Suplementación con Fólico. Resultados

y conclusiones del Estudio INMA

Jesús Vioque

Eva María Navarrete-Muñoz

Maria Deseada Valera

por el Estudio INMA-Valencia

Grupo Epidemiología de la Nutrición

Universidad Miguel Hernández

Puntos a tratar

1. Antecedentes.

2. Ingesta y suplementación en INMA

3. Factores asociados a suplementación

inadecuada

4. Efectos adversos de suplementación

inadecuada en INMA

vioque 3

vioque 4

vioque 5

RECOMENDACIONES:

INSTITUTO DE MEDICINA DE ESTADOS UNIDOS*

400 µg/día suplementos + dieta rica en folato

PREVENIR LOS DEFECTOS TUBO NEURAL

* (Límite superior tolerable de ingesta de 1000 µg/día de suplementos)

vioque 6

Recomendaciones del Institute of Medicine (USA):

• Suplementación peri-concepcional de 400 mcg/día de

suplementos de AF sintético mas una dieta rica en AF para

prevenir defectos del tubo neural.

• Ingesta Dietética Recomendada (IDR) de 600 mcg/día (dieta +

suplementos) durante todo el embarazo para satisfacer

necesidades materno – infantiles

• Límite superior tolerable de ingesta de 1000 mcg/día de

suplementos durante todo el embarazo (aunque no existen

evidencias de efectos adversos)

vioque 7

vioque 8

vioque 9

En España entre

1989-2009, las tasas

de DTN varían

entre 9 -12 casos

10.000 nacimientos

(Bermejo 2010)

En España entre

1989-2009, las tasas

de DTN varían

entre 9 -12 casos

10.000 nacimientos

(Bermejo 2010)

vioque 11

Ingesta y suplementación en INMA

vioque 12

¿Qué situación tenemos en España?¿Se cumplen las recomendaciones?

• Ingesta dietética: Encuestas nutrición poblacionales con mujeres en edad fértil:– Aracenta et al � País Vasco �211.7 µg/día– Vioque et al � Comunidad Valencia � 392 µg/día (57.6%

tenían ingesta inferior a 400 µg/ día )

• Suplementación: Estudios observacionales con mujeres embarazadas (Martínez-Frias et al, 2007)– Alto % de mujeres toma AF cuando ya están embarazadas

o incluso no lo toman nunca. Solo un 17.37% lo toman periconcepcional.

– Una mayoría de mujeres que toman AF ingieren dosis mucho más altas de las recomendadas. (70% >4mg/día)

vioque 13

vioque 14

El proyecto INMA “Infancia y Medio Ambiente” es un proyecto multicéntrico prospectivo de cohortes. Cuyo objetivo es

estudiar el papel de los contaminantes ambientales y de la dieta sobre el crecimiento y desarrollo fetal y del niño.(http://www.infanciaymedioambiente.org)

Población de Estudio

vioque 15

Ingesta dietética de Folato

Ingesta de suplementos de AF

vioque 16

Ingesta total de AF

Coeficiente de correlación entre ingesta total de AF y concentración plásmatica� 0.53**Coeficiente de correlación entre ingesta total de AF y concentración plásmatica� 0.53**

vioque 17

Tabla 1. Ingesta de folato (mcg/día) para todas las cohortes y por cohorte para el primer trimestre y segundo-tercer de embarazo. Estudio INMA

Table1. Folate and Folic Acid intake in the preconception and month per month of pregnancy for all cohorts and by cohort. INMA-Study (Spain)

All cohorts (n=1804) Asturias () Guipuzcoa (n=466) Sabadell (n=598) Valencia (n=740) p-valueb

Median (IQRa) Median (IQRa) Median (IQRa) Median (IQRa) Median (IQRa)

Serum folate 15 ( 10 -- 22 ) No available 17 ( 12 -- 22 )* 11 ( 8 -- 16 )* 17 ( 12 -- 25 )* <0.001(ng/mL)

Folate and Folic intake in mcg/day. a IQR: interquartile range; b p.value from Kruskal-Wallis test; cp.value from Wilcolxon paired test; d folic acid supplements intake adjusted for the equivalence folate intake: 1 mcg/day folate = 0.6 mcg/day folic acid supplements

Ingesta folato

(mcg/día)

Total

cohortes

(n=2422)

Asturias

(n=442)

Guipuzcoa

(n=585)

Sabadell

(n=613)

Valencia

(n=782)

Mediana (RI) Mediana (RI) Mediana (RI) Mediana (RI) Mediana (RI)

Prec – 1st

trim296 (239-361) 308 (251-375) 300 (244-369) 306 (251-365) 305 (259-361)

2nd – 3rd trim 294 (240-358) 289 (232-345) 293 (240-349) 293 (233-360) 280 (222-356)

p-value 0.207 0.064 0.406 0.239 0.020

Principales aportadores por grupos de alimentos de la ingesta de folatoen primer trimestre y en el segundo-tercer trimestre de embarazo

0,00% 2,00% 4,00% 6,00% 8,00% 10,00% 12,00% 14,00%

Legumbres

Lechuga

Pan

Cereales

Naranja

Esparragos

Zumo envasado

Tomate

Pan Integral

Zumo naranja

Higado

0,00% 2,00% 4,00% 6,00% 8,00% 10,00% 12,00% 14,00%

Legumbres

Lechuga

Cereales

Pan

Naranja

Esparragos

Leche semidesnatada

Tomate

Pan Integral

Huevos

Zumo envasado

Figura 1. Alimentos que aportan ácido fólico (% aporte) en la dieta de mujeres embarazadas del Estudio INMA-Valencia, 2004-2006

Primer periodo Segundo periodovioque 20

Porcentaje de mujeres embarazadas que se suplementa con AF desde la preconcepción hasta el séptimo mes de embarazo para todas las cohortes y por cohorte del Estudio INMA

Inicio y niveles de suplementación en todas las Cohortes INMA cohortes

asturias

guipúzcoa

valencia

sabadell

Porcentaje de mujeres embarazadas que se suplementa con AF desde la preconcepción hasta el séptimo mes de embarazo para todas las cohortes y por cohorte del Estudio INMA

Número de embarazadas Cohortes INMA No toma %

<400 µg/d %

400-999 µg/d %

1000-4999 µg/d %

>5000 µg/d %

Preconcep-ción 1862 76.9 6 1.6 346 14.3 4 1.9 204 8.4

Mes 1 1682 69.4 7 1.5 458 18.9 5 1.8 270 11.1

Mes 2 1035 42.7 21 2.2 897 37.0 11 2.3 458 18.9

Mes 3 346 14.3 40 2.8 1341 55.4 26 3.7 669 27.6

Mes 4 1005 41.5 134 12.6 885 36.5 26 6.5 372 15.4

Mes 5 1104 45.6 213 20.7 774 32.0 27 8.2 304 12.6

Mes 6 1117 46.1 313 29.7 701 28.9 28 9.6 263 10.9

Mes 7 1131 46.7 346 32.9 664 27.4 30 10.7 251 10.4

Inicio y dosis de suplementación con AF en las Cohortes INMA

Factores asociados a la suplementación inadecuada por exceso o defecto de Ácido Fólico (>1.000 ó <400 µg/día) en embarazadas del Estudio INMA (meta análisis)

Todas las cohortes <400mcg/día >1000 mcg/día

Edad <30 1.00 1.00 30-34 0.89 (0.66 -- 1.20) 1.41 (1.02 -- 1.95) >34 0.91 (0.61 -- 1.35) 1.46 (0.96 -- 2.24)

Educación < Secundarios 1.00 1.00 Secundarios 1.01 (0.71 -- 1.45) 1.23 (0.84 -- 1.81) Universitarios 0.70 (0.39 -- 1.24) 0.86 (0.57 -- 1.29)

Paridad 0 1.00 1.00 ≥ 1 1.46 (1.10 -- 1.95) 1.30 (0.95 -- 1.76)

Fumar No 1.00 1.00 Sí 1.61 (1.10 -- 2.35) 1.38 (0.91 -- 2.09)

Ingesta de alcohol

No 1.00 1.00 Sí 1.40 (1.04 -- 1.87) 1.34 (0.97 -- 1.83)

Embarazo plannificado

No 1.00 1.00 Sí 0.24 (0.14 -- 0.41) 0.39 (0.22 -- 0.68)

Gynecol privado.

No 1.00 1.00 Sí 0.78 (0.52 -- 1.16) 0.89 (0.42 -- 1.88)

Aborto previo. No 1.00 1.00 Sí 0.57 (0.42 -- 0.76) 0.69 (0.51 -- 0.95)

IMC

<25 1.00 1.00 25-29.99 0.95 (0.68 -- 1.34) 0.86 (0.59 -- 1.23) ≥ 30 0.92 (0.57 -- 1.49) 0.82 (0.48 -- 1.40)

vioque 27

Tabla 2. Factores asociados a una toma de suplementos >5000 µg/day. Estudio INMA.

>5000 µg/day intake * P-value LRT

N OR P-value*

Age 0.081

≤29 834 -

30-34 965 1.80 (0.94,3.43)

≥35 413 2.27 (1.06,4.86)

Social Class 0.066

I+II 495 -

III 590 1.00 (0.54,1.86)

IV+V 1127 0.54 (0.29,1.00)

Cohort < 0.001

Asturias 412 -

Gipuzkoa 548 0.30 (0.15,0.61)

Sabadell 559 0.15 (0.06,0.41)

Valencia 694 0.46 (0.25,0.86)

Ajustado por edad, clase social, país de origen, embarazo planificado, sexo del niño, pequeño para edad gestacional, edad gestacional, asistencia a guardería, Cohorte, inicio suplementación

Tipos y marcas de suplementos de fólico en embarazadas INMA

Fólico especifico

Folidoce (400 mcg)

Acfol (5000 mcg)

Zolico (400 mcg)Aspol (10000 mcg)Normovite (400 mcg)Folico ns/marca (400 mcg)

Levofolinato o folinato calcico

Isovorin (5000 mcg)

Isovorin (7500 mcg)Folaxin (2500 mcg)

Lederfoli (15000 mcg)Foliden (5000 mcg)

Multivitaminas con fólico

Calcinatal (200 mcg)Calcinatalobs (75 mcg)Gestamater (1000 mcg)Supradyn (800 mcg)Multicentrum (600 mcg)Gestgyn (200 mcg)Ginetal (200 mcg)Femivit (200 mcg)Femivit Fólico(400 mcg)

Preparados de Ac. Fólico utilizados por embarazadas Estudio INMA

Precon. Mes 1 Mes 2 Mes 3 Mes 4 Mes 5 Mes 6 Mes 7

Folico especifico

Folidoce (400 mcg) 331 435 869 1322 848 723 646 610

Acfol (5000 mcg) 173 232 376 542 303 248 216 208

Zolico (400 mcg) 7 10 23 28 28 23 22 19

Aspol (10000 mcg) 7 8 9 10 6 5 6 6

Normovite (400 mcg) 0 0 0 0 0 2 2 2Folico ns/marca (400 mcg) 6 9 16 26 15 10 7 8

Levofolinato o folinato calcico

Isovorin (5000 mcg) 14 16 36 50 29 23 16 14

Isovorin (7500 mcg) 1 1 1 1 0 0 0 0

Folaxin (2500 mcg) 12 17 40 79 42 36 27 27

Lederfoli (15000 mcg) 0 0 2 1 1 1 1 0

Foliden (5000 mcg) 0 0 0 1 0 0 0 0

Multi con fólico

Calcinatal (200 mcg) 3 8 93 194 223 276 318 201

Calcinatalobs (75 mcg) 5 21 33 191 208 208 196 157

Gestamater (1000 mcg) 0 0 4 13 14 14 17 18

Supradyn (800 mcg) 0 0 1 2 1 1 1 1

Multicentrum (600 mcg) 1 2 2 2 0 0 0 0

Gestgyn (200 mcg) 3 4 13 44 50 59 59 63

Ginetal (200 mcg) 0 0 2 7 11 10 10 12

Femivit (200 mcg) 2 2 27 63 79 94 111 120

Femivit Fólico(400 mcg) 1 2 8 10 12 10 8 9

Tamura, 2006 AJCN

vioque 30

Tamura, 2006 AJCN

vioque 31

EFECTOS NEGATIVOS Y EXCESO DE ÁCIDO FÓLICO

Otros efectos

Embarazo:

vioque 32

vioque 33

vioque 34Pastor-Valero et al, B J Nut 2011

Conclusiones1. La ingesta dietética de folato en ambos periodos del

embarazo es similar y no existen diferencias geográficas por cohortes.

2. Un porcentaje considerable de embarazadas usa suplementos de Ácido Fólico tardíamente y a dosis no recomendada. Existiendo diferencias que pueden deberse a prácticas médicas diferentes entre autonomías.

3. El uso inadecuado de suplementos de Ácido Fólico por exceso (>1000) o por defecto (<400) en la etapa periconcepcional (0-3er mes) se relacionó con un embarazo planificado y antecedentes de aborto previo

Tabla 1a. Asociación entre pequeño para edad gestacional (PEG), la ingesta dietética de Ácido Fólico en quintiles durante el primer trimestre de embarazo de las embarazadas del Estudio INMA-Valencia, 2004-2006 Ingesta dietética de acido fólico (quintiles) Nº niños PEG % (N) OR * 95% CI

Q1 <265.3 156 18.6 (29) 1

Q2 265.3-311.8 157 12.1 (19) 0.55 ( 0.28, 1.08)

Q3 311. 9-355.1 156 8.9 (14) 0.33 ( 0.16, 0.70)

Q4 355.2-411.1 157 7.0 (11) 0.24 ( 0.11, 0.55 )

Q5 >411.1 156 10.4 (16) 0.38 ( 0.18, 0.78 )

p-trend < 0.001

* OR ajustada por Ingesta calórica. clase social. historia de malformaciones congénitas. tabaco. paridad. edad de la madre. ingesta de alcohol. diabetes gestacional. Hipertensión y adecuada ganancia de peso durante el embarazo(IOM). ingesta de suplementos de Acido Fólico por tipos de suplementos.

vioque 36

Tabla 1b. Asociación entre pequeño para edad gestacional (PEG) y la ingesta de suplementos de AF por dosis y tipos de suplementos durante el primer trimestre de embarazo de las embarazadas del Estudio INMA-Valencia. 2004-2006 Ácido Fólico de suplementos Nº niños PEG % (N) OR ** 95% CI

No uso 260 8.1(21) 1

Suplementos que contiene AF específico

Media T1 = 132.2 134 9.7(13) 1.44 ( 0.66,3.17 )

Media T2 = 348.8 98 17.3(17) 2.18 ( 1.02,4.65 )

Media T3 = 4033.2 62 16.1(10) 2.51 ( 1.03,6.14 )

Suplementos que contienen AF específico más multivitaminicos*

Media T1 = 154.8 63 11.1(7) 1.69 ( 0.64,4.49 )

Media T2 = 271.2 67 10.4(7) 1.58 ( 0.60,4.11 )

Media T3 = 2444.7 65 12.3(8) 1.87 ( 0.73,4.78 )

Suplementos que contienen Folinato Cálcico o Levofolinato+

Media = 6464.6 32 21.9(7) 3.98 ( 1.37,11.55 )

p-trend 0.029

** OR ajustada por Ingesta calórica. clase social. historia de malformaciones congénitas. tabaco. paridad. edad de la madre. ingesta de alcohol. diabetes gestacional. Hipertensión y adecuada ganancia de peso durante el embarazo(IOM). ingesta de suplementos de Acido Fólico por tipos de suplementos. *Esta categoria incluye a 6 mujeres que solo tomaban multivitaminicos y 189 que tomaban multivitaminicos y AF específico. + Esta categoria incluye a 15 mujeres toamndo levofolinico o folinato calcico . 15 mujeres tomando levofolinato o folinato calcico más multivitaminicos. y a 2 mujeres que tomaban la combinación de los 3.

vioque 37

Figura 1. Asociación entre pequeño para edad gestacional y la ingesta dietética de Ácido Fólico en quintiles durante el primer trimestre de embarazo de las embarazadas del Estudio INMA-Valencia, 2004-2006

vioque 38

Figura 2. Asociación entre pequeño para edad gestacional y la ingesta de suplementos de Ácido Fólico según recomendaciones en el primer trimestre de embarazo de las embarazadas del Estudio INMA-Valencia, 2004-2006

vioque 39

vioque 40

Uso de suplementos (µg/día) n Beta e.e. p

No toma 141 -1.2495 1.6319 0.44

<400 1127 -0.4512 0.9604 0.63

400-1000 (referencia) 387 - - -

1000-4999 481 -0.7430 1.1003 0.49

5000+ 77 -4.4074 1.9856 0.026

Ajustado por calorías, ingesta ácido fólico, edad de la madre, clase social(*), país de origen , sexo del niño , embarazo planificado, abortos previos, edad gestacional(*), pequeño para edad gestacional (*), asistencia a guardería(*) , cohortes(*)

Asociación entre Uso de suplementos en el primer trimestre y el Índice Desarrollo Psicomotor (IDP) de los niños a un año de edad. Estudio INMA (Modelo de regresión lineal múltiple)

• Un bajo porcentaje de embarazadas (18%) cumplían la Recomendación de suplementarse con AF (400µg/día) para prevenir los DTN en etapa peri-concepcional.

• Un alto porcentaje de embarazadas no alcanzan la IDR de 600 µg/día solo con la dieta (97%), incluso teniendo en cuenta la suplementacion (79% en los meses 0-1-2).

• En el 2º período, el 22.6% de las embarazadas sobrepasaron la ingesta máxima tolerable de 1000 mcg/día al menos en un mes de ese período.

CONCLUSIONES

vioque 41

• Las mujeres que menos cumplían la Recomendación de suplementos con 400 mcg/d fueron:• Las más jóvenes (< 25 años),

• Baja clase social y nivel de estudios

• Origen no español,

• Con hijos previos,

• Embarazo no planificado

• Y sin antecedente de aborto espontáneo.

• Las mujeres que no cumplían la Recomendación 600 mcg/d fueron:• Las más jóvenes (< 25 años), Baja clase social y no haber tenido aborto espontáneo previo

CONCLUSIONES

vioque 42

Limitaciones:

• Zona geográfica delimitada al este peninsular• No comparación con niveles séricos de AF (futuro).

Fortalezas:

• Pocos estudios han medido ingesta total de AF (dieta y suplementos) en dos periodos diferentes del embarazo (hasta 7º mes)

• Base poblacional del estudio.• Asociaciones estadísticamente significativas y con dosis

respuesta.

Limitaciones y Fortalezas

vioque 43

� Ampliar la investigación a otras áreas a nivel nacional o internacional para evaluar cumplimiento de las Recomendaciones.

� Difusión de resultados a nivel poblacional y a profesionales sanitarios

� Estudiar estrategias poblacionales e individuales para mantener y mejorar la ingesta y suplementación de AF peri-concepcional a nivel poblacional para prevenir DTN

� Iniciar un debate sobre la idoneidad de usar otras estrategias para mejorar ingesta y suplementación de AF a nivel poblacional como por ejemplo la fortificación.

Recomendaciones Futuras

vioque 44

Recomendaciones sobre intervenciones para reducir defectos tubo neural1. Dieta: Consumo de dietas ricas en folato y otras vitaminas

2. Suplementación peri-concepcional (0,4 mg)1. Problema (alto % embarazos no planificados)2. Debate: AF+multivitaminas >90% eficacia, frente a solo altas dosis de AF

(70%) o baja dosis AF (41-79%)3. Multivitaminas + AF pueden prevenir otras malformaciones CV, tracto

urinario, leporino, etc. (AF solo?)4. HiperHomocisteninemia

3. Fortificación alimentos (cereales, harinas, etc) Por ejemplo, en USA, 1996 (0.14 mg/100g), Chile, Canadá, Hungría (160 mcg)

– Aumenta la ingesta >100mcg/dia, la concentración plasmática de 4.9 to 10 mcg/mL;

– Disminuye prevalencia de baja concentración de folato del 20 al 1.7%; niveles plasmáticos de Homocisteína; y los DTN (<19-30%)

vioque 45

asturias

guipúzcoa

Sabadell

valencia