No.2 吉 田,尾 本,猪 居:Arylalkylamine類 の合 成 研 究(第5報) 183

UDC 547.554, 07

44.吉 田 二 郎,尾 本 政 司,猪 居 武:Arylalkylamine類 の 合 成 研 究(第5報1))

3-(2-11/lethoxyphenyl)propylamine類 の 合 成*

Niro Yoshida, Masashi Omoto, and Takeshi Tnoi: Studies on the Syntheses

of Arylalkylamines. V. Syntheses of 3-(2-~Methoxyphenyl) propylamines.

(Research Laboratory, Nippon Shinyaku Co., Ltd.**)

Addition of hydrogen bromide to 2-allylanisole usually affords 1-(2-methoxyphenyl)-2-bromopropane by normal addition but the presence of a peroxide affords an abnormal addition product, 1-(2-methoxyphenyl)-3-bromopropane by peroxide effect. This product was identified by comparison with 2-(3-bromopropyl)anisole obtained by the bromination of 3-(2-methoxyphenyl)propanol formed by reduction of ethyl 2-methoxycinnamate. The 3-(2-methoxyphenyl)propylamines obtained by the amina-tion of these bromo compounds possess physiological activity equal to or stronger than their isomers, a-methyl-2-methoxyphenethylamines, such as antihistamine actions.

(Received November 28, 1957)

著 者 等 の 一 人 は 先 に 交 感 神経 刺 戟 剤 と し て 知 ら れ て い る α一methy1-2-methoxyphenethylarnille類 が,

2-methoxyallylbenzene(1)に 臭 化 水 素 を 附 加 させ て 得 ら れ る1一(2-methoxSTphelzyl)一2.一bromopropane(I)

の ア ミ ノ化 に よつ て得 られ る こ とを報 告 した2).そ の 後 これ 等 の反 応 の条 件 を 検 討 し て い る 際 に,直 射 日光 下 また

は 過 酸 化 物 の存 在 下 で(Ⅱ)に 臭 化 水 素 を附 加 させ て得 られ るbromideを メチ ル ア ミソに よつ て ア ミLノ化 した 所,

相 当す るN,α 一dimethy1-2-methoxyphenethylamine(塩 酸 塩mp 1290)と は異 な る塩 基(塩 酸 塩mp 1380)が 生

成 す る こ とを認 め た.こ の塩 基 の 塩酸 塩 の 分 析値 はN,a-dins.ethyl-2-methoxyphenethylamine塩 酸 塩 に 良 く

一 致 し,そ の他 の 性質 も近 似 して い るの で そ の 異 性 体 で あ る と考 え られ た が,こ の よ うな塩 基 の生 成 す る こ と は

メ チ ル ア ミソ に よる ア ミ ノ化反 応 に お い て は 考 之られ な い ので,さ か のぼ つ て2-allylanisoleに 過 酸 化 物 効 果 に

よ る臭 化 水 素 の異 常 附 加 が 起 つ て 先ず 脚(2-methoxyphenyl)一3-bromopropane(皿)が 生 成 し,従 つ てそ の メチ

ル ア ミソ に よる ア ミ ノ化 に よつ て はN-methyl-3一(2-methoxyghenyl)propylamineカ ミ生成 し た も の と推 定 され

た.従 つ て著 者 等 は臭 化 水 素 の過 酸 化 物 効 果 に よる(1)か ら(Ⅲ)を 生 成 す る異 常 附 加反 応 を 検 討 し,更 に 別 途

合 成 に よつ て も(皿)を 得 て これ を 比 較 確 認 した.

allylbenzene誘 導 体 に お け るperoXide効 果 に 関 す る文 献 は 殆 ん ど ない が, Kharasch 3:)はallylbenzeneに

peroxide類 の 存 在 下 に 臭 化 水 素 を 附 加 させ る と,正 常 附 加 に よ つ て 得 られ る2-bromopropylbenzeneと ひま沸

点,屈 折 率 の異 な るbromideの 得 られ た こ とを 報 告 して い るが,異 常 附 加 の 積 極 的 証 明 に つ い ては 言 及 し て い な

い。 ま たRobinson等4)はeugen01 methyl ether及 びsafro1に 過 酸 化 ベ ソ ゾ イル の 存 在 下 臭 化 水 素 を 附 加 さ

せ たが 何 れ も正 常 附 加 に よ る2-bromopropylbonzene誘 導 体 の み を 得 て い る.一 般 に 過 酸 化 物 効 果 の条 件 とし

て 日光,紫 外 線,酸 素 あ るい は 過 酸 化 ベ ソ ゾ イル 等 の 過 酸 化 物 の うち,こ れ 等 を 単 独 に ま た は適 当 に組 合 せ た 反

応 条 件 が知 られ て い る の で(1)に つ い て これ 等 を 検 討 した 所,2-allylanzsoleへ の 臭 化 水 素 の異 常 附 加 反 応 に お

い て は 日光,ま た は 紫 外 線 り 照 射 の み に よつ て は 正 常 附 加 反 応 を十 分 抑 制 し て1一(2-methoxyphenyl)一3-b「omo-

propane(Ⅲ)の み を 高 純 度 で得 る こ とが か な り困難 で あ つ た が,こ れ に 過 酸 化 物 を 組 合 せ た 反 応 条 件 下 で は 純 度

良 く(皿)が 得 られ た.例 え ば 過酸 化 ベ ソ ゾ イル と酸 素 を組 合 せ た 場 合 は 最 も好 結 果 を得 た.過 酸 化 ベ ソ ゾイル の

量 は(1)の1mo1に 対 し0.01 m01を 用 いれ ば充 分 で あ り,そ の 際 酢 酸,エ ー テ ル 等 の 溶 媒 を 用 い て も 同様 の

結 果 が 得 られ る。 この よ うに して 得 られ た(Ⅱ)の 純 度 は通 常 この種 の過 酸 化物 効果 の 判 定 にKharasch等3)が

用 い て い る方 法,即 ち 別 途 合 成 に よつ て 得 た 異 常 附 加生 成 物 に 相 当 す る物 質 と正 常 附 加 生 成 物 との屈 折 率 を 基 準

* 第77回 日本 薬 学 会 年 会 講 演(1957) . **:Kisshoin, Minami-ku, Kyoto.

1) 第4報0堀 井,猪 居;本 誌77,1095(l957). 2)堀 井,他;本 誌77,248(X957).

3) Kharasch, Potts ; J. ®rg. Chem. 2, 195(1937).4) Lin, Robinson : J. Chem. Soc. 1938, 2005.

184 薬 学 雑 誌 Vo1.78

と し,こ れ と実 際 の過 酸 化 物効 果 に よる生 成 物 の 屈折 率 を比 較 して そ の差 が 純度 に 比例 す る と し て 純 度 を 推定 す

る方 法 に よつ た.こ の方 法 に よる時 は先 の条 件 に よ る生 成 物 中 の(Ⅲ)の 量 は95%以 上 と推 定 さ れ る.な お,室

気 の存 在 のみ に よつ て は(Ⅲ)の 生 成 は 認 め ら れ ず,ま たハ イ ドロキ ノン,ジ フ 諜 ニ ル ア ミ ソ 等 の い わ ゆ る

antioxidantの 存 在 下 で も同 様 に 異 常 附 加 は 認 め られ ない.

異 常 附 加 物 の構 造 を確 認 す る た め に別 途 合 成 とし て2-me車oxybenzaldehyde(XIX)か らDaebner反 応5,6)に

よ つ て2-methoxycinnamic acid(XX)を 得,エ チ ル エ ス テル(XXI)と し た 後 キ シ レ ソ中 ナ ト リウ ム と イ ソ プR

ピル ア ル コー ル に よるBouveault-Blancめ 還 元 で 一 挙 に3一(2-methoXypheny1)propano1(XX恥 と し 次 い で 三

臭 化 燐 で プ ロム 化 して(皿)を 得 た.こ れ を メ チル ア ミソ の メ タ ノール 溶 液 と加 熱 反 応 させ る時 よ々hT-methyl-3一

(2-methoXyPheny1)ProPylamine(Ⅶ)が 得 られ る。 この塩 酸塩 の 融 点 は1380で あ り,赤 外 吸 収 スペ ク トル も異

meth0xy1基 常 附 加 に よ るbromideの メチ ル ア ミソに よ るア ミ ノ化 に よつ て得 た塩 酸 塩 と全 く一 致 す る(Fig.1).

この よ うに し て得 られ た(Ⅶ)が そ の異1生体 で あ るN,a-dimethy1-2-methoxyphenethylamine(MethoXyphen-

amine)と 同程 度 の気 管 枝 筋 弛 緩 作 用 を有 し て い る こ と を認 め た の で,そ の 他 の3-(2-methoxyPheny1)ProPy1'

amine類 の 薬 理 作 用 を 検 討 す る 目的 で(Ⅲ)を 種 々 な ア ミン類 で ア ミ ノ 化 して(VI)～(X皿)を 得 た.ま た 一 級 ア

ミンを ア ル デ ヒ ド類 で 還 元 的 に アル キ ル化 し て二 級 ア ミン類(XIV)～(XⅧ)と し更 にN一 磁methy1体(X)に つ き1

の 脱 メ チル を 行 つ てhydroxyl体(XⅧ)を 得 た.こ れ 等 の結 果 をTable Iに 示 すe

Chart 1.

(1)

(Ⅱ)

(皿 〉 (N)•`(x)

(xlv) (XXX)

Chart 2.

(XIX) (xx) (XXI) (XXⅢ)

(Ⅲ)

以上 の3一(2一一methoxyphenyl)propy1arnine類 の薬理作用は京大医学部藤村助教授等が現在検討 中であつて,そ

の一部 は第30回 日本薬 理学会総会 において報告 されて い る が,大 体3一(2-nlethoxyphenyl)propy1amine類 は

相当す るa-methyl-2-nユeth0Xyphenethylamine類 に近似 したi薬理作用を有す る と いわ れ,こ れ等がsympa-

thomimetic amine特 有 の構造であ るphenethylamineの 基本構造を有 しないにも関 らず 交感神経 刺戟 作用を有

す ることは特に興味があ る.

本 研究に際 し終始御指導 を賜わつ た大阪大学薬学部堀 井善 一教授,日 本 新薬株式会社研 究所長里田 勲博士に謹

謝す る｡ま た実験 の一部 を担 当され た岩井謙治 氏,元 素分析,光 学分析及 び原料 合成 に協力 され た研究所各位に

感謝 す る.

5) Loci, Bayer: Ber. 72, 1070(1939).6) Pandya, Vahidy: Proc. Indian Acad. Sci. 54, 437(1937) (C. A. 31, 7412(1937)).

No.2 吉 田,尾 本,猪 居:Arylalkylamine類 の 合 成 研 究(第5報) 185

Fig. 1.

Infrared Absorption Spectrum of N-Methyl-3-(2-methoxyphenyl)-

propylamine Hydrochloride(in Nujol)

Table I. 3-(2-Methoxyphenyl)propylamine Derivatives

a) prepared by the amination of 1-(2-methoxyphenyl)-3-bromopropaneb) citratec) prepared by the reductive alkylation of 3-(2-methoxyphenyl)-propylamine with NaBH4d) prepared by the demethylation of (lxi)

186 薬 学 雑 誌 Vo1 .78

実 験 の 部†

2-Methoxycinnamic acid(XX)Pandya等6)、の方 法 に よ り2-methoxybenzaldehyde(XIX)1779,マ ロ ン

酸1549,ピ リジ ン320cc,ピ ペ リジ ン1.3 ccか ら製 す る。 mp 184～1850。1719(74%).

Ethyl 2-methoxycinnama.te(XXI) (XX)229を 常法 に よ り塩 酸 ガ ス 飽 和 エ タ ノ ール で エ ス テル 化 す る。

bp51500.18.5 g(72 .%).

3一(2-Methoxyphenyl)propanol(XXII) 乾 燥 キ シ レ ン100 g中 に 約1300で ナ ト リウ ム309を 熔 融,微

粒 子 に分 散 さ せ掩 拝 下 に乾 燥 キ シ レ ン3009,無 水 イ ソ ア ミル ア ル コ ー ル789,(XXI)419か ら な る混 液 を 滴 下

し,1時 問 そ の温 度 で反 応.冷 後 過 剰 の ナ ト リウ ム を希 エ タ ノ ー ル で 分 解,約150ccの 水 を 加 え水 蒸気 蒸 留 し

て溶 媒 類 を 留去,残 留油 分 を分 取 し水 層 を エ ーテ ル抽 出 して これ に加 え,水 洗,芒 硝 乾 燥,溶 媒 留 去,減 圧 蒸 留.

bp5120～1220.279(82%).ク ロ ロホ ル ム 中 で 臭 素 を 脱 色す る こ とな く二 重 結 合 の存 在 を 認 めず. CloH1402計 算

値 C72.24. H 8.49,実 験 値 C 72.10, H 8.45.

1.(2-Meth.xyphenyl)一3-bromopropane(III). (a)(XXの16.69を 乾 燥 四塩 化 炭 素,50 ccに 溶 解 し氷 冷 下 に ー

PBr312.09を,滴 下,約300に3時 問 掩 拝,終 りに1時 間還 流.冷 後 四塩 化 炭 素 の層 をCaC12乾 燥,溶 媒 留 去,

減 圧 蒸 留.bp3.5111～1120.14.29(62%).X20D 1。5484. C1。H130Br 計 算 値C52.42,H5.72,実 験 値C52.33,

H5.66,

(b)2-allylanisole2)14.89を エ ー テル30 ccに 溶解,過 酸 化 ベ ン ゾ イ ル0.19を 加 え 約50で1紫 外 線 照射 下

に酸 素 及 び 臭化 水 素 ガ スを 速 か に 導入 し計 算 量 の約2倍 の重 量 増 加 を得 た後 氷 室 中 に12時 間放 置,エ ーテ ル層

を水 洗,CaC12乾 燥,溶 媒 留 去,減 圧 蒸 留。 bp3108～1090.16.59(72%).X201.5486. CloH130Br 計 算 値 C

52.42,宜5.72,実 験 値 C52.82, H 5.96.

3一(2-1Vteth。xyphenyl)propylamine類(IV)～(XIII)一 般 操 作 法 (皿)22.99(0.1 mo1)に ア ンモ ニ ア で は

0.5mo1以 上,他 の ア ミ ン類 で は0.2～0.3 mo1を エ タ ノ ール を 溶媒 と し耐 圧容.器 中 で100～1lOoに6時 間反 応,

溶媒 及 び 過 剰 の ア ミ ン類 を 留 去,少 量 の水 を加 え塩 』酸酸 性 と し て 中性 物 質 を エ ー テ ル で抽 出除 去,20%NaOH

液 で 強 ア ル カ リ性 と し て .遊離 す る塩 基 を エ ー テ ル抽 出,水 洗,芒 硝 乾 燥,溶 媒 留去,減 圧 蒸 留。遊 離 塩 基 は乾 燥,

エ ー テ ル に溶 解 し乾 燥 塩 酸 ガ スを 通 じて 塩 酸 塩 を 製 す 。 メ タ ル ー ル.エ ー テ ルか ら再 結 晶.

3一(2一Methoxyphenyl)propylamin.e(IV) (皿)459に20%ア ンモ ニア 含 有 メタ ノ ー一ル909を 加 え前 記 一

般 操 作 法 に従 つ て処 理.bp81040の 無 色 の 油分(IV)9.79(30%)の 外 にbp3210～215ｰの 淡 黄 色粘 稠 なbis体

と推 定 され る油 分3.09(10%)を 得.蔭 酸 塩:mp 199～2000. C26H270N.(CO0H)2計 算 値 C 65.49, H 7.25,

N3.47,実 験 値 C 65.61, H 7.28, N 3.41.そ の ほか 塩 基 性 の樹 脂 様 物 質 約59を 残 留.中 性 物 質 と し て不 飽

和 化 合 物 を含 むbp270～950の 留分 約129を 回 収.

3-(2-Meth。Xyphenyl)propylamineのreductive alkylation(XIV)～(XVII)一 般 操 作 法 (IV)及 び ア ル

デ ヒ ドの等mo1を95?/メ タ ノ ール に 溶 解し30分 加 熱 還 流 後 冷 却 し, NaBH4の 等mo1を メ タ ノ ール 溶 液 と し

て掩 拝 下 に 約300で 加 えて 後30分 還 流,冷 後 填 酸 酸 性 とレ て分 解 し以 下 常 法 に従 っ て処 理.

N,N-Dimethyl-3一(2-hydroxy:phenyl)propylamlihe(XVIII) N,N-dimethy脚3一(2-methoxypheny1)pro-

pylamine(X)59を 大 過 剰 の69%臭 化 水 素'酸 に溶 解,加 熱 還 流.反 応 液 の1滴 をKOH液 に 加 え て 白 濁 す る

こ とな く溶 解 す るに 至 らせ た 後 滅 圧 濃 縮,ア ンモ ニ ア で 中和 し遊 離 す る 油 分 を エ ー テ ル抽 出,芒 硝 乾 燥,溶 媒 留

去,滅 圧 蒸 留.bp30146～1480。3.09(65%).塩 酸 塩:mp 154～1550.

日本新薬株式会社研究所

† 融点 及 び沸 点は未補 正。