Sustitución de Dolutegravir por Raltegravir 1200mg QD en ...nearqd.org/Documentos/Protocolo.pdf ·...

PROTOCOLO DE ESTUDIO CLÍNICO: Versión 1.0 de 21 de marzo de 2018

CÓDIGO DE PROTOCOLO: FIMHCSBR-2017

Nº EUDRACT: 2017-003541-17

La información de este documento es confidencial y es propiedad de los in vestigadores. Por tanto, la información no debe ser divulgada, publicada, revelada o transferida de cualquier otro modo a una tercera parte, en ninguna forma, sin consentimiento por escrito de dichos investigadores. Este documento podrá ser revelado a las Autoridades Sanitarias y correspondientes Comités de Ética bajo la condición de que respeten su naturaleza confidencial.

Sustitución de Dolutegravir por Raltegravir

1200mg QD en pacientes infectados con VIH que

desarrollan síntomas neuropsiquiátricos tras

iniciar triple terapia. Estudio clínico piloto.

Neuropsiquiatric Evolution After Introduction of Raltegravir QD in

substitution of dolutegravir: NEAR QD Study

Estudio NEAR QD Código Protocolo:.FIMHCSBR-2017 Nº EudraCT: 2017-003541-17

Versión 2.0 de 19 de septiembre de 2018 Página 1 de 28

FIRMA DE LOS CO-PROMOTORES

Código de Protocolo: FIMHCSBR-2017

Nº EudraCT: 2017-003541-17

Los co-promotores del ensayo clínico titulado “Sustitución de Dolutegravir por Raltegravir

1200 mg QD en pacientes infectados con VIH que desarrollan síntomas neuropsiquiátricos tras

iniciar triple terapia. Estudio clínico piloto. (Neuropsiquiatric Evolution After Introduction of

Raltegravir QD in substitution of dolutegravir: NEAR QD Study)” aceptan cumplir todo lo

establecido en el protocolo del mismo, en el RD 1090/2015 y en todas aquellas leyes y normas

que le sean aplicables, incluidas, pero no limitadas a, las directrices de la Buena Práctica Clínica

(BPC) de la Conferencia Internacional de Armonización (ICH) y los principios éticos de la

Declaración de Helsinki.

En Málaga a ___ de _________ de 20___,

D. José Miguel Guzmán de Damas D. Torcuato Romero López

Director Gerente Director Gerente

FIMABIS – IBIMA APES Costa del Sol

Fundación Pública Andaluza para la Investigación Agencia Pública Empresarial Sanitaria de Málaga en Biomedicina y Salud. Costa del Sol.

C/ Doctor Miguel Díaz Recio, 28, local, Autovía A-7 Km 187, 29603, Marbella 29010, Málaga, España. (Málaga), España.



FIRMA DEL INVESTIGADOR PRINCIPAL

Código de protocolo: FIMHCSBR-2017

Nº EudraCT: 2017-003541-17

He participado en la elaboración del protocolo de ensayo clínico titulado “Sustitución de

Dolutegravir por Raltegravir 1200 mg QD en pacientes infectados con VIH que desarrollan

síntomas neuropsiquiátricos tras iniciar triple terapia. Estudio clínico piloto. (Neuropsiquiatric

Evolution After Introduction of Raltegravir QD in substitution of dolutegravir: NEAR QD

Study)” y acepto cumplir todo lo establecido en el mismo, en el RD 1090/2015 y en todas

aquellas leyes y normas que sean aplicables, incluidas, pero no limitadas a, las directrices de la

Buena Práctica Clínica (BPC) de la Conferencia Internacional de Armonización (ICH) y de los

principios éticos de la Declaración de Helsinki.

En Málaga a ___ de ______de 20___,

Dr. Julián Olalla

Investigador Coordinador

UGC Medicina Interna Hospital Costa del Sol de Málaga Autovía A-7 Km. 187, 29603, Marbella, Málaga.



TABLA DE CONTENIDOS

GLOSARIO ................................................................................................................ Página 5

1. RESUMEN ............................................................................................................. Página 7

2. INFORMACIÓN GENERAL ........................................................................................ Página 8

2.1 Investigador principal y colaboradores

2.2 Centro/s de realización del estudio

2.3 Enfermedad o trastorno en estudio

2.4 Fármaco experimental y control

2.5 Comité Ético de Investigación con Medicamentos

2.6 Monitorización

3. JUSTIFICACIÓN/ANTECEDENTES ........................................................................... Página 9

4. HIPÓTESIS Y OBJETIVOS DEL ENSAYO .................................................................... Página 10

4.1 Hipótesis clínica

4.2 Objetivos específicos

5. DISEÑO DEL ENSAYO .............................................................................................. Página 11

6. CALENDARIO PREVISTO ........................................................................................ Página 11

7. SELECCIÓN Y RETIRADA DE PACIENTE .................................................................. Página 11

7.1 Participantes y centros

7.2 Cálculo del tamaño de muestra

7.3 Criterios de inclusión

7.4 Criterios de exclusión

7.5 Criterios de retirada

8. PLAN DE VISITAS ..................................................................................................... Página 13

8.1 Visita basal (V0)

8.2 Visitas de seguimiento

8.3 Visita final

8.4 Visita de seguridad

8.5 Diagrama de visitas (Flow chart)

9. TRATAMIENTO EN ESTUDIO ................................................................................. Página 19

9.1 Fármaco experimental

9.2 Medicación auxiliar

9.3 Medicación no permitida



10. VALORACIÓN DE EFICACIA ................................................................................. Página 20

10.1 Parámetros o variables principales de eficacia

10.2 Parámetros o variables secundarios de eficacia

11. ASPECTOS SOBRE SEGURIDAD ............................................................................ Página 20

11.1 Documento de referencia de seguridad

11.2 Definición de acontecimiento adverso (AA)

11.3 Definición de acontecimiento adverso grave (AAG)

11.4 Definiciones de Atribución

11.5 Criterios de intensidad

11.6 Procedimientos de registro y notificación

11.7 Embarazo

12. ANÁLISIS ESTADÍSTICO ....................................................................................... Página 23

13. ASPECTOS ÉTICOS ................................................................................................. Página 24

13.1 Consideraciones generales

13.2 Información que será proporcionada a los sujetos seleccionados

13.3 Consentimiento Informado

13.4 Confidencialidad de los datos personales

14. FINANCIACIÓN Y SEGUROS ................................................................................. Página 25

15. POLÍTICA DE PUBLICACIÓN ................................................................................. Página 25

16. BIBLIOGRAFÍA .................................................................................................... Página 26

ANEXOS ...................................................................................................................... Página 28

Anexo I: Escala DAIDS

Anexo II: Cuestionario de calidad de vida WHOQOL

Anexo III: Escala HAD

Anexo IV: Escala Epworth

Anexo V: PSQY

Anexo VI: CSSR

Anexo VII: Cuestionario de satisfacción con el tratamiento

Anexo VIII: Formulario de notificación de efectos adversos



GLOSARIO

QD: Quaque Die, A diario, Una vez al día.

VIH: Virus de la inmunodeficiencia Humana

CNS: Central Nervous System

SNC: Sistema Nervioso Central

eCRD: Cuaderno de Recogida de Datos electrónico

Escala DAIDS: Division of AIDS, Grading the Severity of Adult and Pediatric Adverse Events

Cuestionario WHOQoL-bref: Cuestionario de Calidad de Vida de la Organización Mundial de la Salud,

versión breve

Escala HAD: Hospital Anxiety and Depression Scale

Escala PSQY: Cuestionario de Pittsburg de la calidad del sueño

Escala CSSR: Escala Columbia para evaluar la seriedad de la ideación suicida

mg: miligramos

RAL: Raltegravir

DTG: Dolutegravir

ABC/3TC: abacavir/lamivudina

TDF/FTC: Tenofovir disoproxil fumarato/Emtricitabina

TAF/FTC: Tenofovir alafenamato/Emtricitabina

SIDA: Síndrome de Inmunodeficiencia Adquirida

PET: Positron Emission Tomography Tomografía por emisión de positrones

RM: Resonancia Magnética

RMf: Resonancia Magnética funcional

Dr.: Médico, Doctor

FEA: Facultativo Especialista de Área

CEIm: Comité de Ética de la Investigación con medicamentos

EVG-cb: Elvitegravir-cobicistat

HR: Hazard ratio

IC: Intervalo de confianza

ICH: International Conference of Harmonisation



TAR: Tratamiento antirretroviral

AA: Acontecimiento Adverso

AAG: Acontecimiento Adverso Grave

RAGI: Reacción Adversa Grave e Inesperada

OMS: Organización Mundial de la Salud

CI: Consentimiento Informado

FDG-PET: Tomografía de emisión de positrones con fluorodesoxiglucosa

NBPC: Normas de Buena Práctica Clínica

UE: Unión Europea



1. RESUMEN

Código y versión del protocolo: FIMHCSBR-2017. Versión 1.0 de 21 de marzo de 2018

Título del estudio: Sustitución del Dolutegravir por Raltegravir QD 1200mg en pacientes infectados con VIH que desarrollaron síntomas neuropsiquiátricos tras iniciar triple terapia: Estudio clínico piloto SWITCH CNS

Co-Promotores: APES Costa del Sol. Agencia Pública Empresarial Sanitaria Costa del Sol

FIMABIS. Fundación Pública Andaluza para la Investigación de Málaga en Biomedicina y Salud

Investigador coordinador: Dr. Julián Olalla

Centros de estudio: Hospital Costa del Sol de Marbella, Hospital Clínic de Barcelona, Hospital Clínico San Carlos de Madrid

Duración prevista del ensayo: 18 meses Fecha de inicio prevista: Agosto 2018

Periodo de reclutamiento: 8 meses (ampliable a 12) Número de sujetos: 50

Diseño del estudio: Ensayo clínico piloto, multicéntrico, abierto, no aleatorizado.

Objetivo Principal: Evaluar la mejora en los síntomas neuropsiquiátricos a las 12 semanas (escala DAIDS)

Objetivos secundarios: Evaluar a las 24 semanas:

- Interrupciones de la medicación debidas a sus efectos adversos

- Interrupciones de la medicación por cualquier causa

- Interrupciones de la medicación por fracaso virológico

- Presencia de síntomas neuropsiquiátricos

- Intensidad de síntomas neuropsiquiátricos (escala visual 0 a 10)

- Variación de la calidad de vida (cuestionario WHOQoL-bref)

- Variación del resultado en la escala HAD

- Variación del resultado en la escala PSQY

- Variación del resultado en la escala Epworth

- Variación del resultado en la escala CSSR

Variables de evaluación: - Síntomas neuropsiquiátricos (escala visual 0 a 10, escala DAIDS, escala HAD, escala, escala Epworth, escala

PSQY y escala CSSR)

- Fracaso virológico (carga viral detectable)

- Cuestionario WHOQoL-bref

- Características demográficas (sexo, edad)

- Evolución de su infección VIH (antigüedad de la infección, nadir de CD4, grupo de riesgo)

- TAR actual y fecha de inicio del TAR

- Número de tratamientos previos

- Comorbilidades (DM, HTA, dislipemia, cáncer, enfermedad hepática, insuf. renal, osteopenia -osteoporosis)

- Consumo de tóxicos (tabaco (cig./d y paquetes/año); alcohol (gr/d); uso de drogas ilícitas (tipo y frecuencia))

- Uso de medicación no antirretroviral (S/N y especificar cuáles)

Descripción del tratamiento: RAL 1200mg QD + 2 análogos de nucleótidos (triple terapia)



Criterios de Inclusión:

- Edad ≥ 18 años.

- Infección con VIH-1 crónica.

- En tratamiento antirretroviral de triple terapia basado en ABC/3TC o TDF/FTC o TAF/FTC, cuyo tercer componente es DTG en dosis de 50 mg/día.

- Presencia de síntomas neuropsiquiátricos (insomnio, alteraciones del sueño, concentración reducida, mareos, dolores de cabeza, depresión, inquietud o nerviosismo) con una intensidad ≥ 2 en la escala DAIDS.

- Consentimiento informado por escrito para participar en el estudio.

Criterios de Exclusión:

- Mujeres embarazadas, lactantes o en edad fértil que quieran quedarse embarazadas.

- Uso concomitante de cualquier medicamento con riesgo potencial de interacción con la terapia en estudio.

-Intolerancia, hipersensibilidad o resistencia previa a la terapia en estudio o presencia de cualquier contraindicación de la misma.

- Sujetos en terapia con inmunosupresores o quimioterapia con citotóxicos, incluyendo interferón e interleukina-2 en el momento de su inclusión en el estudio.

- Abuso de alcohol o cualquier otra sustancia que pueda interferir en la adherencia al tratamiento.

- Sujetos que estén participando en cualquier otro estudio clínico con la excepción de aquellos en los que el tratamiento en estudio haya sido suspendido hace más de 12 semanas.

- Evento SIDA en el momento de diagnostico de infección por VIH o en los 3 meses previos a su inclusión

- Cualquier otra condición clínica o tratamiento previo que haga al sujeto inadecuado para el estudio o que comprometa su capacidad para cumplir con los requisitos de dosificación del tratamiento.

- Historia de enfermedad mental o diagnóstico de síntomas neuropsicológicos previos al uso de DTG.

- Presencia de mutaciones genotípicas que confieran resistencia a ABC, TDF/TAF, 3TC o FTC .

- Hepatopatía crónica en fase de cirrosis (bien por criterio ecográfico, o por fibroscán ≥ 14.5 KPa)

- Consumo de tabaco ≥ 20 cigarrillos/día.

Criterios de Exclusión adicionales para los pacientes reclutados en el Hospital Costa del Sol de Marbella:

- Historia o diagnóstico de claustrofobia, o incapacidad para permanecer acostados de espaldas dentro de la cámara de PET o RM por un período de 20 minutos.

- Contraindicación para realizar una RM, incluyendo la presencia de un marcapasos cardíaco u otro dispositivo electrónico o de cuerpos extraños metálicos ferromagnéticos en posiciones vulnerables evaluadas mediante un cuestionario estándar previo al RM.

2. INFORMACIÓN GENERAL

2.1 Investigadores principales

2.1.1 Investigador coordinador

Dr. Julián Olalla. FEA Medicina Interna del Hospital Costa del Sol de Marbella, Málaga.

2.1.2 Investigadores principales

Dr. Javier Pérez. FEA Medicina Interna del Hospital Costa del Sol de Marbella, Málaga.

Dr. Esteban Martínez. Unidad de SIDA del Hospital Clínic de Barcelona.

Dr. Vicente Estrada. Unidad VIH del Hospital Clínico San Carlos de Madrid.



2.2 Centros de realización del estudio

Hospital Costa del Sol de Marbella, Málaga.

Hospital Clínic de Barcelona.

Hospital Clínico San Carlos de Madrid.

2.3 Enfermedad en estudio

Infección crónica por Virus de la Inmunodeficiencia Humana (VIH).


Raltegravir (RAL) x 2 600mg QD (Total 1200mg QD)

2.5 Fuente de financiación

MSD, Merck Sharp & Dohme, C/ Josefa Valcárcel, 38, 28027. Madrid. España.

2.5 Comité Ético de Investigación con Medicamentos

Comité de Ética de la Investigación Provincial de Málaga.

2.6 Monitorización

Se contratarán los servicios de una CRO para la monitorización de este estudio.

3. JUSTIFICACIÓN

Dolutegravir es un inhibidor de la enzima integrasa que se ha asociado con una buena tolerancia en

ensayos clínicos aleatorios. Específicamente, los porcentajes de interrupción del tratamiento debido a

los efectos adversos en ensayos determinantes son alrededor del 2% 1-3

. Sin embargo, varios estudios de

cohortes de diferentes tamaños han descrito retrospectivamente una mayor tasa de interrupciones en la

vida real, con un rango muy amplio: entre el 1,6% y el 14,5% 4-6

.

Recientemente, se han publicado datos de una cohorte alemana que comparan las discontinuaciones

debidas a los efectos adversos de RAL, EVG-cb y DTG7. Se realizó el seguimiento de 1704 pacientes,

durante un periodo medio que oscilaba entre 11,5 meses para DTG y 36,3 meses para RAL. El porcentaje

de interrupciones debidas a efectos adversos del sistema nervioso central fue de l 5% para DTG,

comparado con el 1% para EVG-cb y el 2,1% para RAL. Cabe señalar que en esta cohorte las

interrupciones se asociaron con mayor incidencia en el sexo femenino (HR 2,64, IC del 95%: 1,23-5,65), a

una edad de más de 60 años (HR 2,86, IC del 95%: 1,42-5,77) y al comienzo de la terapia con DTG y ABC

(HR 2,42; IC del 95%: 1,38-4,24). Por lo tanto, parece que las interrupciones en la vida real de los

regímenes basados en DTG son más frecuentes que las que se informaron en ensayos clínicos aleatorios.

RAL 1200 mg QD es una nueva posología que permite su administración en una sola dosis diaria. En el

ensayo ONCEMRK, se registró el 0,8% de interrupciones de los brazos de RAL 1200 QD, ninguna de estas

relacionada con el producto de investigación8.



Raltegravir de 1200 mg QD no fue inferior en comparación con raltegravir 400 mg BD para el

tratamiento inicial de la infección por VIH-1. Estos resultados respaldan el uso de 1200 mg de raltegravir

una vez al día para la terapia de primera línea9.

La tomografía por emisión de positrones con flúor-18-fluorodesoxiglucosa (FDG-PET) mide la

actividad metabólica en diferentes tejidos. Algunos estudios han demostrado un menor consumo de

glucosa en el tejido cerebral en pacientes infectados por VIH en comparación con VIH-negativos10

. Este

menor consumo se puede observar incluso en pacientes con tratamiento antirretroviral combinado

exitoso (cART), especialmente a nivel de los lóbulos frontales11

. Por otro lado, en pacientes con insomnio

se ha descrito una disminución del metabolismo a nivel subcortical (tálamo, hipotálamo y tronco

encefálico) y variaciones difusas a nivel cortical (corteza prefrontal, cortezas temporal superior, parietal

y occipital)12

, imitando los cambios observados en el paciente VIH positivo. En este estudio pretendemos

investigar con imágenes (RMN y FDG-PET) en un subgrupo de 10 pacientes reclutados en el Hospital

Costa del Sol (Marbella), los posibles cambios en el patrón anatómico-funcional que puedan ocurrir

desde la visita inicial hasta la semana 24 después de cambiar de DTG a una vez al día RAL. Este será el

primer estudio piloto sobre cómo el metabolismo de la glucosa en el cerebro (medido por FDG-PET) se ve

afectado en pacientes que sufren trastornos del SNC relacionados con DTG y cómo cambia de spués de su

sustitución por RAL.

En conclusión, parece que RAL 1200 QD puede ser una opción de cambio de tratamiento en pacientes

que muestran intolerancia al nivel del SNC con DTG.

4. HIPÓTESIS Y OBJETIVOS DEL ENSAYO

4.1 Hipótesis clínica

El cambio de Dolutegravir a Raltegravir 1200 QD como base de triple terapia en personas infectadas

por el VIH con efectos adversos neuropsicológicos mejorará estos síntomas y, por tanto, su calidad de

vida.

4.2 Objetivos específicos

4.2.1 Objetivo primario:

- Evaluar la mejora en los síntomas neuropsiquiátricos a las 12 semanas (escala DAIDS)

4.2.2 Objetivos secundarios:

- Evaluar a las 24 semanas:

Interrupciones de la medicación debidas a sus efectos adversos

Interrupciones de la medicación debidas al fracaso virológico

Presencia de síntomas neuropsiquiátricos

Intensidad de síntomas neuropsiquiátricos (escala visual 0 a 10 y escala DAIDS)

Variación del resultado del cuestionario sobre calidad de vida (WHOQoL)



Variación del resultado en la escala HAD

Variación del resultado en la escala PSQY

Variación del resultado en la escala Epworth

Variación del resultado en la escala CSSR

4.2.3 Objetivos secundarios adicionales para 10 de los pacientes reclutados en el Hospital Costa del

Sol de Marbella:

- Identificar a las 24 semanas patrones de diferente captación del marcador metabólico 18F-FDG

en los pacientes que sufren toxicidad de sistema nervioso central en relación con el uso de

Dolutegravir tras la sustitución a Raltegravir.

- Observar a las 24 semanas si el patrón anatómico-funcional de estos pacientes cambia tras la

sustitución de Dolutegravir por Raltegravir.

5. DISEÑO DEL ENSAYO

Ensayo piloto multicéntrico, abierto, no aleatorizado. El estudio consta de un solo brazo, es decir, todos los

pacientes incluidos en el ensayo tomarán el tratamiento experimental.

El estudio está dirigido a pacientes infectados por el VIH en triple terapia antirretroviral basada en

Dolutegravir (DTG) que experimentan efectos adversos neuropsicológicos relacionados con el tratamiento.

Tras la firma del consentimiento informado se procederá a sustituir DTG por Raltegravir (RAL) 1200 QD

manteniendo los otros dos fármacos que constituían la triple terapia establecida antes de la inclusión del

paciente en el estudio.

6. CALENDARIO PREVISTO

Periodo de reclutamiento: 8-12 meses

Periodo de tratamiento: 24 semanas

Periodo de seguimiento: 4 semanas

Duración total de la participación del paciente en el ensayo: 30 semanas

Duración total proyectada del estudio: 12 meses y 30 semanas

7. SELECCIÓN Y RETIRADA DE PACIENTES

7.1 Cálculo del tamaño de muestra

Se trata de un estudio piloto en el que participarán tres centros reclutadores. Dado que la prevalencia

del efecto será del 100% en los incluidos en los pacientes, si estimamos que tras la intervenc ión

aparecerá solo en el 80%, para un nivel de confianza del 95% y una potencia estadística del 80%, el

tamaño muestral estimado sería de 40 integrantes. Para cubrir posibles retiradas de pacientes se ha

considerado tomar una muestra de 50 pacientes.



7.2 Criterios de inclusión

- Edad ≥ 18 años.

- Infección con VIH-1 crónica.

- En tratamiento antiretroviral de triple terapia basado en ABC/3TC o TDF/FTC o TAF/FTC, cuyo tercer

componente es DTG en dosis de 50 mg/día.

- Presencia de síntomas neuropsiquiátricos (insomnio, alteraciones del sueño, concentración reducida,

mareos, dolores de cabeza, depresión, inquietud o nerviosismo) con una intensidad ≥ 2 en la escala

DAIDS.

- Consentimiento informado por escrito para participar en el estudio.

7.3 Criterios de Exclusión

- Mujeres embarazadas, lactantes o en edad fértil que quieran quedarse embarazadas.

- Uso concomitante de cualquier medicamento con riesgo potencial de interacción con la terapia en

estudio. Se usará la base de datos de la Universidad de Liverpool (disponible en https://www.hiv-

druginteractions.org) para catalogar las interacciones en “sin interacciones”, “interacciones

potenciales” e “interacciones contraindicadas”, no permitiendo el uso de fármacos catalogados en

esta última categoría.

- Intolerancia, hipersensibilidad o resistencia previa a la terapia en estudio o presencia de cualquier

contraindicación de la misma.

- Sujetos en terapia con inmunosupresores o quimioterapia con citotóxicos, incluyendo interferón e

interleukina-2 en el momento de su inclusión en el estudio.

- Abuso de alcohol o cualquier otra sustancia que a juicio del investigador pueda interferir en la

adherencia al tratamiento.

- Sujetos que estén participando en cualquier otro estudio clínico con la excepción de aquellos en los

que el tratamiento en estudio haya sido suspendido hace más de 12 semanas.

- Evento SIDA (evento que corresponde a la categoría C de los CDC (Centros para el Control y la

Prevención de Enfermedades, EEUU)) en el momento de diagnostico de infección por VIH o en los 3

meses previos a su inclusión en el estudio

- Cualquier otra condición clínica o tratamiento previo que, a juicio del investigador, haga al sujeto

inadecuado para el estudio o que comprometa su capacidad para cumplir con los requisitos de

dosificación del tratamiento.

- Historia de enfermedad mental o diagnóstico de síntomas neuropsicológicos previos al uso de DTG.

- Presencia de mutaciones genotípicas que confieran resistencia a ABC, TDF/TAF, 3TC o FTC

- Hepatopatía crónica en fase de cirrosis (bien por criterio ecográfico, o por fibroscán ≥ 14.5 KPa)

- Consumo de tabaco ≥ 20 cigarrillos/día.

https://www.hiv-druginteractions.org/




7.4 Criterios de Exclusión adicionales para los pacientes reclutados en el Hospital Costa del Sol:

- Historia o diagnóstico de claustrofobia, o incapacidad para permanecer acostados de espaldas dentro

de la cámara de PET o RM por un período de 20 minutos.

- Contraindicación para realizar una RM, incluyendo la presencia de un marcapasos cardíaco u otro

dispositivo electrónico o de cuerpos extraños metálicos ferromagnéticos en posiciones vulnerables

evaluadas mediante un cuestionario estándar previo al RM.

7.5 Criterios de retirada

Los pacientes son libres de retirar su consentimiento e interrumpir la participación en el ensayo en

cualquier momento. Los sujetos perdidos no serán reemplazados, y sus datos hasta el momento del

abandono serán incluidos en el análisis por intención de tratar . Aquellos pacientes que se retiren del

ensayo, recibirán el mejor tratamiento disponible, sin que su retirada derive en responsabilidad ni

perjuicio alguno, afecte a su tratamiento médico posterior o a la relación con su médico.

Los siguientes motivos supondrán la retirada del sujeto participante:

1) Retirada voluntaria del consentimiento. En este caso, se intentará recoger información sobre el

motivo o los motivos de revocación y sobre cualquier AA nuevo o en curso.

2) Abandono de las revisiones, no siendo posible su localización o recaptación.

3) Fallecimiento. En este caso se revisará la historia para asegurar que el fallecimiento no se haya

relacionado con la terapia utilizada (eventualidad altamente improbable).

4) A juicio del investigador.

8. PLAN DE VISITAS

8.1 Visita basal (V0)

Se seleccionarán aquellos pacientes en seguimiento que se encuentren en tratamiento antirretroviral

de triple terapia basada en DTG + 2 análogos de nucleótido como la primera o segunda línea de

tratamiento antirretroviral que refieran la presencia de, al menos, un síntoma neuropsicológico (por

ejemplo: insomnio, alteraciones del sueño, concentración deficiente, mareos, dolor de cabeza,

depresión, nerviosismo).

Tras firmar el consentimiento informado, y verificar el cumplimiento de todos los criterios de inclusión

y ninguno de los criterios de exclusión, se le asignará un código de paciente y se procederá a realizar la

evaluación basal del paciente. El código de paciente constará de 3 cifras donde la primera hará

referencia a los centros reclutadores (1= Costa del Sol (Málaga), 2= Clinic (Barcelona) o 3= San Carlos

(Madrid)) y las siguientes dos cifras de asignación correlativa en orden de inclusión de los pacientes por

cada centro (01, 02, 03…). De esta forma, al primer sujeto incluido en el Hospital Costa del Sol se le

asignará el código 101, al primer participante del Hospital Clinic de Barcelona le corresponderá el código

de paciente 201 y al primer paciente incluido en el Hospital San Carlos de Madrid será identificado con el

código 301.



En la visita basal se llevarán a cabo las siguientes actividades:

- Obtención del Consentimiento Informado.

- Verificar el cumplimiento de todos los criterios de inclusión y ninguno de los criterios de exclusión.

- Exploración física del paciente:

Registro de las constantes vitales: Tensión arterial sistólica y diastólica, pulsaciones por mi nuto y

temperatura corporal.

Recogida de datos antropométricos: Peso (Kg), Talla (cm), Índice de masa muscular y perímetro

de la cintura (cm).

- Registro de las características demográficas y hábitos tóxicos: Fecha de nacimiento, sexo y raza,

consumo de tabaco (en cigarrillos/día y en paquetes/año), consumo de alcohol (en gramos/día), uso

de drogas ilícitas (tipo y frecuencia) o cualquier otra sustancia que pueda interferir en la adherencia

al tratamiento.

- Uso de medicación no antirretroviral (Sí/No y especificar cuáles)

- Recogida de la condición clínica relevante previa o concomitante y sus tratamientos, con especial

atención al diagnóstico y tratamiento de síntomas neuropsicológicos y al diagnóstico y tratamientos

de enfermedades definitorias de SIDA.

- Recogida de las comorbilidades presentes en la historia clínica de cada paciente: DM, HTA, dislipemia,

osteopenia, osteoporosis, EPOC, enfisema pulmonar, accidente cerebrovascular, arteriopatía

periférica, enfermedad cardiovascular (Síndrome coronario agudo, infarto agudo de miocardio),

Insuficiencia renal crónica, Hepatopatía crónica (resultados de pruebas serológicas de VHB y VHC

previas, enólica, esteatosis hepática).

- Extracción de sangre para determinación de:

Hemograma: hemoglobina, hematocrito, hemoglobina corpuscular media, concentración de

hemoglobina corpuscular media, volumen corpuscular medio, plaquetas, leucocitos y fórmula

leucocitaria.

Perfil metabólico: proteínas totales, glucemia, albúmina, fosfatasa alcalina (FA), amilasa.

Perfil lipídico: Colesterol total, HDL, LDL, ratio Colesterol total/HDL y triglicéridos.

Función renal: Ácido úrico, urea, creatinina, tasa de aclaramiento de creatinina -CG.

Función hepática: alanina aminotransferasa (ALT), aspartato aminotransferasa (A ST), gamma-

glutamiltransferasa (GGT), bilirrubina total.

- Determinación del Estatus de la infección por VIH:

Fecha de diagnóstico de la infección.

Registro de pertenencia a un grupo de riesgo de contagio: Transfusión; Heterosexual; Hombre que

tiene sexo con hombres; Usuario de drogas intravenosas; Otros.

Estadio según clasificación CDC.

Evaluación de cada síntoma por medio de escala visual (0-10) y escala DAIDS (Anexo I)

Carga viral y niveles de CD4+



- Recogida y análisis de muestra de orina:

Test de drogas

Prueba de embarazo a mujeres fértiles.

- Realización del cuestionario de calidad de vida WHOQOL (Anexo II).

- Realización de los cuestionarios de la escala HAD (Anexo III), escala Epworth (Anexo IV), PSQY (Anexo V) y CSSR (Anexo VI).

Después de la evaluación basal del paciente y la confirmación del cumplimiento de los criterios de

selección, se le asignará un código de paciente se cambiará su tratamiento a RAL 1200 mg QD

manteniendo el par de análogos utilizados inmediatamente antes de su inclusión en el estudio. Los

pacientes incluidos en el estudio seguirán esta pauta de tratamiento hasta la finalización del estudio o

hasta interrumpir la participación en el ensayo por los motivos previstos en el los criterios de retirada .

En un subgrupo de 10 pacientes (reclutados exclusivamente en el Hospital Costa de Sol) se obtendrá

consentimiento informado del paciente específico para realizarle exploraciones del cerebro con técnicas

de diagnóstico por imagen PET y RM (T1 y RMf):

PET de cerebro (18F-FDG)

La prueba se realizará en un escáner PET/CT. Antes de la prueba, se les pedirá a los sujetos que vacíen

su vejiga. A todos los sujetos se les administrará 18F-FDG en una única inyección en bolo intravenoso, a

una dosis dosis de 3 MBq por Kg de peso corporal. Se obtendrá una tomografía computarizada del

cerebro por corrección de atenuación. Después de la administración de la inyección en bolo de l

radioligando, comenzará el escaneado cerebral estático de emisión 3D, recogiéndose los datos durante

15 min.

RM de cerebro

El estudio por RM se realizará en una máquina de RM 3T. Se realizará una resonancia magnética

estructural (T1) del cerebro para obtener una imagen anatómica total del cerebro para el co-registro con

los datos de la PET y para evaluar posibles cambios en la densidad de la materia gris. También se llevará

a cabo un estudio RMf en estado de reposo. Se le instruirá al paciente que permanezca inmóvil con los

ojos abiertos, que no piense en nada en particular y que no se quede dormido. Las imágenes de la señal

BOLD se registrarán durante 10 minutos.

Procesamiento de las imágenes

Las imágenes de RM y PET serán procesadas previo a su análisis mediante correcciones de movimiento

para la RMf, co-registro RM-PET y por normalización a MNI-espacio con el fin de permitir el análisis

estadístico basado en Voxel sobre una base longitudinal.

8.2 Visitas de seguimiento: Visita 1 (V1) semana 4±3 días y Visita 2 (V2) semana 12±7 días.

En las visitas de seguimiento V1 y V2 basal se recogerán los siguientes datos:

- Exploración física del paciente:

Registro de las constantes vitales: Tensión arterial sistólica y diastólica, pulsaciones por minuto y

temperatura corporal.



Recogida de datos antropométricos: Peso (Kg), Talla (cm), Índice de masa muscular y perímetro

de la cintura (cm).

- Analítica de sangre: hemograma, perfil metabólico, perfil lipídico, función renal, función hepática e

iones Sodio, Potasio, Calcio y Fósforo.

- Recogida y análisis de muestra de orina: glucosa, proteínas, cetonas, hematíes, cociente

proteínas/creatinina.

- Estatus de la infección por VIH:

Carga viral plasmática y niveles de CD4+.

Evaluación de cada síntoma por medio de escala visual (0-10) y DAIDS.

Eventos SIDA y no SIDA

- Prueba de embarazo en orina a mujeres fértiles.

- Acontecimientos adversos clínicos y de laboratorio y tratamientos concomitantes.

- Hospitalización: si/no y duración de la misma.

- Adherencia al tratamiento (recuento de la medicación u omisión de tomas e interrupciones

referidas por el paciente).

- Cuestionario de satisfacción con el tratamiento (Anexo VII).

- Cambios del tratamiento y justificación.

Exclusivamente en la V1 se realizará:

- Test de drogas en orina

- Cuestionario WHOQOL-HIV-bref.

- Cuestionarios de la escala HAD, escala Epworth, PSQY y CSSR.

En el caso de que un paciente refiera un fracaso virológico, se realizará test de resistencia en la visita

correspondiente a dicho diagnóstico.

8.3 Visita final o de retirada anticipada: Visita 3 (V3) en la semana 24±2 semanas.

La V3 en la semana 24±2 semanas tras V0 será considerada como la visita final marcando el final del

tratamiento en estudio y siendo la última visita presencial del estudio.

En caso de producirse una retirada o abandono de un paciente antes de esta visita, se intentará realizar

una visita para llevar a cabo los procedimientos correspondientes a la V3, indicando los motivos de

finalización anticipada:

- Exploración física del paciente: constantes vitales y datos antropométricos.

- Analítica: hemograma, perfil metabólico, perfil lipídico, función renal, función hepática e iones.

- Estatus de la infección por VIH:

Carga viral plasmática y niveles de CD4+.

Evaluación de cada síntoma por medio de escala visual (0-10) y DAIDS.

Eventos SIDA y no SIDA.

- Recogida y análisis de muestra de orina: glucosa, proteínas, cetonas, hematíes, cociente

proteínas/creatinina.



- Recogida y análisis de muestra de orina:

Test de drogas

Prueba de embarazo a mujeres fértiles.

- Acontecimientos adversos clínicos y de laboratorio y tratamientos concomitantes.

- Hospitalización: si/no y duración de la misma.

- Adherencia al tratamiento (recuento de la medicación)

- Cuestionario de satisfacción con el tratamiento.

- Cambios del tratamiento y justificación.

- Cuestionario WHOQOL-HIV BREF

- Cuestionarios de la escala HAD, escala Epworth, PSQY y CSSR.

En el caso de que un paciente refiera un fracaso virológico, se realizará test de resistencia.

Adicionalmente, en el subgrupo de 10 pacientes reclutados exclusivamente en el Hospital Costa de Sol,

se realizarán las siguientes pruebas correspondientes a la evaluación final de las mismas realizadas en la

visita basal (V0):

- FDG-PET

- RM estructural (T1)

- RMf en reposo

8.4 Visita de seguridad (4 semanas ±3 días tras finalización del tratamiento)

Con el objetivo de verificar la seguridad de la medicación en estudio, transcurridas 4 semanas ±3 días

desde la toma de la última dosis de tratamiento (visita final, o en caso de retirada o abandono

prematuro del estudio) se realizará una entrevista telefónica para recoger toda la información sobre los

posibles acontecimientos adversos ocurridos desde la finalización del tratamiento, así como cualquier

medicación o tratamiento que haya tomado en ese mismo periodo.

8.5 Diagrama de visitas (Flow chart)

En la siguiente tabla se listan a modo esquemático las principales actividades a realizar en cada visita

del estudio y se especifican los intervalos de tiempo entre cada una de las visitas programadas en el

estudio, con sus correspondientes ventanas de realización.

Para facilitar su manejo y consulta, se incluye el diagrama de visitas (Flow chart) en forma de tabla y en

la siguiente página, lo que permite su visualización íntegra en una sola hoja.



1 El análisis de sangre incluirá: hemograma, perfil metabólico, perfil lipídico, función renal y función hepática.

2 Test de resistencia también se realizará en cualquier visita donde el paciente refiera un fracaso virológico.

3 Acontecimientos adversos clínicos y de laboratorio

4 Inicio, suspensión y modificaciones de dosis de la medicación concomitante y el motivo de su prescripción.

5 Evaluación de cada síntoma por medio de escala visual (0-10) y DAIDS.

Actividades del estudio Visita basal

V0

Visitas de seguimiento Visita final/retirada Visita de Seguridad V4

4 semanas tras última dosis de

tratamiento

V1 Semana 4

±3 días

V2 Semana 12 ±1 semana

V3 Semana 24 ±2 semanas

Obtención del Consentimiento Informado X

Características demográficas X

Estatus de la infección por VIH X X X X

Analítica de sangre1 X X X X

Carga viral y niveles de CD4+ X X X X

Test de drogas/embarazo en orina X X X

Test de Resistencia2 X

Cambios del tratamiento y justificación X X X

Eventos SIDA y no SIDA X X X X

Acontecimientos adversos3 X X X X

Tratamientos concomintates4 X X X X

Evaluación de síntomas escala visual (0-10) y DAIDS5 X X X X

Adherencia y satisfacción al tratamiento X X X

Cuestionario WHOQOL-HIV BREF X X X

Escala HAD X X X

PSQI X X X

Escala Epworth X X X

Cuestionario CSSR X X X

FDG-PET (subgrupo 10 pacientes) X X

RM estructural (subgrupo 10 pacientes) X X

RMf en reposo (subgrupo 10 pacientes) X X



9. TRATAMIENTO EN ESTUDIO


En este estudio el medicamento en investigación es Raltegravir 1200 mg administrados una vez al día

(2 comprimidos recubiertos con película de 600mg, uso oral) que se proporcionará al durante el período

de estudio (24 +-2 semanas) sin enmascaramiento. RAL 600mg será utilizado en el estudio conforme a las

instrucciones de uso descritas en su ficha técnica. Esta información será explicada al paciente en cada

visita en la que le sea dispensada esta medicación.

El fármaco experimental RAL tiene autorización de comercialización en España en su formulación de

400mg. La nueva presentación de RAL 600 mg que se utilizará en el estudio tiene autorización de

comercialización por la Agencia Europea del Medicamento (EMA).

MSD, titular de la autorización de comercialización (TAC) de la medicación del estudio, suministrará

RAL 600 mg para el estudio. A petición del promotor, MSD enviará el medicamento en investigación

etiquetado, directamente a las Unidades de Farmacia respectivas de cada centro de investigación

participante en el estudio, donde se almacenará conforme a las condiciones de conservación

establecidas en su ficha técnica y se dispensará la medicación del estudio a los sujetos participantes en el

estudio. MSD cumplirá con las Normas de Correcta Fabricación de medicamentos en investigación clínica

durante todo el proceso. Al tratarse de un estudio no ciego, no serán necesarias más intervenciones.

Cada centro participante recibirá directamente del TAC la cantidad suficiente para tratar a todos los

pacientes reclutados en dicho centro durante todo el periodo de tratamiento del estudio.

Cualquier desviación en las condiciones de conservación del fármaco experimental durante su envío o

almacenamiento será comunicada inmediatamente al promotor y las muestras afectadas serán puestas

en cuarentena y no ser utilizadas hasta la valoración de su estado por MSD.

Las Unidades de Farmacia respectivas de cada centro de investigación participante llevarán un registro

de la recepción, dispensación y devolución de la medicación en estudio en cada visita. La contabilidad del

fármaco de estudio para valorar la adherencia del paciente al tratamiento será responsabilidad del

investigador principal de cada centro, si bien puede delegar esta función en investigadores

colaboradores identificados en el Registro de asignación de funciones (Delegation Log). La medicación

devuelta o sobrante no podrá ser destruida sin el permiso escrito de MSD.

9.2 Medicación Auxiliar

Tras el acuerdo entre los co-promotores y el centro de investigación participante, la medicación

auxiliar será proporcionada por el centro correspondiente en el mismo tiempo y forma que corresponde

a la práctica clínica habitual.

Según el diseño del ensayo solo DTG será sustituido por RAL, por tanto los sujetos del ensayo

mantendrán los 2 análogos de nucleótidos que ya formaban parte de su triple terapia.



9.3 Medicación no permitida

Se considera medicación no permitida aquella con riesgo potencial de interacción con la terapia en

estudio, categorizada como medicación con “interacciones contraindicadas” usando la base de datos de

la universidad de Liverpool (disponible en https://www.hiv-druginteractions.org).

10. VALORACIÓN DE EFICACIA

10.1 Parámetros o variables principales de eficacia

- Síntomas neuropsiquiátricos a las 12 semanas (escala DAIDS)

10.2 Parámetros o variables secundarios de eficacia

- Síntomas neuropsiquiátricos (escala visual 0 a 10, escala DAIDS, escala HAD, escala E pworth, escala

PSQY, escala CSSR).

- Fracaso terapeútico (virological failure).

- Proporción de pacientes con carga viral de VIH-1<50 cop/mL a las 24 semanas de haber iniciado TAR

(análisis por snapshot).

- Cuestionario WHOQoL.

-Índice de asimetría anatómo-funcional

- Cuantificación de la captación del marcador 18F-FDG

11. ASPECTOS SOBRE SEGURIDAD

11.1 Documento de referencia de seguridad

La ficha técnica de la medicación en estudio será considerada como el documento de referencia en

seguridad donde se recoge toda la información de seguridad conocida sobre Raltegravir 600mg.

11.2 Definición de acontecimiento adverso (AA)

Un AA es cualquier incidencia médica adversa que le ocurra a un sujeto de estudio clínico al que le ha

sido administrado un producto medicinal (en investigación o no en investigación). Un AA no tiene

necesariamente una relación causal con el tratamiento.

Según la definición de la Conferencia Internacional de Armonización [ICH], un AA puede ser cualquier

signo desfavorable e involuntario (incluyendo un hallazgo anormal en las pruebas diagnósticas), un

síntoma o una enfermedad temporalmente asociada con el uso de un producto medicinal (en

investigación o no en investigación), relacionado o no con ese medicamento. Esto incluye cualquier

acontecimiento nuevo o un aumento en gravedad o frecuencia de una condición basal adversa, o

resultados anormales de los procedimientos diagnósticos, incluidas las anomalías en las pruebas de

laboratorio.




11.2 Definición de acontecimiento adverso grave (AAG)

Un AAG es cualquier incidencia médica adversa que en cualquier dosis:

1) da lugar a la muerte

2) es potencialmente mortal

3) requiere hospitalización o prolongación de la hospitalización existente

4) produce incapacidad, incapacidad persistente o significativa

5) una anomalía congénita/defecto congénito

6) una sospecha de transmisión de cualquier agente infeccioso a través de un medicamento

7) es importante desde el punto de vista médico (según el médico investigador)

8) otros acontecimientos médicos importantes que no sean inmediatamente peligrosos para la vida,

pero que pueden poner en peligro al sujeto o pueden requerir intervención para prevenir alguno

de los resultados enumerados anteriormente.

Si se produce un AA grave e inesperado en la que hay evidencia que sugiere una relación causal entre

el fármaco del estudio y el evento (por ejemplo: muerte por anafilaxia), el evento debe ser reportado

como una reacción adversa sospechosa seria e inesperada aunque sea uno de los objetivos del estudio

(por ejemplo: mortalidad total).

11.3 Definiciones de Atribución

Un médico cualificado perteneciente al equipo investigador deberá evaluar la atribución del

acontecimiento adverso detectado, con el fin de establecer su relación o no relación con la

medicación/producto sanitario en investigación o alguna otra medicación concomitante administrada al

sujeto. Esta evaluación quedará registrada junto con la descripción del acontecimi ento adverso (inicio,

fin y su tratamiento si procede) y la evaluación de la intensidad, tanto en la historia clínica del sujeto de

estudio (documento fuente) como en el eCRD del sujeto correspondiente.

- No Relacionado: Un AA que no está relacionado con el uso del medicamento.

- Improbable: Un AA para el cual es más probable una explicación alternativa, incluyendo fármaco(s)

concomitante, enfermedad(es) concomitante(s) o la relación en el tiempo sugiere que es

improbable una relación causal.

- Condicional: El AA se manifiesta en una secuencia temporal razonable y la reacción no se explicaría

por el estado clínico del paciente, pero el cuadro presentado no es conocido como efecto

indeseable del medicamento utilizado

- Posible: AA que podría ser debido al uso del fármaco. Una explicación alternativa, incluyendo

fármaco(s) concomitante(s) o enfermedad(es) concomitante(s), no es concluyente. La relación en el

tiempo es razonable; por lo tanto, la relación causal no puede ser excluida.



- Probable: Un AA que podría ser debido al uso del medicamento. La relación en el tiempo es

compatible (confirmada por discontinuación). Una explicación alternativa es menos probable,

incluyendo fármaco(s) concomitante(s) o enfermedad(es) concomitante(s).

- Definida: Un AA que aparece como una posible reacción adversa y no puede ser razonablemente

explicada por una causa alternativa, incluyendo fármaco(s) o enfermedad(es) concomitante(s). La

relación en el tiempo es muy compatible (se confirma por descontinuación y reintroducción).

11.4 Criterios de intensidad

Un médico cualificado perteneciente al equipo investigador deberá evaluar la intensidad de los

acontecimientos y reacciones adversas que se detecten. Esta evaluación quedará registrada junto con la

descripción del acontecimiento adverso tanto en la historia clínica como en el eCRD. Se usará la escala

DAIDS para clasificar la intensidad de los AA y en caso de no estar recogido en ella, se emplearán los

siguientes criterios para clasificar su intensidad:

Leve El sujeto es consciente del signo, síntoma o acontecimiento y lo tolera fácilmente.

Moderado Malestar suficiente para afectar las actividades habituales, que justifica una

intervención médica.

Intenso

Incapacitante con imposibilidad de realizar las actividades habituales o que afecta de

forma importante la situación clínica, amenazando la vida del sujeto, haciendo

necesaria la hospitalización o la prolongación de esta, produciendo invalidez o

incapacidad permanente o importante, o de lugar a una anomalía o malformación

congénita o cualquier otra situación que el investigador así lo considere.

11.5 Procedimientos de registro y notificación

- Todos los acontecimientos adversos: Todos los AA, ya sean graves o no, serán registrados en el eCRD

desde el momento en que se obtiene el CI firmado y fechado hasta la visita de seguridad.

- Todos los acontecimientos adversos graves: Todos los AAG que ocurran durante el estudio deben ser

notificados por el personal del centro de estudio dentro de las primeras 24 horas desde que tengan

conocimiento del AAG. Todos los AAGs, deben ser notificados usando el Formulario de

Acontecimiento Adverso Grave (Anexo VII).

- Cualquier evento que requiera hospitalización (o prolongación de la hospitalización) que se produzca

durante el curso de la participación de un sujeto en el estudio debe ser reportado como AAG, excepto

hospitalizaciones por los siguientes motivos: hospitalizaciones no destinadas a tratar una enfermedad

aguda o un AAG, cirugía o procedimientos planeados antes de la inclusión del paciente en el estudio o

prolongaciones de la hospitalización no relacionadas con el alta médica (por ejemplo pendiente de

asignación en un centro de cuidados a largo plazo).



- Todos los AAGs que no se hayan resuelto al final del estudio o que no se hayan resuelto al suspender

la participación del sujeto en el estudio deberán ser seguidos hasta que ocurra cualquiera de las

siguientes situaciones: el evento se resuelve, el evento se estabiliza, el evento vuelve al estado basal

(si se dispone de un valor), el evento puede atribuirse a agentes distintos del fármaco del estudio o a

factores ajenos a la participación del sujeto en el estudio, es improbable que se pueda obtener

información adicional (el sujeto o el profesional de la salud se niega a proporcionar más información,

pérdida de seguimiento después de la demostración de la debida diligencia con esfuerzos de

seguimiento).

- Los co-promotores podrán definir ciertos Acontecimientos No Graves de Interés. Si se definiesen

Acontecimientos No Graves de Interés, se proporcionará dicha información por escrito a todos los

equipos investigadores en el momento de la aprobación del Protocolo o en cualquier momento

posterior. La notificación de cualquier Acontecimiento No Grave de Interés se manejará de la misma

forma que los AAG.

11.6 Embarazo

Los embarazos serán notificados desde el momento en que se obtiene el CI firmado y fechado por el

sujeto participante hasta semanas después del final del tratamiento en estudio. Todos los informes

iniciales de embarazo en sujetos femeninos o en las compañeras de sujetos masculinos deben ser

notificados al promotor por el investigador dentro de las primeras 24 horas desde su conocimiento del

embarazo. Los resultados anormales del embarazo (incluyendo aborto espontáneo, muerte fe tal, muerte

fetal, anomalías congénitas, embarazo ectópico) se consideran AAG. Cualquier participante que se quede

embarazada durante el estudio debe ser evaluada para valorar la interrupción de RAL 600mg 2

comprimidos QD. Los embarazos en las parejas de sujetos varones incluidos en el estudio serán

notificados por el personal del centro de estudio dentro de las 24 horas posteriores a su conocimiento

del embarazo. Se requerirá información de seguimiento sobre el resultado del embarazo y cualquier

secuela posnatal en el recién nacido.

12. ANÁLISIS ESTADÍSTICO

Dado el carácter de estudio piloto, se propone un tamaño de muestra arbitrario (50 pacientes).

El porcentaje de pacientes con síntomas de SNC será comparado por medio de Chi cuadrado, y por medio

de pruebas t de Student para la intensidad de dichos síntomas.

El tamaño del subgrupo para las pruebas de neuroimagen está de acuerdo con estudios similares. Las

pruebas t de Student basadas en Voxel se realizarán sobre imágenes de captación FDG, imágenes

paramétricas de conectividad e imágenes paramétricas de densidad de materia gris. Aparte del estudio

longitudinal, se compararán los FDG-PET previos al tratamiento y las RM estructurales (con una prueba t

de Student de Voxel) con los de una muestra de 25 controles sanos, ya adquiridos para un estudio

previo.



13. ASPECTOS ÉTICOS

13.1 Consideraciones generales

El estudio deberá desarrollarse de acuerdo con el protocolo asegurando el cumplimiento de las Normas

de Buena Práctica Clínica (NBPC), tal como se describe en los siguientes documentos:

- Guía Tripartita Armonizada de la ICH para Buena Práctica Clínica. (“Integrated addendum to

ICH E6(R1): Guideline for Good Clinical Practice ICH E6(R2)”).

- Real Decreto 1090/2015, de 4 de diciembre, por el que se regulan los e nsayos clínicos con

medicamentos, los Comités de Ética de la Investigación con medicamentos y el Registro Español de

Estudios Clínicos.

- Reglamento UE 536/2014 del Parlamento Europeo y del Consejo de la Unión Europea de 16 de abril

de 2014 sobre los ensayos clínicos con medicamentos de uso humano.

- Declaración de Helsinki referente a la investigación médica en seres humanos (“Recomendaciones

para los médicos que participan en investigación biomédica con seres humanos”, Fortaleza 2013).

Este estudio será presentado al Comité de Ética de la Investigación con medicamentos (CEIm) Provincial

de Málaga, para que se evaluen los aspectos metodológicos y éticos del mismo. El CEIm Provincial de

Málaga deberá revisar y aprobar el protocolo, hoja de información al paciente y el consentimiento

informado antes de proceder a la inclusión de sujetos.

Asimismo, antes de realizar cualquiera de los procedimientos especificados en el protocolo, el sujeto

participante y el investigador deberán firmar y fechar el documento de consentimiento informado

aprobado por el CEIm.

13.2 Información que será proporcionada a los sujetos seleccionados

El investigador deberá explicar a cada sujeto seleccionado para participar en el ensayo clínico la

naturaleza del estudio, sus propósitos, su duración estimada, los potenciales riesgos y beneficios

relacionados con su participación en el estudio, así como cualquier inconveniente que éste le pueda

suponer.

Se informará a cada sujeto seleccionado de que su participación en el estudio es volunta ria y que tiene

derecho a retirarse del estudio en cualquier momento sin tener que dar explicaciones y sin que su

retirada derive en responsabilidad ni perjuicio alguno y sin que afecte a su tratamiento médico posterior

o a la relación que el sujeto mantenga con los profesionales que le están tratando.

Esta información será comentada verbalmente con el sujeto o si fuera preciso a su representante legal.

Además, se le entregará la misma información por escrito en la Hoja de Información al Paciente para

garantizar que el sujeto disponga de tiempo suficiente para poder comprender todos los aspectos del

estudio y pueda formular las preguntas que considere oportunas.



13.3 Consentimiento Informado

El consentimiento informado será suministrado junto a la Hoja de Información al Paciente mediante

un escrito estándar, en el idioma y lenguaje sencillo que garantice su total comprensión por parte del

sujeto candidato a participar. El sujeto dispondrá de tiempo suficiente para leer y entender las

explicaciones antes de firmar y fechar el consentimiento informado.

El sujeto deberá cumplimentar por el mismo el formulario de consentimiento informado. Una vez

firmado por el sujeto y el médico, y fechado por ambas partes, se le entregará una copia. El original de

dicho documento se conservará en el Archivo del Investigador. El investigador documentará el proceso

de obtención del consentimiento informado en la historia clínica del sujeto correspondiente.

Si no es posible la firma del consentimiento por escrito, entonces también será posible obtenerlo

verbalmente, en cuyo caso el acto de consentimiento informado deberá ser establecido por una

declaración adicional firmada por un testigo no relacionado con el estudio y el investigador deberá

explicar y documentar el motivo por el que el paciente no pudo firmar el consentimiento informado.

Ningún sujeto puede ser incluido en el estudio sin haber dado antes su consentimiento informado.

Si fuese necesario realizar una modificación del protocolo que pueda ser relevante por afectar a la

seguridad de los sujetos, no podrá llevarse a efecto sin el previo dictamen favorable del CEIm y las

autoridades competentes y deberán ser comunicadas al paciente y aceptadas individualmente.

13.4 Confidencialidad de los datos personales

Se seguirán los procedimientos adecuados para asegurar el cumplimiento de lo recogido en el

Reglamento (UE) Nº 2016/679 General de Protección de datos (RGPD).

El anonimato de los sujetos participantes en el ensayo y la confidencialidad de sus datos será

respetada y mantenida en todo momento, incluyendo las conclusiones, resultados y posibles publicaciones.

14. FINANCIACIÓN Y SEGUROS

Este estudio cuenta con la financiación de Merck Sharp & Dohme, quién a su vez suministrará el

fármaco experimental RAL 600mg en cantidad suficiente para cubrir las necesidades del estudio.

Los recursos económicos aportados por MSD cubre los gastos que se derivan de la realización de las

pruebas radiológicas (PET/RM) y

Los co-promotores del ensayo, cumpliendo con lo establecido en la legislación vigente, contratarán una

póliza de seguros adecuada que da cobertura a la responsabilidad civil de los co-promotores, del equipo

investigador y de los centros participantes.

15. POLÍTICA DE PUBLICACIÓN

Está prevista la publicación de los resultados de este ensayo en una revista internacional sobre SIDA

con un alto factor de impacto (Lancet HIV, The Lancet, AIDS, JAIDS), así como su presentación en la

conferencia médica CROI-ASM 2018.



Las condiciones de Publicación se ajustarán a lo dispuesto en el artículo 42 del Real Decreto

1090/2015, de 4 de diciembre, por el que se regulan los ensayos clínicos con medicamentos, los Comit és

de Ética de la Investigación con medicamentos y el Registro Español de Estudios Clínicos.

Los resultados o conclusiones del ensayo clínico se comunicarán prioritariamente en publicaciones

científicas antes de ser divulgado al público no sanitario. No se darán a conocer de modo prematuro o

sensacionalista procedimientos de eficacia aún no confirmada. Se mantendrá en todo momento el

anonimato de los sujetos participantes.

16. BIBLIOGRAFÍA

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ANEXOS

Anexo I: Escala DAIDS

(Ver Documento .pdf adjunto)

Anexo II: Cuestionario de calidad de vida WHOQOL


Anexo III: Escala HAD


Anexo IV: Escala Epworth


Anexo V: PSQY


Anexo VI: CSSR


Anexo VII: Cuestionario de satisfacción con el tratamiento


Anexo VIII: Formulario de notificación de AAGs


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