Sabtu, 2 April 2010Editor: Sussy Listiarsasih

Metabolisme Asam Folat, Vit. B12, dan Zat Besi

dr.Nur Shani Meida,SP.M.,M.Kes

2 April: Happy b’day buat adek ku di Bandung sanaaa…Azmi Rozaan Qurratul’aini, dy 7 taun sekarang,hehe..All the best for you my lil’sist :) Kembali ke laptop, kita akan membahas biokimia ni…Aq ngegantiin tugas iin_oon yang lg sakit, cepet sembuh ya in… We love you,hehe… Capcus yuk ah…Berdoa dulu jgn lupa temen2…^^

Asam FolatKita masih membahas tentang anemia. Substansi yang berperan dalam anemia ada 3, yaitu

asam folat, vitamin B12, dan Fe (zat besi). Bukan hanya zat besi yah… Sekarang kita akan membahas tentang asam folat. Asam folat ini berbentuk Kristal berwarna oranye kekuningan, tidak berasa dan berbau, larut air, dan tidak larut dalam minyak.

Struktur asam folat terdiri dari :- Basa pteridin - PABA (p-aminobenzoat)- Asam glutamat

Gb.1. Struktur Asam FolatSumber asam folat diantaranya :

Ragi (segala macam ragi, misalnya ragi tempe) Ikan Hati (berbentuk konjugat pentaglutamil) Sayuran berdaun (berbentuk konjugat poliglutamat) Buah-buahan Keju Dan lain-lain

Gb.2. Makanan-makanan yang mengandung asam folat

Gb.3. Reduksi Asam folat menjadi asam tetrahidrofolat

Sambil liat gambar yah…Jadi, untuk mencegah terjadinya anemia, maka kebutuhan asam folat kita harus tercukupi. Asam folat yang berasal dari makanan akan masuk ke dalam tubuh. Tetapi tidak langsung dapat diabsorpsi dan digunakan. Asam folat akan diubah (reduksi) terlebih dahulu oleh enzim folat reduktase yang dibantu koenzim NADPH menjadi asam dihidrofolat. Selanjutnya diubah lagi oleh enzim folat reduktase yang dibantu koenzim NADPH menjadi asam tetrahidrofolat. Baru deh asam folatnya aktif, trus bisa di absorpsi sama usus halus dan digunakan oleh tubuh. Di reduksinya 2 kali. Inget-inget yah, bentuk aktif asam folat itu adalah asam tetrahidrofolat (H4folat).

So, kalo kekurangan enzim folat reduktase, atau gak ada koenzimnya, asam folat tidak bisa direduksi menjadi bentuk aktif. Akhirnya bisa anemia juga walau intake asam folatnya cukup. Temen2, bingung sama gambarnya gak? Gak usah bingung… intinya kayak gitu aja qo, trus koenzim itu apa? Koenzim itu pembantu enzim yang membantu kerja enzim. Kayak co-assisten, co-pilot, co-operator, dan co-co- lain, hehe… Jadi bila enzim sendiri tanpa koenzim, biasanya enzim tidak akan bisa bekerja. Biasanya koenzim-koenzim ini berasal dari vitamin.

Gb.4. Interkonversi unit-unit satu karbon yang berdekatan dengan tetrahidrofolat

Gb.4. ini menjelaskan asam folat yang sudah aktif sebagai asam tetrahidrofolat, berperan sebagai koenzim yang mentransfer gugusan formil, hidroksimetil, methilene, dan forminin yang terikat pada N4 dan N10 serta sebagai pembawa unit satu-carbon yang aktif . Misalnya as.tetrahidrofolat ini membawa satu karbon dari serin untuk diberikan ke senyawa lain, kemudian kembali lagi ke bentuk semula. Jadi kayak mak comblang gitu deh…

Oke, nyambung yah, dari Gb.3 ke Gb.4… Pelan-pelan bacanya, sambil diliat gambarnya… Setelah tadi asam folat jadi bentuk aktif (H4folat), maka folat akan melanjutkan tugasnya untuk membawa karbon dari serin sebagai sumber karbon. H4folat akan berubah menjadi N5N10-Metilen H4folat dengan bantuan perantara enzim piridoksal fosfat saat pengangkutan karbon dari serin. Ketika karbon dibawa dari serin, serin akan menghasilkan glisin dan mengeluarkan air.

Ketika sudah berbentuk N5N10-Metilen H4 folat, dengan bantuan koenzim NADH, N5N10-Metilen H4folat tersebut akan berubah lagi menjadi N5-metil-H4 folat. N5-metil-H4 folat ini akan kembali menjadi bentuk aktif (H4folat) dengan bantuan vit.B12. Dengan adanya vit.B12 juga, homosistein akan di ubah menjadi metionin. Ketika kita kekurangan vit.B12, maka asam folat tidak bisa kembali ke bentuk aktif seperti semula, sehingga tidak bisa berubah ke bentuk N5N10-Metilen H4 folat. Padahal N5N10-Metilen H4

folat ini berperan dalam menyediakan gugus metil dalam menghasilkan prekursor timidilat untuk sintesis DNA dan pembentukan eritrosit dengan bantuan B12 atau folat. Timidilat : prekursor untuk sintesis DNA dan pembentukan eritrosit

Nah, tanda panah itu (Gb.4) adalah keadaan dimana misalnya terjadi defisiensi B12 atau folat. Bila defisiensi B12, maka bisa terjadi kurangnya folat aktif, sintesis DNA terganggu, dan sintesis eritrosit abnormal. Kalo folat juga kekurangan, yawdah..sintesis DNA+eritrosit makin ga normal. Makanya pada ibu hamil yang kekurangan vit B12 dan asam folat, anaknya bisa cacat, trus bisa terjadi juga anemia megaloblastik.

Gb.5. Pemindahan gugus metal dari N5N10-Metilen H4 folat ke doksiuridilat membentuk deoksitimidilat dan dihidrofolat (H2 folat)

Di Gb.5. lebih jelas yah tentang timidilat, itu dihidrofolat diubah oleh enzim folat reduktase menjadi H4 folat. Kemudian H4 folat membawa karbon dari serin untuk berubah menjadi N5N10-Metilen H4 folat dengan bantuan enzim piridoksal fosfat. Kemudian nantinya N5N10-Metilen H4 folat akan berubah menjadi timidilat-timidilat (2-deoksiuridilat dan 2-deoksitimidilat) dengan bantuan enzim timidilat sintase. Timidilat-timidilat tersebut, seperti yang udah dijelasin di atas berfungsi untuk sintesis DNA dan eritrosit bersama bantuan vit B12 dan folat. Kalo Vit B12 gada, folat kurang, enzim-enzim non aktif, udah deh…pasti ada gangguan.

Jadi asam folat ini memang bekerjasama dengan vit B12, dia ini memang ribet temen-temen. Ada di dalam tubuh, tapi kalo gak dalam bentuk aktif, dia gak akan bisa berguna. Trus kalo udah dalam bentuk aktif, tapi gak ada vit B12, gak akan bisa dipake juga. Trus juga harus ada serin, sebagai sumber utama unit 1 carbon, kalo gak ada gak bisa jalan juga…-_-‘’ Kebutuhan asam folat ini 400 µg/hari pada ibu hamil sebelum terjadinya pembuahan untuk mencegah anemia megaloblastik pada ibu dan kecacatan pada bayi.

Penyebab Defisiensi Asam Folat Nutrisi. Terutama usia tua, penghuni panti, kemiskinan, kelaparan, diet khusus, dll Malabsorpsi. Topical sprue, enteropati yang diinduksi gluten, gastrektomi parsial,

reseksi jejunum ekstensif atau penyakit crohn. Pemakaian berlebihan/kebutuhan bertambah.

- Fisiologik kehamilan, menyusui, dan prematuritas.- Patologik Penyakit hematologic seperti: anemia hemolitik, mielofibrosis.

Keganasan seperti: karsinoma, limfoma, myeloma. Penyakit radang seperti: penyakit Crohn, tuberculosis, arthritis rematoid, psoriasis, dermatitis eksfoliatif, malaria.

Kehilangan folat berlebih lewat urin. Penyakit hati aktif, gagal jantung kongestif. Obat-obatan. Antikonvulsan, sulfasalazin. Lainnya. Penyakit hati, alkoholisme, perawatan intensif.

Ini nih,,contoh kelainan akibat defisiensi asam folat.

Gb.6. Kelainan labiopalatognatoschizis, karena sintesis DNA yang tidak sempurna

Vitamin B12

Vitamin B12 nama lainnya adalah cyanocobalamine. Bila dikristalkan, akan berwarna merah tua dan menjadi hitam pada pemanasan, larut dalam air dan tidak larut dalam minyak. Vit.B12 stabil pada pH 4-7. Vitamin ini merupakan satu-satunya vitamin yang mengandung logam (cobalt) dalam struktur molekulnya.

Struktur B12 terdiri dari: Cincin + Ion Cobalt (ditenga h-tengah) R = CN (sianokobalamin) R= gugus residu R = OH (hidroksikobalamin) R = CH3 (metilkobalamin) R = 5-deoksiadenosilkobalamin (adenosilkobalamin)

Bentuk aktif dari vitamin B12 ini adalah adenosilkobalamin atau 5-deoksiadenosilkobalamin.

Gb.7. Anemia megaloblastik, keliatan tuh selnya gede-gede ato makrositik. MCV nya >95 fl.

Gb.8. Spina Bifida. Celah pada tulang belakang karena ada ruas-ruas tulang belakang yang gagal menyatu sejak proses awal kehamilan karena kurang folat.

Sumber utama B12 ini adalah dari hati binatang, tapi dari makanan lain pun banyak, seperti susu, telur, daging, daging unggas, kerang, keju, dan produk susu lainnya. Vit.B12 ini tidak terdapat pada sayuran, biji-bijian, dan buah-buahan Selain B12, hati juga sumber dari asam folat dan zat besi. Kemudian bentuk B12 dalam makanan adalah:

1. Metilkobalamin 2. Adenosilkobalamin 3. Hidroksikobalamin

Sedangkan untuk sediaan obat-obatan adalah dalam bentuk sianokobalamin.

Gb.10. Makanan sumber vitamin B12

Absorbsi vit.B12 ini terjadi di ileum. Tapi absorbsinya tidak bisa berjalan sendiri, Vitamin B12 harus ditemani faktor intrinsik agar bisa di absorbsi dengan baik. Faktor intrinsik adalah suatu glikoprotein yang sangat spesifik yang disekresikan oleh sel parietal lambung. Jadi jika ada kerusakan pada lambung, maka faktor intrinsik kurang. Bila factor intrinsic kurang atau terjadi kerusakan di lambung, misal pada anemia pernisiosa, maka penyerapan B12 pun tidak akan optimal. Trus kan folat

Gb.9. Bentuk struktur vitamin B12.

Perhatikan yah, vit.B12 itu bentuknya cincin-cincin gitu, trus kan ditengah kumpulan cincin ada tulisan Co+. Nah, itu ion cobaltnya… trus itu ada huruf X diatas Co+, itu adalah gugus residu. Liat lagi ke atas huruf X, ada CH3 (metil). Nah, berarti gugus residunya CH3, namanya metilkobalamin. Begitu…

juga butuh B12 agak dapat bekerja, apa tadi kerjanya? Mensistesis DNA dan eritrosit... Jadi folatnya juga gak bisa kerja dengan baik, akhirnya terjadilah anemia megaloblastik. Semuanya saling sambung menyambung yaa…satu rusak, semua rusak…

Vit.B12 ini akan diabsorbsi di ileum dengan bantuan factor intrinsic. Kemudian kan masuk diangkut oleh darah dalam bentuk transkobalamin. Lalu vit.B12 ini masuk ke dalam sel atau ke sitosol dalam bentuk hidroksikobalamin. Di sitosol, hidroksikobalamin diubah ke dalam bentuk metilkobalamin. Metilkobalamin akhirnya masuk ke mitokondria dan menjadi bentuk 5’-deoksiadenosilkobalamin. Jadi pusat kegiatannya terjadi di mitokondria. Bingung?? Gini deh gini temen-temen… sambil liat gambar yah..

Vit B12 + faktor intrinsik (ileum)

Vit B12 + transkobalamin (darah)

Hidroksikobalamin (sitosol)

Metilkobalamin

5’-deoksiadenosilkobalamin (mitokondria)

Gb.11. Proses absorpsi vit.B12

Sel terdiri dari membran sel, inti sel, di inti sel ada sitoplasma, di sitoplasma ada organela-organela. Organelanya yaitu terdiri dari mitokondria, lisosom, reticulum endoplasma, dan badan golgi. Nah, Gb.11 ini menjelaskan proses absorpsi vit.B12 sampai ke dalam sel. Diinget-inget lagi yah…

Vit B12 tidak akan mengalami perlakuan apa-apa di lambung, tapi ia akan mulai di absorpsi di ileum bersama dengan intrinsic factor yang berasal dari sel parietal di lambung. Lalu sel-sel epitel ileum akan mengabsorpsi B12. Setelah diserap, vit.B12 diikat oleh suatu protein plasma yang dikenal sebagai transkobalamin. Transkobalamin II diperlukan bagi pengangkutan ke dalam jaringan dan ada juga yang disimpan di dalam hati dalam keadaan berikatan dengan transkobalamin I (intinya di darah bentuknya transkobalamin). Selanjutnya vit.B12 masuk ke dalam sel dalam bentuk hidroksikobalamin yang nantinya diubah ke bentuk metikobalamin sehingga bisa masuk ke mitokondria. Di mitokondria, metilkobalamin berubah menjadi bentuk aktif, yaitu 5’-deoksiadenosilkobalamin.

Gb.11. Proses pembentukan folat aktif

Gb.11 ini menunjukan bahwa Vit.B12 berperan dalam perubahan metiltetrahidrofolat menjadi folat aktif atau tetrahidrofolat. Sehingga nantinya folat bisa bekerja. Balik lagi ke metabolisme folat yah, soalnya emang nyambung.. Kemudian vit.B12 juga akan mengubah homosistein menjadi metionin. Kemudian N5N10-MetilenH4folat beruah menjadi timidilat-timidilat. Ayo, buka lagi halaman sebelumnya.. ^^v trus gimana kalo kekurangan vit.B12 yah?

Penyebab Defisiensi vitamin B12

Nutrisi kurang (terutama vegetarian) Malabsorpsi. Terbagi 2:

- Penyebab dari lambung anemia pernisiosa, tidak adanya factor intrinsic congenital, gastrektomi total atau parsial

- Penyebab dari usus sindrom lengkung stagnan intestinal (intestinal stagnant loop syndrome), divetikulosis, striktura, crohn disease, cacing pita ikan, malabsorpsi selektif kongenital dengan proteinuria.

- Penyebab malabsorpsi lain pancreatitis kronis, infeksi HIV, enteropati yang diinduksi gluten.

Ini nih,,contoh kelainan akibat defisiensi vit.B12…

Bingung antara anemia megaloblastik sama pernisiosa? Kan sama-sama akibat defisiensi B12… Jadi, emang keduanya karena defisiensi B12, tapi pada anemia pernisiosa awalnya lebih pada akibat adanya kerusakan pada lambung sehingga sekresi factor intrinsic tidak ada atau hampir tidak ada, sehingga absorpsi B12 tidak optimal. Ujung-ujungnya sih, jadi anemia megaloblastik juga. Kemudian untuk megaloblastik, lebih diawali karena sintesis DNA yang tidak sempurna karena defisiensi B12 dan asam folat.

Anemia megaloblastik defisiensi B12 dan folat kerusakan sintesis DNA mitosis eritrosit tidak sempurna.

Anemia pernisiosa atrofi mukosa, destruksi sel parietal factor intrinsic untuk absorpsi menurunvit.B12 menurun kobalamin sekunder menurun anemia megaloblastik.

Gb.12. Anemia Pernisiosa.

Salah satu penyebab terjadinya defisiensi besi adalah anemia pernisiosa. Anemia pernisiosa ini adalah penyakit autoimun yang menyerang mukosa lambung yang menyebabkan terjadi atrofi lambung. Jadi bukan karena defisiensi B12, trus timbul anemia pernisiosa, tapi karena awalnya ada anemia pernisiosa, trus jadi defisiensi B12 deh…

Gb.13. Glositis pada anemia megaloblastik.

Gambaran klinis dari anemia megaloblastik antara lain: ikterus ringan, glositis (lidah berwarna merah-daging dan nyeri), berat badan turun,purpura akibat trombositopenia, dan pigmentasi melanin.

Zat BesiBesi adalah salah satu unsur terbanyak dalam lapisan kulit bumi, tetapi defisiensi besi adalah

penyebab anemia tersering. Hal ini dikarenakan tubuh memiliki kemampuan terbatas untuk mengabsorpsi besi dan seringkali tubuh mengalami kehilangan besi yang berlebihan akibat perdarahan. Sumber utama besi diantaranya adalah: daging merah, ikan, kalkun, telur, sereal, bayam dan lain-lain.

Gb.14. Sumber zat besi

Penyerapan besi di mukosa intestinal dalam bentuk ferro (Fe2+). Awalnya ketika masuk berbentuk ferri (Fe3+) tapi di intestinal berubah bentuk, direduksi menjadi ferro dan diserap tubuh dalam bentuk Fe2+.

Peran besi ini ada 3: sebagaiTransport (transferrin). Transferrin mengangkut besi ke jaringan yang mempunyai reseptor

transferrin, khususnya eritroblas dalam sumsum tulang, yang menggabungkan besi menjadi hemoglobin.

Simpanan (ferritin dan hemosiderin). Besi sebagian disimpan dalam sel retikuloendotelial dalam bentuk ferritin dan hemosiderin. Ferritin larut dalam air dan mengandung sampai 20% besi. Hemosiderin tidak larut dalam air dan mengandung besi sekitar 37%. Besi disimpan dalam bentuk Fe3+ kemudian nantinya akan beredar setelah direduksi menjadi Fe2+ dengan bantuan vit.C. Fe2+ dioksidasi kembali oleh enzim seruloplasmin agar nantinya dapat berikatan pada transferrin plasma.

Fungsional dan berperan dalam hemoprotein (Hemoglobin, Mioglobin, Sitokrom). Misalnya, hemoglobin sebagai pengangkut oksigen, mioglobin sebagai protein dalam otot, dan sitokrom sebagai enzim-enzim metabolisme.

Perhatikan Gb.14 yah… Makanan yang mengandung besi akan di absorpsi oleh ileum 1-2 mg/hari. Kemudian akan lepas 1-2 mg/hari disebabkan adanya pelepasan/desquamasi epitel, epitel mana aja yang ada di dalam tubuh. Tadi kan peran besi ada 3, transport, simpanan dan fungsional. Nah, paling banyak di fungsional nih, terutama pada hemoglobin sebanyak yaitu 75% besi yang di absorpsi tadi akan digunakan untuk hemoglobin dan eritropoiesis di sumsum tulang, 10-20% disimpan dalam bentuk ferritin pada hepar dan jantung, selain itu 5-15% digunakan untuk proses lainnya.

Gb.14. Metabolisme Besi dalam tubuh

Gb.15.Penyebaran pada penggunaan besi dalam tubuh

Sini, aq jelasin Gb.15…Tadi kan besi dalam bentuk ferri, trus diabsorpsi oleh ileum dalam bentuk ferro. Dari ileum, akan diangkut oleh transferrin ke dalam darah dengan bentuk apotransferrin. Sebagian juga ada yang masuk ke makrofag dan membentuk ferritin atau simpanan, sebagian lagi sebagai eritoid

progenitor (calon eritrosit) untuk memproduksi hemoglobin di sumsum tulang. Pengangkutnya harus dibentuk dalam bentuk apotransferrin, soalnya kalo gak dia akan bersifat toksis dan bila diserap terlalu banyak akan menimbulkan penyakit hemokromatosis, yaitu keadaan penyimpanan besi yang berlebihan di jaringan sehingga menimbulkan kerusakan jaringan. Kalo kekurangan besi, maka pembentukan eritrosit akan terganggu dan eritrosit akan mengecil dan pucat (mikrositik hipokromik). Bentuknya jadi kayak Gb.16. Kenapa kalo defisiensi besi eritrositnya jadi kecil, tapi kalo kurang folat jadi gede?

Soalnya kan kalo kurang zat besi, berarti kita kurang isi, jadi terbentuk eritrositnya kecil-kecil. Seperti yang aku kutip dari guyton: “jumlah zat besi (hemoglobin) dalam sel darah merah memiliki batas maksimal (sekitar 34 gm/dl per sel), dan apabila jumlahnya kurang dari ini, volume sel darah juga menurun karena hemoglobin untuk mengisi sel berkurang.

Kalo kurang folat atau B12, yang kelainan kan disintesis DNA dan pematangannya, pembelahannya jadi ga sempurna. Jadi yang seharusnya bisa dibagi 2, jadi cuma 1. Ya jadinya gede kan…hehe… sederhananya kayak gitu… kalo versi guyton: “penyebab terbentuknya sel abnormal ini yaitu:

Ketidakmampuan sel-sel untuk mensintesis DNA dalam jumlah yang memadai → reproduksi sel melambat, namun pembentukan RNA tetap cepat sehingga RNA berlebih dalam sel-sel yang diproduksi → jumlah RNA dalam sel melebihi normal → produksi Hb sitoplasma dan zat-zat lain berlebihan → sel-sel membesar”

Gb.16. Eritrosit yang mengalami defisiensi besi (mikrositik hipokromik)

FERRITIN Suatu protein pengikat besi Mencegah besi yang terionisasi (Fe2+) tidak mencapai kadar toksik dalam sel Mengandung 23% besi dan apoferritin Massa 440 kDa Pemeriksaan dengan radioimmunoassay Merupakan indeks simpanan besi tubuh Pada kondisi normal jumlahnya di plasma sedikit Jika simpanan besi banyak, maka ferritin meningkat

TRANSFERIN Merupakan glikoprotein yang disintesis di hati Peran utama terjadi pada metabolisme hati Berfungsi mengangkut besi (2 mol Fe3+ per mol transferin) ke jaringan Pada kondisi normal, kandungan besi yang terikat akan dijaga ketat Laki-laki dewasa kehilangan 1 mg / hari Wanita kehilangan > 1 mg karena faktor menstruasi Kehilangan besi akan digantikan oleh penyerapan besi

Distribusi besi laki-laki dewasa 70 kg. Transferin : 3-4 mg Hb dalam eritrosit : 2500 mg Mioglobin, enzim : 300 mg Simpanan : 1000 mg Kehilangan : 1 mg / hari

Dalam 1 hari terjadi katabolisme 20 miliar eritrosit dan melepaskan 25 mg zat besi dalam tubuh, agar tidak toksik, maka besi diikat oleh transferin dan dikirim ke jaringan yang memerlukan, jika berlebihan, maka akan diikat oleh ferritin untuk disimpan. Kebutuhan besi meningkat pada kehamilan, grow spurt, balita, dan lain-lain.

Penyebab anemia : Asupan besi kurang Gangguan penyerapan Kehilangan besi yang berlebihan

Bila kadar transferin dalam plasma 300 mg/dl, maka dapat mengikat besi 300 µg zat besi per desiliter. Hal tersebut adalah kapasitas total pengikatan besi / TIBC (Total Iron Binding Capacity). Hanya 1/3 protein yang jenuh dengan besi (normal).

Tadi kan disebutkan tuh kalo kelebihan besi bisa jadi hemokromatosis. Nah, hemokromatosis primer bisa terjadi karena hal-hal berikut, yaitu:

Kelainan genetik Penyerapan berlebihan dari mukosa usus Organ yang sering terkena :

1. Hepar (sirosis hepatis)2. Kulit (pigmentasi, jadi item)3. Pankreas (diabetes mellitus)

Parameter besi : Kadar sel darah merah Kadar Hb Kadar zat besi plasma Kadar transferin Kapasitas total pengikatan besi (TIBC – Total Iron Binding Capacity) Persentase saturasi besi

Alhamdulillah beres juga… maaf kalo makin bingung, aq seneng kalo temen-temen makin bingung, itu artinya kalian mikir bacanya. Daripada gak ada yang nyantol,hehe…

Yang penting ntar mcq kita lancar dan dimudahkan sama Gusti Allah..Oia, kalo ada pertanyaan, tanya aja ke iin_oon,..

soalnya yang harusnya ngedit materi ini dia, hahaha…jk,See yaa…^^