Sulfonamida Sulfonamida merupakan kelompok zat antibakteri dengan rumus dasar yang

sama,yaitu H2N-C2H-SO2NHR, dan R adalah bermacam- macam substituen. Pada prinsipnya

senyawa- senyawa ini dapat digunakan untuk menghadapi berbagai infeksi.       Aktifitas dan

Mekanisme kerja Obat ini memilik kerja bakteriostatis yang luas terhadap bakteri gram –postif

dan gram – negatif; terhadap Pseudomonas , Proteus dan streptococcus faecalis tidak aktif.

Mekanisme kerjanya berdasarkan pencegahan sintesis (dihidro)folat dalam kuman dengan cara

antagonisme saingan denga PABA. Banyak jenis bakteri membutuhkan asam folat untuk

membangun asam-asam intinya DNA dan RNA. Asam folat ini dibentuknya sendiri dari bahan-

pangkal PABA(=para-aminobenzoid acid)  yang terdapat dimana-mana dalam tubuh manusia.

Penggunaan Sulfonamida adalah kemoterapeutika berspektrum luas yang ditahun 1950-an

sampai dengan 1970-an banyak digunakan terhadap bermacam-macam penyakit infeksi oleh

baik kuman gram-positif maupun negatif dengan sukses. Sejak tahun 1980-an , penggunaannya

sudah banyak sekali berkurang karena telah ditemukan berbagai antibiotik baru dengan efek

bakterisid yang lebih efektif dan aman. Penggunaan oral sulfonamid dan senyawa-senyawa

kombinasinya yakni sebagai a.    Infeksi saluran kemih: sulfametizole, sulfafurazol, dan

kotrimoksazol sering digunakan sebagai desinfektan gangguan saluran kemih bagian atas yang

menahun. b.    Infeksi mata: sulfasetamida, sulfadikramida, dan sulfametizole digunakan sebagai

infeksi mata disebabkan oleh kuman-kuman yang peka terhadap sulfonamid. c.    Radang usus:

sulfasalazin: khusus digunakan pada penyakit radang usus kronis Crohn dan Colitis. d.    Malaria

topica e.    Radang otak       Efek samping Kerusakan parah pada sel-sel darah, yang berupa

antara lain agranulositosis dan anemia hemolitis. Reaksi alergi , gangguan saluran

cerna(mual,muntah, diare dan sebagainya). Bahaya kristaluria.      

Dosis Sulfonamide kerja singkat rata-rata digunakan 50-100 mg/kg bobot badan per hari secara

oral Sulfonamide kerja sedang rata-rata digunakan 25-50 mg/kg bobot badan per hari secara

oral Sulfonamide kerja panjang rata-rata digunakan 10-20 mg/kg bobot badan per hari secara

oral       Interaksi obat Sulfonamid dapat berinteraksi dengan antikoagulan oral, antidiabetik

sulfonylurea dan fenitoin. Penggunaan sulfonamide sebagai obat pilihan pertama dan untuk

pengobatan penyakit infeksi tertentu makin terdesak oleh perkembangan obat antimikroba lain

yang lebih efektif serta meningkatkanjumlah mikroba yang resisten terhadap sulfa. Namun

peranannya meningkat kembali dengan di temukannya kotrimoksazol.        

Kontra indikasi Tidak digunakan pada pasien penyakit ginjal, insufiensi jantung, porfiria akut,

defisiensi bawaan dari glukosa-6-fosfat-dehidrigenase, kerusakan parenkim hati, hipersensitifitas

terhadap sulfonamide, wanita hamil, dan bayi baru lahir.

Referensi  Drs. Tan Hoan Tjay dan Drs kirana Rahardja. obat-obat penting edisi kelima.khasiat,

penggunaan dan efek- efek samppingnya. Edisi 5.kelompok gramedia,jakarta,2002.

Sulfonamid adalah kemoterapeutik yang pertama digunakan secara sistemik untuk

pengobatan dan pencegahan penyakit infeksi pada manusia. Penggunaan sulfonamide

kemudian terdesak oleh antibiotik.Pertengahan tahun 1970 penemuan kegunaan sedian

kombinasi trimetoprim dan sulfametoksazol meningkatkan kembali penggunaan

sulfonamide untuk pengobatan penyakit infeksi tertentu

Sulfonamid merupakan kelompok zat antibakteri dengan rumus dasar yang sama, yaitu

H2N-C6H4-SO2NHR dan R adalah bermacam-macam substituen. Pada prinsipnya,

senyawa-senyawa ini digunakan untuk menghadapi berbagaiinfeksi.Namun, setelah

ditemukan zat-zat antibiotika, sejak tahun 1980an indikasi dan penggunaannya semakin

bekurang.Meskipun demikian, dari sudut sejarah, senyawa-senyawa ini penting karena

merupakan kelompok obat pertama yang digunakan secara efektif terhadap infeksi

bakteri. Selain sebagai kemoterapeutika, senyawa-senyawa sulfonamide juga

digunakan sebagai diuretika dan antiodiabetika oral.

Perkembangan sejarah, pada tahun 1935, Domagk telah menemukan bahwa suatuzat

warna merah, prontosil rubrum, bersifat bakterisid in vivo tetapi inaktif in vitro.Ternyata

zat ini dalam tubuh dipecah menjadi sulfanilamide yang juga aktif in vitro. Berdasarkan

penemuan ini kemudian disintesa sulfapiridin yaitu obat pertama yang digunakan secara

sistemis untuk pengobatan radang paru (1937). Dalam waktu singkat obat ini diganti

oleh sulfathiazole  (Cobazol) yang kurang toksik (1939), disusul pula oleh sulfaniazine ,

sulfmetoksazole, dan turunan-turunan lainnya yang lebih aman lagi. Setelah diintroduksi 

derivate-derivat yang sukar resorbsinya  dari usus (sulfaguanidin dan lain-lain), akhirnya

disintesa sulfa dengan efek panjang, antara lain sulfadimetoksil (Madribon),

sulfametoksipiridazine (Laderkyn), dan sulfalen. Pada awalnya, Para sulfonamida

bernama Prontosil. Prontosil  adalah sebuah prodrug.

Percobaan dengan Prontosil mulai pada tahun 1932 di laboratorium Bayer AG yang

merupakan perusahaan kimia yang terpercaya di Jerman. Tim Bayer percaya bahwa zat

pewarna yang dapat mengikat bakteri dan parasit yang berbahaya bagi tubuh. Setelah

bertahun-tahun tim yang dipimpin oleh dokter / peneliti Gerhard Domagk (bekerja di

bawah arahan umum Farben eksekutif Heinrich Hoerlein) melakukan uji coba pada

ratusan zat pewarna akhirnya ditemukan satu zat aktif yang berwarna merah. Zat

tersebut disintesis oleh ahli kimia Bayer Josef Klarer yang memiliki efek luar biasa dalam

beberapa kasus infeksi bakteri pada tikus . Penemuan pertama tidak dipublikasikan

sampai 1935, lebih dari dua tahun setelah obat itu dipatenkan oleh Klarer dan

pasangannya Fritz Mietzsch. Prontosil menjadi produk obat baru dari Bayer. obat

tersebut dapat secara efektif mengobati berbagai infeksi bakteri dalam tubuh yang

memiliki tindakan perlindungan yang kuat terhadap infeksi yang disebabkan oleh

streptokokus, termasuk infeksi darah, demam nifas, dan erysipelas. Sebuah tim peneliti

Perancis yang dipimpin oleh Ernest Fourneau, di Institut Pasteur, menyatakan bahwa

obat tersebut dimetabolisme menjadi dua bagian di dalam tubuh. Bagian yang tidak

berwarna (inaktif) jumlahnya lebih sedikit dibandingkan dengan bagian yang berwarna

(aktif). Senyawa aktif tersebut dinamakan sulfanilamide. Penemuan ini membantu

mendirikan konsep “bioactivation” . Molekul aktif sulfanilamid (sulfa) pertama kali

disintesis pada tahun 1906 .

Sulfonamida bersifat amfoter, artinya dapat membentuk garam dengan asam maupun

dengan basa. Daya larutnya dalam air sangat kecil garam alkalinya lebih baik, walaupun

larutan ini tidak stabil karena mudah terurai.

Sulfonamide berbentuk Kristal putih yang umumnya sukar larut dalam air, tetapi garam

natriumnya mudah larut. Rumus dasarnya adalah :

 

 

 

Berbagai variasi radikal R pada gugus amida (-SO2NHR) dan substitusi gugus amino

(NH2) menyebabkan perubahan sifat fisik, kimia dan daya antibakteri sulfonamid

Sulfonamid mempunyai spectrum antibakteri yang luas, meskipun kurang kuat

dibandingkan dengan antibiotik dan strain mikroba yang resisten. Golongan obat ini

umumnya hanya bersifat bakteriostatik, namun pada kadar yang tinggi dalam urin,

sulfonamide dapat bersifat bakterisid. Obat-obat ini memiliki daya kerja bakteriostatik

yang luas terhadap bakteri Gram positif dan Gram negative tetapi Pseudomonas,

Proteus, dan Streptococcus faecales tidak aktif.

 

1. MEKANISME AKSI

Struktur dari Sulfonamide mirip dengan p-aminobenzoic acid (PABA) yang merupakan

prekursor DHF. Mekanisme kerja dari sulfonamide adalah sebagai substrat

palsu dimana sulfonamide berkompetisi dengan PABA pada sintesis DHF. Karenanya

efeknya berupa bakteriostatik yang menghambat pertumbuhan dan replikasi

bakteri. Bakteri memerlukan PABA (p-aminobenzoicacid) untuk membentuk asam folat

yang digunakan untuk sintesis purin dan asam-asam nukleat. Sulfonamide merupakan

penghambat kompetitif PABA.

Efek antibakteri sulfonamide dihambat oleh adanya darah, nanah dan jaringan nekrotik,

karena kebutuhan mikroba akan asam folat berkurang dalam media yang mengandung

basa purin dan timidin. Sel-sel mamalia tidak dipengaruhi oleh sulfonamide

karena mamalia mensintesis asam folat yang diperoleh dari dalam makanan. Dalam

proses sintesis asam folat, bila PABA digantikan oleh sulfonamide, maka akan terbentuk

asam folat yang tidak berfungsi.

Mekanisme kerjanya berdasarkan sintesis (dihidro) folat dalam bakteri dengan cara

antagonisme saingan dengan PABA. Banyak jenis bakteri membutuhkan asam folat

untuk membangun asam-asam intinya DNA dan RNA. Asam folat ini dibentuknya sendiri

dari bahan pangkal PABA  (para-aminobenzoicacid) yang terdapat dimana-mana dalam

tubuh manusia. Rumus PABA menyerupai rumus dasar sulfonamide. Bakteri keliru

menggunakan sulfa sebagai bahan untuk mensintesa asam folatnya, sehingga DNA /

RNA tidak terbentuk lagi sehingga pertumbuhan bakteri terhenti.

Manusia dan beberapa bakteri (misalnya str. faecalis dan Enterococci lainnya) tidak

membuat asam folat sendiri, tetapi menerimanya dalam bentuk jadi yaitu dalam bentuk

makanan, sehingga tidak mengalami gangguan pada metabolismenya. Dalam nanah

terdapat banyak PABA, sehingga sulfonamide tidak dapat bekerja dilingkungan ini.

Begitu pula sulfa tidak boleh diberikan dengan obat-obat lain yang rumusnya mirip

PABA misalnya, prokain, prokain penisilin, benzokain, PAS, dan sebagainya.

 

2. HUBUNGAN STRUKTUR DAN AKTIVITAS

Sulfonamida adalah senyawa organik yang mengandung belerang SO dan

NH 2, sulfonamide merupakan analog structural asam para amino benzene acid yang

sangat penting untuk sintesis asam folat pada bakteri, berbeda dengan mamalia yang

sel-selnya mengambil asam folat yang didapat dalam makanan, bakteri tidak dapat

melakukan hal ini, dia harus mensintesis asam folat untuk hidupnya.

 

3. SULFONAMIDE SEBAGAI PRODUK TUNGGAL

sulfonamide bekerja dengan bertindak sebagai inhibitor kompetitif terhadap enzim

dihidropteroate sintetase (DHPS). Dengan dihambatnya enzim DHPS ini menyebabkan

tidak terbentuknya asam tetrahidrofolat bagi bakteri. Tetrahidrofolat merupakan bentuk

aktif asam folat, di mana fungsinya adalah untuk berbagai peran biologis di antaranya

dalam produksi dan pemeliharaan sel serta sintesis DNA dan protein. Biasanya

Sulfonamide digunakan untuk penyakit Neiserria meningitis.

 

4. KOMBINASI DENGAN TRIMETROPIM

Senyawa yang memperlihatkan efek sinergistik paling kuat bila digunakan besama

sulfonamide ialah trimetropim. Senyawa ini merupakan senyawa penghambat enzim

dihidrofolat reduktase yang kuat dan selektif.Enzim ini berfungsi mereduksi asam

dihidrofolat menjadi asam tetrahidrofolat, jadi pemberian sulfonamid bersama

trimetropim menyebabkan hambatan berangkai dalam reaksi pembentukan asam

tetrahidrofolat.

Kontrimoksazole adalah suatu kombinasi dari sulfonametoksazol + trimetoprim dalam

perbandingan 5:1 (400 : 80 mg). yang terakhir adalah suatu obat malaria dengan

spectrum kerja antibakteri yang mirip sulfa dan efektif terhadap sebagian besar kuman

Gram-positif dan Gram-negatif. Walaupun kedua komponen masing-masing hanya

bersifat bakteriostatik, kombinasinya berkhasiat bakterisid terhadap bakteri yang sama

juga terhadap  Salmonella, proteus, dan  H. influenza. Pada umumnya kombinasi dari 

sulfonamide + trometoprim memperkuat khasiatnya (potensial) serta menurunkan resiko

resistensi dengan kuat. Kombinasi trimertoprimdan sulfa lain dengan sifat-sifat dan

penggunaan sama dengan kontrimoksazole adalah

1.    Supristol = sulfamoxol 200 mg + trimetoprim 40 mg

2.    Kelfprim = sulfalen 200 mg + trimetoprim 250 mg

3.    Lidatrim = sulfametrol 400 mg + trimetoprim 80 mg

Mekanisme kerjanya berdasarkan teori sequential blockade dari  Hitchings (1966), yakni

bila dua obat bekerja  terhadap dua titik berturut-turut dari suatu proses enzim bakteri,

maka efeknya adalah potensial. Keuntungan penting lain dari kombinasi ini adalah 

timbulnya resistensi lebih lambat dari pada komponen-komponennya sendiri. Hal ini

adalah jelas, karena bakteri yang menjadi resisten untuk salah satu komponen masih

dapat dimusnahkan oleh yang lain.

 

 

5. TATA NAMA & KLASIFIKASI SULFONAMIDE

1.  Berdasarkan Lamanya Masa Kerja

Berdasarkan masa kerjanya sulfonamida sistemik dibagi menjadi 3 kelompok yaitu

sulfonamida dengan masa kerja pendek, sulfonamida dengan masa kerja sedang,

sulfonamida dengan masa kerja panjang.1. Sulfonamide dengan masa kerja yang panjang

Mempunyai waktu paroh lebih besar 24 jam.

Contoh: sulfadoksin, sulfalen, sulfametoksipiridazin dan sulfametoksidiazin.II.

Keterangan: Sulfadoksin , sulfadoksin adalah sulfonamide dengan masa kerja 7-9 hari. Obat ini

digunakan dalam bentuk kombinasi tetap dengan primetamin (500mg sulfadoksin dan 25mg primetamin) untuk pencegahan dan pengobatan malaria akibat P. falciparum yang resisten terhadap klorokuin. Namun karena efek samping hebat seperti gejala Stevens-Johnson yang samapai kadang-kadang menimbulkan

kematian, oabt iini hanya digunakan untuk pencegahan bial resiko resistensi malaria cukup tinggi.

1. Sulfonamide dengan masa kerja yang sedang

Mempunyai waktu paroh 10 ± 24 jam.

Contoh: sulfadiazin, sulfametoksasol dan sulfafenazolc.

Keterangan: Sulfadiazin , sulfadiazine diabsorpsi di usus dalam waktu yang relative cepat dan

kadar maksimal yang terdapat dalam darah tercapai dalam waktu 3-6 jam sesudah pemberian dosis tunggal. Kira-kira 15-40% dari obat yang diberikan dieskresi dalam bentuk senyawa asetil. Hampir 70% obat ini mengalami reabsorpsi di tubuli ginjal dan pemberian alkali memperbesar klirens ginjal dengan mengurangi reabsorpsi tubuli. Karena beberapa macam sulfa sukar larut dalam urin yang asam, maka sering timbul kristaluria dan komplikasi ginjal lainnya. Untuk mencegah ini pasien dianjurkan minum air yang banyak.

1. Sulfonamide dengan masa kerja yang pendek

Mempunyai waktu paruh lebih kecil dari 10 jam.

Contoh: sulfisoksazol, sulfetidol, sulfamerazin, sulfametazin, sulfatiazol, sulfasomidin

dan sulfaksasol.

Keterangan: Sulfisoksazol,   sulfisoksazol hanya didistribusikan ke dalam cairan ekstrasel dan

sebagian besar terikat pada protein plasma. Kadar puncak dalam darah tercapai dalam 2-4 jam setelah pemberian dosis oral 2-4 g. Hampir 95 % obat diekskresi melalui urin dalam 24 jam sesudah pemberian dosis tunggal. Kadar obat dalam urin jauh melebihi kadarnya dalam darah sehingga mungkin bersifat bakterisid. Kadarnya dalam CSS hanya 1/3 dari kadar dalam darah. Kelarutan slfisoksazol dalam urin jauh lebih tinggi daripada sulfadiazine sehingga jarang menyebabkan hematuria atau kristaluria (0,2%-0,3%). Sulfa ini dapat menggantikan golongan sulfa yang sukar larut dan toksik terhadap ginjal.

2. Berdasarkan Kecepatan Absorpsi dan Ekskresinya

Sulfonamid dibagi dalam empat golongan besar:1. Sulfonamid dengan ekskresi cepat, antara lain sulfadiazin dan sulfisoksazol

2. Sulfonamid yang hanya diabsorpsi sedikit bila diberikan per oral dan karena itu kerjanya dalam lumen usus, antara lain sulfasalazin

3. Sulfonamid yang terutama digunakan untuk pembrian topikal, antara lain sulfasetamid, mafenid, dan Ag-sulfadiazin

4. Sulfonamid dengan masa kerja panjang,seperti sulfadoksin, absorpsinya cepat dan ekskresinya lambat.