�1

Surgical disease of adrenal gland

นพ.สัณหวิชญ์ จันทร์รังสี ศัลยศาสตร์ตับ ตับอ่อน และทางเดินน้ำดี

ภาควิชาศัลยศาสตร์ คณะแพทยศาสตร์ มหาวิทยาลัยเชียงใหม่

Anatomy

Adrenal gland เป็น retroperitoneal organ , วางอยู่ตำแหน่ง superior และ medial ของ kidney ที่ระดับ rib 11 โดยทั่วไปแล้วมีขนาด 5 x 3 x 1 cm น้ำหนัก 4 - 5 gm Right adrenal gland อยู่ระหว่าง Right hemidiaphragm , liver และ inferior venacava ส่วน Left adrenal gland นั้นอยู่ระหว่าง aorta , spleen , tail of pancreas

Blood supply of Adrenal gland

Artery- The superior adrenal arteries มาจาก the inferior phrenic artery- the middle adrenal arteries มาจาก aorta- the inferior adrenal arteries มาจาก renal artery

นอกจากนี้ยังมี vessels ซึ่งมาจาก intercostal และ gonadal vessels รวมทั้ง arteriole จำนวนมากใต้ capsule ของ adrenal gland รวมกันเป็น plexus ซึ่งเป็นจุดที่ต้องระมัดระวังเวลาทำ adrenalectomy

Venous- Right adrenal vein : drain เข้า IVC- Left adrenal vein : drain เข้า Left renal vein หลังจาก join กับ inferior phrenic vein

5 - 10 % อาจพบ accessory arenal vein ได้

Cortex & MedullaAdrenal gland แบ่งเป็น 2 ส่วนคือ adrena cortex และ adrenal medulla

Adrenal cortex คิดเป็น 80 - 90 % ของ gland มีสีเหลือง เนื่องจากมี lipid เป็นส่วนประกอบหลัก แบ่งได้เป็น 3 ส่วนคือ

- Zona glomerulosa : สร้าง mineralocorticoid- Zona fasciculata : สร้าง glucocorticoid- Zona reticularis : สร้าง androgen

Adrenal medulla คิดเป็น 10 - 20 % ของ gland มีสี redish brown หน้าที่สำคัญคือสร้าง cathecolamine hormone ซึ่งได้แก่ epinephrine และ norepinephrine cell ใน adrenal medulla มักเรียงตัวเป็น cord และย้อมติดสีกับ chromium salt จึงอาจเรียก cell ชนิดนี้ว่าเป็น chromaffin cell

�2

Function of Adrenal gland

1. Mineralocorticoids

Major mineralocorticoids hormone ประกอบด้วย aldosterone, 11-deoxycorticosterone (DOC)และ cortisol การหลั่งของ aldosterone จะถูกควบคุมโดย renin angiotensin system ภาวะที่มี การลดลงของ renal blood flow , การลดลงของ plasma sodium ,การเพิ่มขึ้นของ plasma potassium , การเพิ่มขึ้นของ sympathetic tone จะเพิ่มการหลั่งของ renin จาก juxtaglomerular cell จากนั้นจะมีการเปลี่ยน angiotensinogen ให้เป็น angiotensin I และ angiotensin I จะถูก pulmonary angiotensin-converting enzyme (ACE) เปลี่ยนเป็น angiotensin II ซึ่งสารตัวนี้นอกจากจะเป็น potent vasoconstrictor แล้ว ยังมีผลเพิ่มการสร้างและการหลั่ง aldosterone

หน้าที่หลักของ Aldosterone คือ เพิ่ม sodium reabsorption และ เพิ่ม potassium and hydrogen ion excretion ที่ส่วน distal convoluted tubule

2. Glucocorticoid

Major ของ glucocorticoid คือ cortisol ซึ่งถูกควบคุมโดย ACTH ภายใต้การควบคุมของ corticotrophin-releasing hormone (CRH) อีกทีหนึ่ง ACTH นั้นนอกจากกระตุ้นการหลั่ง cortisol แล้วยังมี ผล กระตุ้นการหลั่ง mineralocorticoid และ androgen อีกด้วย ACTH นั้นถูกกระตุ้นได้จาก pain, stress, hypoxia, hypothermia, trauma, and hypoglycemia ปกติแล้ว ACTH จะมีการหลั่งมากที่สุดในตอนเช้า และลดลงต่ำสุดในช่วงบ่าย จึงส่งผลให้ cortisol มีระดับสูงและต่ำตามเวลาดังกล่าวเช่นเดียวกัน ( diurnal variation )

active form ของ cortisol จะจับกับ mineralocorticoid receptor เช่นเดียวกับ aldosterone แต่ต่างกันตรงที่ cortisol จะมีผลกับ metabolism ทั้ง connective tissue, bone, immune, cardiovascular, renal, and central nervous systems มากกว่าที่จะมีผลกับ kidney เป็นส่วนใหญ่เหมือน aldosterone

Glucose metabolism- Increased hepatic glycogen deposition, gluconeogenesis, decreased muscle glucose

uptake and metabolism

Protein metabolism- Decreased muscle protein synthesis, increased catabolism

Fat metabolism- Increased lipolysis in adipose tissue

Connective tissue- Inhibition of fibroblasts, loss of collagen, thinning of skin, striae formation

Skeletal system- Inhibition of bone formation, increased osteoclast activity, potentiate the action of PTH

Immune system- Increases circulation of polymorphonuclear cells, decreases numbers of lymphocytes,

monocytes, and eosinophils, reduces migration of inflammatory cells to sites of injury

Cardiovascular system- Increases cardiac output and peripheral vascular tone

�3

Renal system-Sodium retention, hypokalemia, hypertension via mineralocorticoid effect, increased

glomerular filtration via glucocorticoid effects

Endocrine system- Inhibits TSH synthesis and release, decreased TBG levels, decreased conversion of T4 to

T3

3. Sex steroid

Adrenal androgen ถูกสร้างมาจากชั้น zona fasciculata and reticularis ผ่านทางการกระตุ้นของ ACTH ในช่วง fetal development androgen จะทำหน้าที่กระตุ้นการสร้าง male genitalia และใน puberty จะกระตุ้นการสร้าง secondary sexual characteristics ในภาวะที่มี andorogen excess จะทำให้เกิดภาวะ precocious puberty ในเด็กผู้ชาย ส่วนในเด็กผู้หญิงจะเกิด virilization, acne และ hirsutism

4. Cathecolamine

Cathecolamine hormone ได้แก่ epinephrine , norepinephrine , dopamine นอกจากจะสร้างจาก central nervous system และ sympathetic nervous system แล้ว ยังถูกสร้างจาก adrena medulla อีกด้วย โดยสารตั้งต้นคือ tyrosine และถูกเปลี่ยนแปลงโดย enzyme ดังแผนภูมิแสดง Phenylethanolamine N-methyltransferase เป็น enzyme ที่ใช้ในการเปลี่ยน norepineprine เป็น epinephrine นั้นพบเฉพาะใน adrenal medulla และ organ of Zuckerkandl เท่านั้น ความรู้ตรงนี้จึงทำให้เราสามารถแยก adrenal medulla tumor กับ extra adrenal site tumor ได้ ส่วน metabolism ของ cathecolamine นั้นถูกควบคุมโดย catechol O-methyltransferase ( COMT ) และ monoamine oxidase (MAO) enzyme ได้ product คือ metanephrine , normetanephrine และ VMA ซึ่งจะถูก glucoronidation หรือ sulfation ก่อนถูกขับทาง urine ซึ่งความรู้นี้ถูกนำมาใช้ในการตรวจหา cathecolamine product เพื่อเป็นการยืนยันว่าผู้ป่วยมี hypersecretion ของ cathecolamine เช่น การตรวจ serum metaneprine หรือ urine VMA เพื่อวินิจฉัย pheochromocytoma

Cathecolamine จะจับกับ adrenergic receptor ซึ่งแบ่งเป็น alpha และ beta subunit แต่ละ receptor มีความจำเพาะในการจับ( affinity )กับ cathecolamine hormone ที่ต่างกัน เช่น Alpha receptors : epinephrine > norepinephrine >> isoproterenolBeta 1 receptors : isoproterenol > epinephrine = norepinephrineBeta2 receptors : isoproterenol > epinephrine >> norepinephrine.

�4

ตารางแสดงผลการทำงานของ tissue ต่าง ๆ เมื่อ receptor ถูกกระตุ้นด้วย cathecolamine

Disease of adrenal cortex

1. Primary Hyperaldosteronism ( Conn’s syndrome )

Hyperaldosteronism แบ่งได้เป็น 2 ประเภท1.Primary Hyperaldosteronism : เกิดจากพยาธิสภาพที่ adrenal cortex โดยตรง ส่งผลให้มีการสร้าง

aldosterone ที่มากผิดปกติ และส่งผลยับยั้งการสร้าง renin 2.Secondary Hyperaldosteronism : เกิดจากภาวะที่กระตุ้นให้มีการเพิ่มของ renin เช่น renal artery

stenosis , low-flow states เช่น congestive heart failure , cirrhosis นำมาซึ่งการกระตุ้น renin angiotensin system ส่งผลให้มีการสร้าง aldosterone เพิ่มมากขึ้น ในกรณีที่สามารถแก้ไขภาวะที่ทำให้เกิดการกระตุ้นดังกล่าวได้ ภาวะ hyperaldosteronism ก็จะหายไปด้วย

Primary Hyperaldosteronism ( Conn’s syndrome )พบได้ในช่วงอายุ 30 - 50 ปี เป็น 1 % ของผู้ป่วย hypertension และมักพบภาวะ hypokalemia ร่วม

ด้วย อย่างไรก็ตามในผู้ป่วยที่ได้รับการวินิจฉัยแล้วว่าเป็น Conn’s syndrome อาจพบว่ามีระดับ potassium

Receptor Tissue Function

Alpha 1 Blood vessel Contraction

Gut Decreased motility, increased sphincter tone

Pancreas Decreased insulin and glucagon release

Liver Glycogenolysis, gluconeogenesis

Eyes Pupil dilation

Uterus Contraction

Skin Sweating

Alpha 2 Synapse(sympathetic) Inhibit norepinephrine release

Platelet Aggregation

Beta 1 Heart Chronotropic, inotropic

Adipose tissue Lipolysis

Gut Decreased motility, increased sphincter tone

Pancreas Increased insulin and glucagon release

Beta 2 Blood vessel Vasodilatation

Bronchioles Dilation

Uterus Relaxation

�5

ปกติได้ถึง 40 % พยาธิสภาพที่พบอาจเป็น solitary functioning adrenal adenoma (~70%) idiopathic bilateral hyperplasia (30%) ส่วน Adrenocortical carcinoma นั้น พบได้ประมาณ 1 %

Symptoms and Signsผู้ป่วยมักจะมีภาวะ hypertension ร่วมด้วย และมักจะเป็น hypertension ที่เป็นมานาน (long

standing) , moderate to severe แต่จะไม่ถึงกับ hypertensis crisis และมักต้องใช้ anti hypertensive drug หลายตัวในการควบคุม นอกจากนี้ยังมักพบอาการของภาวะ hypokalemia ได้แก่ muscle weakness, fatigue ส่วนอาการอื่น ๆ ได้แก่ polydipsia, polyuria, nocturia, headaches ทั้งหมดเป็นผลมาจากการที่มี aldosterone มากผิดปกติ

Laboratory Studiesผู้ป่วย hypertension ที่มีภาวะ hypokalemia ร่วมด้วย ( K < 3.2 mmol/L , K < 3 mmol/L ขณะ ได้

diuretic ) ควรจะต้องสงสัยว่าเกิดจากภาวะ hyperaldosteronism การตรวจพิเศษที่ควรทำคือ การส่งตรวจ plasma aldosterone level แบะ plasma renin level ค่าที่ได้ 25 - 30 : 1 แสดงว่าเข้าได้กับ primary hyperaldosteronism ( Conn’s syndrome ) เนื่องจาก primary hyperaldosteronism นั้นจะต้องมี aldosterone ที่สูง และ renin ต่ำ ก่อนทำการตรวจผู้ป่วยควรได้รับ sodium และ potassium อย่างพอเพียง ( ไม่มี electrolyte imbalance) และงด antihypertensive drug ทุกชนิด อย่างไรก็ตามการทดสอบนี้อาจมี false positive ได้กรณีที่ผู้ป่วยมีภาวะ chronic renal failure ร่วมด้วย

อีกการตรวจที่สามารถทำได้อาศัยหลักการที่ว่า ผู้ป่วยที่มีภาวะ primary hyperaldosteronism แม้ได้รับ sodium load ในปริมาณมากก็จะไม่สามารถยับยั้งการสร้าง aldosterone ได้ การตรวจนี้ทำโดยให้ผู้ป่วยได้รับ high sodium diet เวลา 5 วัน หรือ normal saline ปริมาณ 2 ลิตร แล้ววัดระดับ plasma aldosterone และ urine aldosteorne ค่า Plasma aldosterone levels <5 ng/dL หรือ 24-hour urine aldosterone <14 microgm สามารถ rule out ภาวะ primary hyperaldosteronism ได้

Radiologic studiesหลังจากที่การตรวจทางห้องปฏิบัติการเข้าได้กับ primary hyperaldosteronism สิ่งสำคัญในลำดับต่อ

ไปคือการที่ต้องทราบว่าภาวะ primary hyperaldosteronism ในผู้ป่วยรายนี้นั้นเกิดจาก unilateral aldosteronoma หรือ bilateral hyperplasia เพราะการผ่าตัดจะได้ผลก็ต่อเมื่อสาเหตุเกิดจาก unilateral aldosteronoma ดังนั้น radiologic study จึงเป็นส่วนสำคัญในการเลือกการรักษาที่เหมาะสมแก่ผู้ป่วย

MDCT 5mm สามารถตรวจพบ adrenal tumor ขนาด 0.5 - 2 cm ได้ มี sensitivity 90 % , MRI มี sensitivity ที่น้อยกว่า MDCT แต่ มี specificity ที่ดีกว่า และสามารถตรวจในหญิงตั้งครรภ์ , ผู้ป่วยที่แพ้หรือไม่สามารถรับ IV contrast ได้

ในกรณีที่ผลการตรวจเป็น bilateral abnormal หรือ normal adrenal ควรต้องทำการตรวจขั้นต่อไปคือการตรวจ Selective venous catheterization ร่วมกับ adrenal vein sampling ซึ่งมี sensitivity 95 % specificity 90 % ขั้นตอนการตรวจคือ ต้องมีการ cannulate adrenal vein , กระตุ้นด้วย ACTH และส่งเลือดเพื่อัดค่า cortisal และ aldosterone ในกรณีที่ค่า aldosterone : cortisol ต่างกับค่าของอีกข้างหนึ่งมากกว่า 4 เท่า บ่งชี้ว่าเป็น unilateral tumor อย่างไรก็ตามเนื่องจากวิธีนี้ค่อนข้าง invasive ต้องใช้ radiologist ที่มีความชำนาญ จึงมีที่ใช้เฉพาะกรณีที่ไม่สามารถ localized ได้ว่า tumor อยู่ข้างไหนจากการตรวจ MDCT หรือ MRI หรือกรณีที่จากการตรวจข้างต้นพบ adrenal gland โตทั้ง 2 ข้างเพื่อที่จะได้ทราบว่าข้างไหนเป็นข้างที่ผลิต aldosterone มากผิดปกติ

NP-59 หรือ 131 I-6 β-iodomethyl noriodocholesterol เป็นการตรวจอีกชนิดที่อาศัยหลักการว่า noriodocholesterol มีคุณสมบัติเหมือน cholesterol คือถูก uptake โดย adrenal gland แต่จะไม่ถูก metabolism เหมือน cholesterol ในกรณีที่ hyperaldosteronism เกิดจาก adrenal adenoma จะเห็น hot nodule ข้างใดข้างหนึ่ง แต่ถ้าเกิดจาก bilateral adrenal hyperplasia จะพบว่ามีการ uptake ทั้ง 2 ข้าง อย่างไรก็ตาม NP-59 เป็น test ที่ทำได้ในบางสถาบันเท่านั้น

�6

Treatment of Primary Hyperaldosteronism ( Conn’s syndrome )

Unilateral adrenal adenoma (adrenocortical adenoma) : การรักษาคือการผ่าตัด adrenalectomy ซึ่งสามารถทำได้หลาย technique

- Laparoscopic adrenalectomy: เป็นวิธีเป็นมาตรฐานในปัจจุบัน ใช้ในกรณีที่ mass ขนาดไม่ใหญ่ , ไม่สงสัย carcinoma ( large size tumor, mix hormone secretion )

ภาพแสดงการทำ Laparoscopic adrenalectomy

- Open adrenalectomy : มี 2 approch คือ -Posterior open approch : เหมาะสำหรับกรณีที่ไม่สามารถทำ laparoscopic technique ได้ และเป็นผู้ป่วยที่ไม่ควรผ่าตัดเข้าช่องท้อง (transabdominal approch) เช่น ผู้ป่วยที่เคยได้รับการผ่าตัดมาก่อนหลายครั้ง , เคยฉายแสง เป็นต้น

-Anterior transabdominal approch : มักใช้กรณีที่สงสัยว่า mass เป็น carcinoma สามารถประเมิน local invasion และ distant metastasis ได้ดี

อย่างไรก็ตามก่อนผ่าตัด ภาวะ hypertension ควรได้รับการควบคุมให้อยู่ในระดับที่เหมาะสม และให้ potassium เพื่อป้องกันภาวะ hypokalemia ( keep K > 3.5 mmol/L )โดยมากที่นิยมใช้คือ spironolactone (an aldosterone antagonist), amiloride (a potassium-sparing diuretic ซึ่ง blocks sodium channels บริเวณ distal nephron), nifedipine (calcium channel blocker) , captopril (ACE inhibitor)

ในแง่ของผลการรักษา 90 % ของผู้ที่รับการผ่าตัด ปัญหา hypokalemia จะดีขึ้น ส่วน hypertension จะดีขึ้นประมาณ 70 % ผู้ป่วยที่ตอบสนองต่อการรักษาด้วย spironolactone และผู้ที่เป็น hypertension มาไม่นานมีโอกาสสูงที่เรื่อง hypertension จะดีขึ้นหลังผ่าตัด ในขณะที่กลุ่มผู้ชายที่มีอายุมากกว่า 50 ปี , multiple adrenal nodules มีแนวโน้มที่จะตอบสนองต่อการผ่าตัด adrenalectomy น้อยกว่ากลุ่มอื่น

Bilateral adrenal hyperplasiaการรักษาหลักคือ medical treatment ได้แก่ spironolactone, amiloride หรือ triamterene ใน

Bilateral adrenal hyperplasia นี้มีเพียง 20 -30 % ที่การผ่าตัดจะช่วยลดอาการของผู้ป่วย ซึ่งควรทำ selective venous catheterization เพื่อพิจารณาว่าต้องทำ adrenalectomy ข้างไหนที่ผู้ป่วยจะตอบสนองต่อการผ่าตัด

�7

2. Cushing’s syndrome

หมายถึง กลุ่มอาการซึ่งเป็นผลมาจาก hypersecretion ของ cortiso hormone ซึ่งเกิดได้จากหลายสาเหตุ พบในผู้ใหญ่มากกว่าในเด็ก และพบในผู้หญิงมากกว่าผู้ชาย ( 8:1 ) ส่วนคำว่า Cushing’s disease หมายถึง Pituitary tumor ซึ่งเป็นสาเหตุของ Cushing ‘s syndrome เช่นกันสาเหตุที่พบบ่อยที่สุดของภาวะ hypercortisolism คือ การใช้ steroid อย่างไรก็ตามถ้าพิจารณาถึง Endogenous Cushing’s syndrome แล้ว อาจแบ่งได้เป็น 2 ประเภท คือ

1. ACTH-dependent (70%)   Pituitary adenoma or Cushing's disease (~70%)   Ectopic ACTH production (~10%)

small cell lung tumors, pancreatic islet cell tumors, medullary thyroid cancers, pheochromocytomas, carcinoid tumors of the lung, thymus, gut, pancreas, and ovary.

Ectopic CRH production (<1%)

2. ACTH-independent (20–30%)   Adrenal adenoma (10–15%)   Adrenal carcinoma (5–10%)  Adrenal hyperplasia—pigmented micronodular cortical hyperplasia or gastric inhibitory peptide-sensitive macronodular hyperplasia (5%)ACTH = adrenocorticotropic hormone; CTH = corticotrophin-releasing hormone

Symptoms and Signs

อาการและอาการแสดงของผู้ป่วยที่เป็น Cushing’s syndrome อาจแสดงเพียงอย่างใดอย่างหนึ่งหรือหลายอย่าง การจะวินิจฉัยโรคให้ได้แต่เนิ่น ๆ นั้น แพทย์จำเป็นต้องมีความรู้และความเข้าใจเกี่ยวกับอาการแสดงที่เป็นลักษณะเฉพาะของ Cushing’s syndrome รวมถึงต้องมี high index of suspicion อย่างไรก็ตาม trunchal obesity เป็นอาการแสดงที่พบบ่อยที่สุด 95 % ของผู้ป่วย Cushing’s syndrome ทั้งหมด เกิดจากการที่มีการเพิ่มขึ้นของ lipogenesis บริเวณ central แต่มีการเพิ่มขึ้นของ catabolic effect บริเวณ peripheral ส่งผลให้เกิด muscle wasting

ตารางแสดงผลกระทบที่เกิดขึ้นกับร่างกายระบบต่าง ๆ ในผู้ป่วยที่มีภาวะ Cushing’s syndrome

System Manifestation

General Weight gain, central obesity, buffalo hump, supraclavicular fat pads

Integumentary Hirsutism, plethora, purple striae, acne, ecchymosis

Cardiovascular Hypertension

Muscoloskeletal Generalized weakness, osteopenia

Neuropsychiatric Emotional lability, psychosis, depression

Metabolic Diabetes or glucose intolerance, hyperlipidemia

Renal Polyuria, renal stones

Gonadal Impotence, decrease libido, menstrual irregularities

�8

Diagnostic testsมีวัตถุประสงค์ 2 อย่างคือ

1. Confirm diagnosis ว่าเป็น Cushing’s syndrome2. หาสาเหตุ

ลักษณะเฉพาะของ Cushing’s syndrome คือ มีระดับcortisol ที่สูง และไม่สามารถ suppress จากการให้ exogenous steroid และมีการเสียไปของ diurnal variation การตรวจพิเศษอย่างแรกที่ใช้คัดกรองว่าผู้ป่วยรายนี้เป็น Cushing’s syndrome หรือไม่คือ Overnight low-dose dexamethasone suppression test ซึ่งทำได้โดยการให้ dexamethasone 1 gm ในช่วงเวลา 11 P.M. และวัดระดับ serum cortisol ที่เสลา 8 A.M. เช้าวันรุ่งขึ้น โดยทั่วไปแล้วคนปกติจะสามารถ suppress serum cortisol ได้น้อยกว่า 3 microgm/dl กรณีที่ผลออกมา suppress ได้ ถือว่า negative ถ้า suppress ไม่ได้ถือว่า positive ( syndrome positive )

ในกรณีที่ยังมีความสงสัยว่าผู้ป่วยรายนี้น่าจะเป็น Cushing’s syndrome อาจทำการตรวจดังต่อไปนี้

- Classic low-dose dexamethasone (0.5 mg every 6 hours for eight doses, or 2 mg over 48 hours) suppression test

- 24 hr urine free cortisol :sensitivity 95 - 100% specificity 98% ถ้าค่าที่ได้น้อยกว่า 100 microgm/dl สามารถ exclude Cushing’s syndrome ได้

- Salivary cortisol : เพิ่งมีการนำมาใช้ในเวลาไม่นาน ยังไม่เป็นที่แพร่หลาย ชุดตรวจมีลักษณะเป็น commercial kit บางการศึกษาระบุว่ามี sensitivity ที่ดีกว่าการตรวจชนิดอื่น ๆโดยสรุป การตรวจที่มีความจำเพาะสูงและช่วยในการวินิจฉัย Cushing’s syndrome คือ

a. 24-hour urinary tests for free cortisol : < 100 microgm/dl : exclude syndrome b. overnight dexamethasone suppression test > 5 g/dL : suppress ไม่ได้ : test positive :

syndrome positive

เมื่อทำการวินิจฉัยว่าเป็น Cushing’s syndrome แล้ว การตรวจขั้นต่อไปคือการตรวจว่าเป็น ACTH dependent หรือไม่ ซึ่งทำได้โดย การส่งตรวจ Plasma ACTH ซึ่งแปลผลได้ดังนี้

- < 5 pg/mL : primary cortisol-secreting adrenal tumors- 15 to 500 pg/mL : adrenal hyperplasia due to Cushing's disease , CRH-secreting tumors- >1000 pg/mL : ectopic sources of ACTH

ในกรณีที่ Plasma ACTH สูงจะต้องทำการตรวจเพิ่มเติมคือ High-dose dexamethasone suppression test ( 2 mg dexamethasone every 6 hours for 2 days ) และทำการตรวจ urine free cortisol

-suppress : Pituitary adenoma-Failure to suppress : Ectopic ACTH producing tumor

ในกรณีที่ไม่สามารถวินิจฉัยแยกระหว่าง Pituitary adenoma และ Ectopic ACTH producing tumor ได้ให้ทำการตรวจ Bilateral petrosal venous sampling เพื่อดูค่า ACTH gradient เทียบกับ plasma ในกรณีที่สามารถวัด gradient ได้มากกว่า 2 เท่า บ่งชี้ว่าเข้าได้กับ Pituitary adenoma

�9

Algorithm การ approach Cushing’s syndrome

Step in Diagnosis Diagnostic studies

Confirm the diagnosis � 1. Overnight Dexamethasone suppression test (DST)2. 24- hour urinary free cortisol3. 11.00 pm salivary cortisol

Determine source of hypercortisolism � 1. Plasma ACTH2. High-dose DST or urinary cortisol

Decreased ACTH Increased ACTH Increased ACTH Equivocal resultsLack of suppression positive Lack of suppression

� � � �

Adrenal source Pituitary source Ectopic ACTH source Further testing Bilateral petrosol vein

sampling

� yes no

CT scan adrenals ACTH gradient ?

สำหรับกลุ่มที่เป็น surgical disease คือกลุ่มที่ plasma ACTH ต่ำ ซึ่งจัดอยู่ในกลุ่มที่เป็น primary cortisol-secreting adrenal tumors พยาธิสภาพที่พบได้คือ-solitary adrenal adenoma : 90% of cases-adrenocortical carcinoma : less than 10% -bilateral micronodular or macronodular hyperplasia : less than 1%

Radiologic studiesPrimary cortisol-secreting adrenal tumors : เหมือนกับในกลุ่ม Conn’s syndrome คือ MDCT ,

MRI , NP-59 Pituitary adenoma : CT sensitivity 22 % , MRI sensitivity 33 - 67%

�10

Ectopic ACTH producing tumor : CT or MRI chest และ anterior mediastinum ถ้า negative จึง work up ในส่วน neck , abdomen และ pelvis ต่อ

TreatmentAdrenal adenoma : Laparoscopic adrenalectomyLarge adrenal adenoma ( > 6cm ), suspected cancer : Open adrenalectomyPrimary adrenal hyperplasia : Bilateral adrenalectomy ( Open or laparoscopic approch )Pituitary adenoma : Transpenoidal excisionEctopic ACTH producing tumor : รักษา primary tumor

3. Adrenocortical cancerเป็น tumor ที่พบได้ไม่บ่อย incidence 2 per 1,000,000 พบมากในเด็ก และ กลุ่มผู้ใหญ่อายุ 40 - 50

ปี ส่วนมากเป็น sporadic case แต่ก็มีกลุ่มที่สัมพันธ์กับพันธุกรรมด้วย เช่น p 53 gene และ MEN1 เป็นต้น

Symptoms and Signs50 % ของผู้ป่วยกลุ่มนี้ tumor ไม่ผลิต hormone ( non fuctioning ) 35 % ผลิต multiple hormone ,

30 % ผลิต cortisol , 20 % ผลิต androgen , 10 % ผลิต estrogen , 2 % ผลิต aldosterone กลุ่ม non functioning tumor มักมาด้วยอาการที่เกิดจากขนาดของก้อน ( pressure effect ) เช่น abdominal pain หรือ bak pain อาการอื่น ๆ ที่อาจพบร่วมได้ เช่น weight loss, anorexia, nausea

Diagnostic testโดยทั่วไปแล้วจะเริ่มต้นด้วยการตรวจว่า ก้อน tumor function หรือไม่ และ secrete hormone ชนิดใด

ดังนั้นการส่งตรวจในกรณีที่ผู้ป่วยไม่มีอาการที่เกิดจาก hyperfunction ของ hormone จึงต้องส่งตรวจหลายอย่าง เช่น serum potassium , urine VMA , dexamethasone suppression test เป็นต้น

Imaging studiesCT และ MRI สามารถให้การวินิจฉัยได้ดีสำหรับ Adrenocortical cancer ปัจจัยสำคัญที่ช่วยในการ

วินิจฉัยว่าก้อนที่พบบริเวณ adrenal gland น่าจะเป็น cancer คือ ขนาดของก้อน จากการศึกษาของ Copeland พบว่า 92 % ของ adrenal cancer จะมีขนาดมากกว่า 6 cm ซึ่งสอดคล้องกับอีกการศึกษาที่ระบุว่า sensitivity, specificity, and likelihood ratio ของ tumor size ในการ predicting malignancy คือ 96%, 51%, and 2 ตามลำดับ สำหรับ tumors ≥ 4 cm และ 90%, 78%, and 4.1 ตามลำดับ สำหรับ tumors ≥6 cm ลักษณะอื่น ๆ ของ adrenal tumor ที่บ่งบอกว่ามีโอกาสเป็น malignancy สูงคือ tumor heterogeneity, irregular margins, and the presence of hemorrhage and adjacent lymphadenopathy or liver metastases

Pathologyส่วนมากแล้ว adrenocotical cancer มักจะมีขนาดใหญ่ น้ำหนัก 100 - 1000 gm ลักษณะของ gross

pathology อาจพบ necrosis , hemorrhage ร่วมด้วย การแยก adrenocortical adenoma และ carcinoma ออกจากกันทาง histology นั้นสามารถทำได้ยาก อย่างไรก็ตามลักษณะที่บ่งชี้ว่าน่าจะเป็น carcinoma คือ capsular และ vascular invasion

Weiss ได้บรรยายเกี่ยวกับ criteria ในการแยก malignant กับ benign adrenal tumor ไว้ดังนี้- nuclear grade III or IV- mitotic rate greater than 5/50 high-power fields- atypical mitoses- clear cells comprising 25% or less of the tumor- a diffuse architecture- microscopic necrosis- invasion of venous, sinusoidal

�11

-capsular structureผู้ป่วยที่มี 4 criteria หรือมากกว่ามีแนวโน้มที่ tumor เป็น cancer สูง และมีโอกาส recurrence สูง

จากข้อมูลที่กล่าวมาข้างต้นจะเห็นได้ว่าส่วนมากแล้วการวินิจฉัย adrenocortical carcinoma นั้นได้จากการวินิจฉัยหลังจากที่ผ่าตัดนำก้อนออกมาแล้ว

Treatmentปัจจัยสำคัญที่ทำนาย survival ของผู้ป่วยคือ adequacy of resection ในกลุ่มที่สามารถผ่าตัดนำก้อน

ออกได้ทั้งหมด จะมี 5 year survival 32 - 48 % ในขณที่ กลุ่มที่ไม่ได้รับการผ่าตัด หรือ incomplete excision จะมี median survival น้อยกว่า 1 ปี การผ่าตัดคือการเอา tumor ออก ซึ่งในกรณีที่มี local invasion บริเวณ liver , pancreas , IVC , kidney ก็ควรจะผ่าตัดแบบ enbloc resection เพื่อให้ได้ negative margin การ approch ในกรณีที่เป็น cancer มักจะใช้ open anterior transabdominal approch เสมอ เพื่อสะดวกในการ detect metastasis และง่ายในการทำ vascular control ช่วยลดโอกาสในการเกิด capsule rupture หรือ spillage ของ tumor

สำหรับกลุ่ม unresectable disease มีการใช้ยา chemotherapy หลาย ๆ ชนิด เช่น etoposide, cisplatin, doxorubicin, paclitaxel อย่างไรก็ตามการผลตอบสนองยังไม่เป็นที่น่าพอใจ ซึ่งคาดว่าน่าจะมาจากการที่ผู้ป่วยส่วนใหญ่มี multidrug resistance gene (MDR-1)

ภาพแสดง Adenocortical carcinoma ของ right adrenal gland ซึ่งอยู่ติดกับ IVC ผู้ป่วยรายนี้ได้รับการผ่าตัด right adrenalectomy with IVC resection และ reconstruction ด้วย vascular prosthetic graft

�12

ภาพแสดงผู้ป่วยรายเดียวกันหลังจากที่ reconstruction IVC ด้วย vascular prosthetic graft เป็นที่เรียบร้อยแล้ว

Disorders of the Adrenal Medulla

1. Pheochromocytoma

เป็น tumor ที่พบไม่บ่อย prevalance rate 0.3 - 0.95 % เกิดในเพศชายและเพศหญิงพอ ๆ กัน และเกิดได้ในทุกช่วงอายุ แต่ช่วงที่พบบ่อยคือ 40 - 50 ปี Pheochromocytoma อาจพบได้ที่อื่นที่ไม่ใช่ adrenal gland ได้เช่นกัน เช่น Extra-adrenal tumors (functional paragangliomas) ซึ่งพบได้ในบริเวณที่มี sympathetic ganglia เช่น organ of Zuckerkandl ( chromaffin body derived from neural crest located at the bifurcation of the aorta or at the origin of the inferior mesenteric artery) , neck, mediastinum, abdomen, and pelvis

Pheochromocytoma จัดได้ว่าเป็น 10 percent tumor เนื่องจาก - 10% bilateral- 10% malignant - 10% occur in pediatric patients - 10% extra-adrenal - 10% familial

syndrome ที่พบว่ามีความสัมพันธ์กับ pheochromocytoma ได้แก่ MEN2A , MEN2B ,von Hippel-Lindau (VHL) disease , neurofibromatosis type 1 , neuroectodermal disorders (Sturge-Weber syndrome and tuberous sclerosis), Carney's syndrome (gastric epithelioid leiomyosarcoma, pulmonary chondroma, and extra-adrenal paraganglioma)

�13

Symptoms and SignsClassic triads ของ Pheochromocytoma คือ Headache, palpitations, and diaphoresis นอกจาก

นี้ยังพบอาการอื่น ๆ ได้อีก เช่น anxiety, tremulousness, paresthesias, flushing, chest pain, shortness of breath, abdominal pain, nausea, vomiting อย่างไรก็ตาม clinical sign ที่พบบ่อยที่สุด คือ hypertension ซึ่งอาการต่าง ๆ อาจถูกกระตุ้นด้วย exercise, micturition, and defecation

Pheochromocytoma พบได้ 0.1 - 0.2 % ของ ผู้ป่วย hypertension และเป็นภาวะที่สามารถทำให้หายขาดได้ hypertension มักเป็นแบบ paroxysmal ทำให้เมื่ออยู่ในภาวะปกติไม่สามารถวินิจฉัยได้ พบว่าผู้ป่วยที่เป็น Pheochromocytoma อาจเสียชีวิตได้ทันทีเมื่อเข้ารับการผ่าตัด แม้จะเป็นผ่าตัดเล็กก็ตาม เนื่องจากไม่ทราบมาก่อนว่าเป็น Pheochromocytoma และเกิด hypertensive crisis ระหว่าง procedure บางครั้งอาจพบว่าผู้ป่วย Pheochromocytoma มี cardiovascular complication เช่น myocardial infarction และ cerebrovascular accidents

Diagnostic Tests

Biochemical Studies

สามารถตรวจได้หลายวิธีทั้งจากการตรวจเลือดและปัสสาวะ urine VMA เป็นการตรวจที่มีมานาน และทำได้ในหลาย ๆ สถาบัน อาศัยหลักการที่ว่า VMA เป็น product ของ metanephrine อย่างไรก็ตาม urine VMA มี sensitivity และ specificity ที่ไม่ดีมากนัก มี false positive ได้ในกรณีที่ได้รับ caffeine, raw fruits หรือ medications (methyldopa)

Urine metanephrine เป็นการตรวจที่ดีกว่า urine VMA คือมี 98% sensitivity และมี specificity ที่สูงสำหรับpheochromocytomas

Chromogranin A เป็น acidic protein ที่ถูกสังเคราะห์และอยู่ใน adrenal medulla และ neuroendocrine tumors อื่น ๆ และถูก excrete ออกมาพร้อม catecholamine hormones มี sensitivity 83% และ specificity 96% ในการวินิจฉัย pheochromocytomas

Serum metanephrine ถือว่าเป็นการตรวจที่น่าเชื่อถือที่สุดในปัจจุบัน มี sensitivity เกือบ 100 %

Radiologic studies

MDCT มี sensitivity 85 - 95% และ specificity 70 - 100% ในการทำ MDCT ควรหลีกเลี่ยงการฉีด IV contrast เนื่องจากมีรายงานว่าทำให้เกิด hypertensive crisis ได้ การ scan ควรครอบคลุมบริเวณตั้งแต่ diaphragm จนถึง aortic bifurcation ซึ่งเป็นบริเวณที่มี organ of Zuckerkandl อยู่

MRI มี sensitive 95 % specificity เกือบ 100 % ลักษณะเฉพาะสำหรับ pheochromocytoma ใน MRI คือ hyperintense ใน T2 หรือหลังฉีด gadolinium ถือว่าเป็น study of choice ใน pregnant women เนื่องจากไม่มี radiation exposure

Metaiodobenzylguanidine (MIBG) เป็นการตรวจที่อาศัยหลักการที่ว่า MIBG เป็นสารที่มีโครงสร้างคล้าย epinephrine ดังนั้นจึงถูก uptake โดย adrenal medulla จึงสามารถนำมาใช้ประโยชน์ในการหาตำแหน่ง pheochromocytoma โดยเฉพาะอย่างยิ่งกรณีที่ก้อนอยู่ที่ extraadrenal site มี sensitivity 77 - 89% และ specificity 88 - 100%

Management

Treatment of choice ในการรักษา pheochromocytoma คือ การผ่าตัด adrenalectomy อย่างไรก็ตามสิ่งที่สำคัญมากก่อนผ่าตัดคือ medical treatment ซึ่งมีวัตถุประสงค์เพื่อ ควบคุม blood pressure ไม่ให้สูงจนเกินไป และ ป้องกันภาวะ hypovolumia โดยมากแล้ว anti-hypertensive drug ที่ให้เป็นตัวแรกคือ ยาในกลุ่ม alpha blocker เช่น prazosin หรือ phenoxybenzamine ซึ่งมักให้ 1- 3 สัปดาห์ก่อนการผ่าตัด ในกรณีที่ให้ยา กลุ่ม alpha blocker แล้วยังควบคุมความดันไม่ได้หรือมี tachycardia , arrhythmia อาจให้ยาก

�14

ลุ่ม beta blocker เสริมด้วย นอกจากนี้การให้สารน้ำในช่วงก่อนผ่าตัดเป็นสิ่งที่จำเป็น เนื่องจากหลังผ่าตัด เมื่อนำ pheochromocytoma ออกแล้ว ร่งกายจะสูญเสียภาวะ vasoconstriction ทำให้ร่างกายเหมือนกับมีภาวะ hypovolumia และทำให้ blood pressure ต่ำลงได้ การทำ adrenalectomy สามารถทำได้ทั้ง laparoscopic approch และ open approch โดยมากแล้วมักจะเลือกการผ่าตัดแบบ laparoscopic approch เนื่องจากภาวะ stress น้อย โอกาสในการเกิด hypertensive crisis ขณะผ่าตัดและหลังผ่าตัดก็น้อยตามลงไปด้วย

ภาพการผ่าตัด right adrenalectomy ของ Pheochromocytoma ร่วมกับการทำ IVC resection และ reconstruction ด้วย vascular prosthetic graft จากภาพผู้เขียนได้ทำการ reimplant renal vein ทั้ง 2 ข้างเข้ากับ vascular graft ด้วย

�15

ภาพแสดง specimen ของผู้ป่วยรายเดียวกัน ขนาดของ pheochromocytoma ประมาณ 12 เซนติเมตร และมี IVC ติดมาด้วย

�16

ภาพแสดงการผ่าตัด Laparoscopic left adrenalectomy ในผู้ป่วย pheochromocytoma

ภาพแสดงเนื้องอก Left pheochromocytoma

�17

สรุป

Surgical disease ของ adrenal gland ส่วนมากแล้วต้องการการสืบค้นอย่างละเอียด เพื่อระบุให้ได้ว่ามีภาวะ hyperfunction ของ hormones ชนิดใด ซึ่งมีผลในการให้การรักษาเบื้องต้นและเตรียมการผ่าตัด การผ่าตัดในโรคกลุ่มนี้คือการทำ adrenalectomy ซึ่งสามารถทำได้ทั้งวิธี laparoscopic approach หรือ open approach โดยวิธีแรกศัลยแพทย์มักจะนิยมเลือกเป็นวิธีแรกใช้ในกลุ่มที่เนื้องอกมีขนาดเล็ก ส่วน open approach นั้นจะถูกเลือกใช้เสมอในกรณีที่เนื้องอกถูกสงสัยว่าน่าจะเป็น adenocortical carcinoma หรือ malignancy การผ่าตัดสำหรับในกรณี malignancy นั้นเน้นที่การผ่าตัดแบบ radical ซึ่งอาจต้องรวมถึง organ และ structure ข้างเคียงเช่น liver, inferior vena cava kidney หรือ spleen ออกไปด้วย

Reference

1. F. Charles Brunicardi et al. Schwartz’s Principle of Surgery, 10th edition2. Courtney M. Townsend Jr. MD et al. Sabiston Textbook of Surgery: The Biological Basis of

Modern Surgical Practice