GluK1-GluK5)
NMDA Rezeptoren: 5 Gene, die in zwei
Gruppen fallen: GluN1 und 4 GluN2A-D;
jeder Rezeptor enthält 2 GluN1
Untereinheiten und zwei GluN2
Untereinheiten
Ionotrope Glutamatrezeptoren
Strukturelle Grundlage der Calcium-Ionen Selektivität:
NMDA Rezeptoren enthalten Arginin in M2, AMPA Rezeptoren aber die ungeladene
Anminosäure Glutamin determiniert die Durchlässigkeit für Calcium
GluA2 Gen (AMPA-Rezeptoren) codiert für Glutamin:
Nach der Transkription wird der Code für Glutamin
gegen den für Arginin in einem enzymatischen
Prozeß ausgetauscht:
„RNA Editing“ (Peter Seeburg)
Ionotrope Glutamatrezeptoren
Calcium-Selektivität ist Basis für langanhaltende Veränderungen der Synapse
aber: Exzitoxizität durch zu hohe intrazelluläre Calciumionenkonzentration: NMDA-
Rezeptorantagonisten (Memantine)
Long term potentiation (LTP)
Homosynaptische LTP erfahrungsabhängige Strukturplastizität
Assoziative LTP
Koinzidenzdetektor
NMDA-Rezeptor arbeitet als
Koinzidenzdetektor:
- Präsynaptisches Signal
(Glutamat)
und
- Postsynaptisches Signal
(Depolarisation)
Long term potentiation (LTP)
Frühe Phase:
Ca2+
- - - -- - - -
+++ +++
Mg2+
Aktivierung der Calcium-
Calmodulin-abhängigen
Proteinkinase II (CaM-Kinase II)
Phosphorylierung der AMPA-
Glutamatrezeptoren
Rekrutierung zusätzlicher AMPA-
Glutamatrezeptoren zur Membran
Calcium-vermittelte Effekte auf die Genexpression
Ca2+ Ca2+-abhängige
Adenylatcyclase
cAMP
ATP
PKA + +
+
Aktivierung von
Transkriptions-
faktoren (z.B. CREB)
Genexpression
Tierexperimentelle Evidenz:
- Blockierung der NMDA-Rezeptoren Störung in der Gedächtnisbildung
- Herstellung von Mäusen, deren NMDA-Rezeptoren im Hippocampus eine
verlängerte Öffnungszeit haben höhere Gedächtnisleistungen aber höhere
Schmerzsensitivität (Doogie-Mäuse)
Long term potentiation (LTP)
Späte Phase:
Long term potentiation (LTP)
Weitere Aspekte:
- PKA kann auch AMPA-
Rezeptoren phosphorylieren
- CaM-Kinase II wird
autophosphoryliert
- Weitere
Signaltransduktionskaskaden
sind an der Regulation der
Transkription beteiligt
(Knobloch and Mansuy
(2008) Mol. Neurobiol. 37:73-
82 [modifiziert])
NMDAR
Ca2+
LTP
LTD
Vermittelt
über CaMKII
Vermittelt über
Ca2+-abhängige
Proteinphosphatasen
Genexpression Rezeptordichte
Long term depression (LTD)
GABA-Rezeptoren
Unterteilung in ionotrope und metabotrope Rezeptoren
- alle ionotropen GABA-Rezeptoren sind inhibitorisch;
Heteropentamere (mit jeweils 4 Transmembransegmenten);
Chlorid-Kanal; allosterische Bindestellen für Benzodiazepine
und Barbiturate
- Metabotrope GABA-Rezeptoren sind in der Regel
ebenfalls inhibitorisch; G-Protein gekoppelte Rezeptoren;
Transmembranprotein mit 7 Transmembransegmenten
Benzodiazepin-Bindung erhöht
die Affinität des Kanals zu
GABA
Zunahme des Cl-Einflusses
Zunahme der
Hyperpolarisierung
Synaptische Integration und Postsynaptische Dichte (postsynatic
density, PSD)
Typ I-Synapse: in der Regel
exzitatorisch (glutamaterg);
enden meist an dendritischen
Dornen (“spines”)
Typ II-Synapse: in der Regel
inhibitorisch (GABAerg)
AIS
Synaptische Integration und Postsynaptische Dichte (postsynatic
density, PSD)
PSD-95: Protein der PSD das als “saffolding protein”
wirkt und das Clustern von Glutamatrezeptoren
bewirkt; enthält drei PDZ-Domänen, die als Protein-
Interaktionsdomänen fungieren
Verteilung von NMDA und
AMPA Rezeptoren Organisation der postsynaptischen Dichte
Neuroligin: Interagiert mit Neurexin (Axon) und ist
wichtig für die Synapsenentwicklung
Synaptische Integration und Postsynaptische Dichte (postsynatic
density, PSD)
Größe der postsynaptischen Dichte von exzitatorischen Synapsen korreliert mit
der Größe und Form dendritischer Dornen (Typ I Synapsen)
(Penazzi et al. (2016), IRCMB)
Dünne Dornen: “learning spines”
Pilzförmige Dornen: “memory spines” (Produkt von LTP)
Stummelförmige Dornen: Produkt von LTD?