Strategien für die Behandlung

pathogener Keime im

Gastrointestinaltrakt

Priv. Doz. Dr. med. H.-J. Epple

Charité – Universitätsmedizin Berlin

Campus Benjamin Franklin

Med. Klinik für Gastroenterologie, Infektiologie, Rheumatologie

43. Fortbildungswoche – PHARMACON – der Bundesapothekerkammer

3. Februar 2013

WHO Todesursachenstatistik, 2008

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Risikofaktoren für infektiöse Diarrhoe...

Quellen: Ärzteblatt, UNICEF, news experten.de

Quelle: Hannoversche Allgemeine Zeitung

Quelle:

Stern.de

Ausbrüche auf

Kreuzfahrtschiffen

und in Hotels

haben für Schlag-

zeilen gesorgt

Ein Noro-Ausbruch in einem Hotel

Marks et al. Epidemiol Infect 2000

Ein Noro-Ausbruch in einem Hotel

Quelle: cruiselawnews.com

Akute D.: Enteritiserreger in Deutschland

Quelle RKI

Therapeutische Strategien

1. Prophylaxe Expositionsprophylaxe

Impfprophylaxe

Medikamentöse Prophylaxe

2. Supportive Therapie

3. Spezifische (= Erreger-gerichtete) Therapie

Prophylaxe der infektiösen Gastroenteritis

graceland.edu

healthtap.com

pediatrics.about.com

cdc.gov

Expositionsprophylaxe

• Fäkal-orale T.: „peel it, boil it, cook it ... or forget it“

• Hygienische Speisezubereitung:

– Kühlkette ( 4 °C)

– Waschen von Früchten und Gemüse

– Hände waschen

– Kreuz-Kontamination vermeiden (Messer, Brettchen etc.)

– Fleisch durchgaren (Kerntemperatur > 70-80°C)

• Hygienemaßnahmen i. e. S.

Expositions-P: Handhygiene

Sandora et al. Pediatrics 2005

Impfprophylaxe: Rotavirus

Meist Kinder betroffen (6 Mo bis 2 Jahre)

> 5 Jahre: Rotaviruskontakt fast 100%

Erwachsene meist oligo-/asymptomatisch

Quelle: RKI

Vakzination:

• orale Lebendvakzine (Rotarix®, RotaTeq®)

• Impfung zwischen 6. und 24./26. Lebenswoche

• Effektivität 80-90% (schwere Infektion)

• Kosten Grundimmunisierung 130-140 €

• Keine STIKO-Empfehlung

Impfprophylaxe: Norovirus???

Atmar et al.

NEJM 2011

Zheng et al. J Virol 2006 Siebenga et al. J Virol 2007

Eine effektive Norovirusvakzine

ist nicht in Sicht!

Impfprophylaxe: Cholera

Choleravakzine (Dukoral®)

Impfantigene: Abgetötete V. cholerae und rekombinante Choleratoxin B Untereinheit

Impfschema: 2 Impfdosen (oral) ≥ 7 Tage getrennt, Auffrischung nach 2 Jahren, Kosten ca. 60€

Effektivität: ca. 80% in ersten 6 Monaten nach Vakzinierung Sanchez JL et al. Lancet, 1994, 344:1273–1276.

Lucas ME et al. New England Journal of Medicine, 2005, 352:757–767.

Schutz gegen ETEC: inkonsistent, kurze Dauer Hill et al. Lancet Infect Dis 2006

Indikationen: • Arbeit in Flüchtlingslagern o. ä. • Reise in Epidemiegebiet • Immunsuppression, Komorbidität

Weinke et al. Travel Med Inf Dis 2008

Medikamentöse Prophylaxe der Reisediarrhoe??

• Ausnahme(!)-Indikationen für Hochrisikogruppen:

– Schwere Grunderkrankung

– Immunsuppression

• Nicht-antibiotische Ansätze: Bismuth, Probiotika ???

• Antibiotika: Ciprofloxazin, Rifaximin (off label)

DuPont et al.

Clin Inf Dis 2005

Rifaximin (Xifaxan®) ein „GI-selektives“ Antibiotikum

Pharmokokinetik - keine intestinale Resorption

- hohe Stuhlkonzentration nach oraler Gabe

Wirkspektrum - gram+ (u.a. Staphylo-, Strepto-, Enterokokken)

- gram- (u.a. Salmonella, Campylobacter, Shigella, E. coli)

- Anaerobier (u.a. C. diff., Bacteroides)

Verträglichkeit - UEW auf Placebo-Niveau

Indikationen - zugelassen für Therapie der Reisediarrhoe durch nicht-invasive Errreger

- andere Indikationen (keine Zulassung): Intestinale Fehlbesiedelung, Hepatische Enzephalopathie, Rezidivierende C. difficile-Infektion, Präoperative Darmdekontamination

Preis - 200 mg Tbl, 12 Stck: 39,63 €

Therapie der infektiösen Diarrhoe

Die wichtigste therapeutische Maßnahme ist...

Quelle: Ärztezeitung

Therapie der infektiösen Diarrhoe

Die wichtigste therapeutische Maßnahme ist...

... die Substitution von Wasser und Elektrolyten!

Quelle: UNICEF

Orale Rehydrierung

WHO-Lösung (Angaben für 1 l Wasser)

• 3.5 g Natriumchlorid

• 2.9 g Natriumcitrat

• 1.5 g Kaliumchlorid

• 20 g Glucose

Rezeptur zur Selbstherstellung (für 1 l Wasser)

• 1/4 Teelöffel Salz (NaCl)

• 2 Esslöffel Zucker oder Honig (Glukose)

• 1/4 Teelöffel Backpulver (NaHCO3)

• 1/2 Tasse Orangensaft oder 1–2 zerdrückte Bananen (K+)

Fertigmischungen zur oralen Rehydrierung

Wann Therapie-Eskalation?

Schwerer Verlauf – Hypovolämie

– > 6 ungeformte Stühle / 24 h

– Fieber

– Blutige Stühle

– abdominelle Schmerzen

– Keine orale Flüssigkeitszufuhr möglich

Risikopatienten – Kinder, alte Patienten

– schwere Komorbiditäten

– Immunsuppression

i.v. Volumen- und Elektrolytsubstitution

diagnostische Abklärung?

spezifische Therapie?

Akute D.: Enteritiserreger in Deutschland

Quelle RKI

2/3 d. F. virale Genese!

Nichtentzündliche versus entzündliche Diarrhoe

Entzündliche Diarrhoe:

Zerstörung der Integrität des Darmepithels

Epple Internist 2011

Experimentelle Shigellose

Marteyn Nature 2010, 465: 355

Bakterieller Erreger wahrscheinlich bei entzündlicher Diarrhoe (Fieber, Dysenterie, Blut, Schleim)

Antibiotikatherapie der Campylobacter-Enteritis

Ternhag et al. CID 2007

Campylobacter und Antibiotikaresistenz

„Antibiotic treatment shortened the duration of intestinal

symptoms by 1.32 days. [...]

Because of problems with drug resistance, a restrictive

attitude towards the administration of antibiotics in

uncomplicated cases is advised.“

Ternhag et al. CID 2007

Indikation zur Antibiotikatherapie:

schwerer / prolongierter Verlauf

Mittel der Wahl:

Azithromycin (o.a. Makrolidantibiotikum)

Antibiotikatherapie der Salmonellose I

Outcome: Dauer der Diarrhoe

Onwuezobe et al. Cochrane Library 2012, 11

Antibiotikatherapie der Salmonellose II

Outcome: Salmonellennachweis 1 Monat nach Therapie

Onwuezobe et al. Cochrane Library 2012, 11

Indikation zur Antibiotikatherapie:

schwerer / prolongierter Verlauf

Immunsuppression

Mittel der Wahl:

Ciprofloxazin

EHEC-Epidemie 2011

• Größter EHEC-Ausbruch der Geschichte mit 3816 Fällen

• Mortalität 1.4 % (4,1% mit HUS)

• Hämolytisch-Urämisches Syndrom in 22% (gewohnt 6%)

• 88% Erwachsene (mittleres Alter 42 J), v.a. Frauen (68%)

• Kardinalsymptome – Blutige Diarrhoe, Bauchschmerzen

• Kein Fieber, keine Leukozytose

Frank et al 2011 NEJM

Definition: Thrombozytopenie, Hämolytische Anämie, Nierenversagen

EHEC-Epidemie 2011

Quelle: Ärztezeitung

Pathomechanismen der EHEC Infektion

Croxen & Finlay Nature Reviews Microbiology 2010;8, 26-38

Antibiotika und Stx-Freisetzung

Ciprofloxazin induziert Stx-Prophagen und stimuliert Stx-Produktion in O157/H7

Ciprofloxazin erhöht Stx-Stuhlkonzentration in der experimenteller EHEC-Infektion

Zhang et al. JID 2000, 181

Erhöhen Antibiotika das HUS-Risiko?

Wong et al. CID 2012, 55

Kohortendaten 259 Kinder mit O157:H7 25 Antibiotika, 34 HUS (Cotrim, Cefotaxim, Ampi, Mtn)

Geerdes-Fenge et al.

Infection 2012, 181

Kohortendaten 18 Erwachsene, 6 Kinder mit O104:H4 7 Pat. Antibiotika, 21 Pat. HUS Cipro: HUS bei 2/5; kein Cipro 17/19

Ciprofloxazin und Stx-Produktion bei 0104:H4

Bielaszewska et al.

Antimicrob Agent Chemoth 2012, 56

Nutzen / Risiko einer Antibiotikatherapie bei EHEC-Infektion derzeit unklar

• EHEC-Stamm?

• Kinder versus Erwachsene?

• Antibiotikaklasse?

Therapie der infektiösen Diarrhoe: bei leichtem Verlauf keine Antibiotika

1. (Orale) Rehydrierung

2. Motilitätshemmer in Ausnahmefällen bei nicht-entzündlicher Diarrhoe

3. keine Antibiotikatherapie bei leichtem Verlauf

• Ihre Effektivität ist fraglich

Sie können

• die Situation (vielleicht) verschlimmern (EHEC)

• Dauerausscheidung fördern (Salmonellen)

• Erkrankung erst ermöglichen (Clostridium difficile)

AB-Therapie der Infektiösen Diarrhoe

(Empirische) Therapie erwägen bei:

• Schwerem / prolongiertem Verlauf

• Schwerer Grunderkrankung

• Immunsuppression

Mittel der Wahl: Ciprofloxazin, Azithromycin (Campylobacter!)

Gesicherte Indikationen:

• Shigellenruhr (Ciprofloxazin)

• Giarda lamblia (Nitroimidazol)

• Entamoeba histolytica (Metronidazol, dann Paromomycin)

Antibiotika-assoziierte Diarrhoe, Pathogenese

1. Toxische / allergische Mukosaschädigung

(z. B. Penicillin)

2. Störung des intestinalen Kohlenhydrat- und Gallensäuremetabolismus

3. Sekundärinfektion nach Antibiotika-induzierter Störung der Kolonisationsresistenz

• Clostridium difficile

• Clostridium perfringens

• Klebsiella oxytoca

• Staphylococcus aureus

Häufigkeit von C. difficile bei AAD

Nachweis von C. difficile

Antibiotika-assoziierte Diarrhoe Antibiotika-assoziierte Kolitis Pseudomembranöse Kolitis

20 – 25% 50 – 70% > 90%

CDI-Letalität 1-2%

Letalität 6-30%

Epidemiologie der C. difficile Infektion (CDI)

Lessa F C et al. Clin Infect Dis. 2012

Epidemiol. Bulletin 2008, 15

Quelle: www.cdiff-support.co.uk

Gestörte „Kolonisationsresistenz“

durch Antibiotika

Aktories Nat Rev Microbiol 2005

verminderter „pH-Schutz“

durch Protonenpumpenhemmer

CDI: Endoskopie

Sigma

Normalbefund Pseudomembranöse Kolitis

Histologie der Pseudomembranösen Kolitis

Pseudomembranöse Kolitis mit

Erosion und Granulozyten-

Fibrinexsudat, ”volcano lesions“

(H&E)

Normale Dickdarmschleimhaut mit

regelhafter Kryptenarchitektur (H&E)

CDI: Bildgebung

Toxisches Megakolon Darmwandverdickung bei Kolitis

Therapie der CDI

AB absetzen?

Keine Motilitätshemmer

Supportive Therapie

Therapie-Indikation?

Metronidazol 3 x 400 mg (10 d)

(Vancomycin 4x125-250 mg/d bei KI)

Vancomycin (evtl. über Sonde)

± Metronidazol (i.v.)

Tägliche Einschätzung

Klinik, Labor, ggfs. Röntgen

schwerer Verlauf milder/moderater Verlauf

Chirurgische Intervention?

Nachweis / Verdacht

CDI

Problem: Rezidive

Ansprechrate Rezidivrate

Pepin et al.

Clin Inf Dis 2005;40

1991 – 2002

90%

15%

2003 – 2004

74% 34%

Musher et al.

Clin Inf Dis 2005;40

2003 – 2004

78% 29%

Rezidiv-Risiko bei > 2 Episoden 50-65%!

Therapie der rezidivierenden Infektion

• Erstes Rezidiv: Re-Therapie mit Erstlinientherapie in Standarddosierung für 10-14 Tage

• Bei mehreren Rezidiven (3-5% > 6 Rezidive)

– Vancomycin 4 x 125-250 mg po für 28 d

– Vancomycin-Dosisreduktionsschema

500 250 125 mg/d für je 7d

dann jeden 3.Tag 125 mg für 14 - 21

Neue Therapieansätze

„Neue“ Antibiotika

• Rifaximin

• Tigecyclin

• Fidaxomicin

• andere: Nitaxozanid, Ramoplanin, ...

Nicht-antibiotische Ansätze

• Probiotika, Präbiotika

• „Intestinal Microbiota Transplant“

• Vakzination (passiv / aktiv)

• andere: Toxinbinder, Toxin-neg. Stämme, ...

„Neue“ Antibiotika: Rifaximin (RXM)

Sequenztherapie nach Vanco bei rez. CDI (im Mittel 6)

2 x 400 mg/d für 14 d

• 11/14 ohne weitere Rezidive

• aber RXM-Resistenz in 2/3 Therapieversager Johnson Clin Infect Dis 2007;44

Johnson et al. Anaerobe 2009;15

Prolongiertes Rifaximinschema bei rez. CDI ( 1)

Rifaximin 3 x 400 mg, dann 3 x 200 mg/d für je 14 d

• 5/6 ohne weitere Rezidive

• 1/6 kein Ansprechen, bereits RXM-Vortherapie Garey Journal of Clinical Gastroenterology 2009;43

„Neue“ Antibiotika: Fidaxomicin (FDX)

RDB-Studie

Nicht-Unterlegenheit

97,5% KI

Vanco n=309

FDX n=287

Louie et al. N Engl J Med 2011;364;5

Fidaxomicin (Dificlir®), das erste Makrozyklin neuer „Goldstandard“ in der Therapie der CDI?

Pharmokokinetik - sehr geringe intestinale Resorption

Wirkspektrum - sehr schmal , gegen Clostridien bakterizid, Hemmung von Toxin- und Sporenbildung

- minimale Wirkung auf Darmflora, keine Reduktion von Bacteroides

Verträglichkeit - UEW gering: Übelkeit (2,7%), Erbrechen (1,2%), Obstipation (1,2%)

Indikationen - C. difficile-Infektion von Erwachsenen

Dosis - 2 x 20m mg/d für 10 Tage

Fidaxomicin (Dificlir®), das erste Makrozyklin neuer „Goldstandard“ in der Therapie der CDI?

Pharmokokinetik - sehr geringe intestinale Resorption

Wirkspektrum - sehr schmal , gegen Clostridien bakterizid, Hemmung von Toxin- und Sporenbildung

- minimale Wirkung auf Darmflora, keine Reduktion von Bacteroides

Verträglichkeit - UEW gering: Übelkeit (2,7%), Erbrechen (1,2%), Obstipation (1,2%)

Indikationen - C. difficile-Infektion von Erwachsenen

Dosis - 2 x 20m mg/d für 10 Tage

Preis - 20 Tbl.: ca. 2200 € (Metronidazol 400, 30 Tbl., 20-30 €, Vancomycin-enterocaps 250, 30 Kps 570,59€)

Nicht-antibiotische Ansätze: Probiotika

aus: Parkes et al. Lancet Infect Dis 2009

Hsu et al. Am J Gastroenterol 2010

Probiotika und CDAD-Sekundärprävention

McFarland

Am J Gastroenterol 2006

Nutzen prophylaktischen Probiotikagabe zur Prävention der CDI derzeit nicht sicher belegt.

„Intestinal Microbiota Transplantation“

„Intestinal Microbiota Transplantation“ =

Fecal Biotherapy Fecal Bacteriotherapy

Human Probiotic Infusion =

Stuhltransplantation

Fäkotherapie – Humane Mikrobiotatransplantation

N=12, Refraktäre CDAD (79 – 1532) Tage

Keine Unerwünschten Wirkungen

12/12 Toxin-negativ

12/12 Sofortige und anhaltende Symptomfreiheit (FU 3 Wochen - 8 Jahre)

Yoon et al. J Clin Gastroenterol 2010;44

van Nood NEJM 2013

A therapy whose time has come?

van Nood et al. NEJM 2013

Stool substitute transplant: RePOOPulating study

Petrof et al. Microbiom 2013

61 Isolate aus Stuhl gesunder Spenderin

Davon 33 Kommensale ohne AB-Resistenzen

→ synthetische Stuhlmixtur über Koloskop

Modulation der Darmflora

Probiotika

Pro: Ästhetisch ansprechend

Contra: unwirksam

Intestinale Mikrobiota Transplantation

Pro: Effektiv

Contra: Ästhetisch fragwürdig, Sicherheit

Der Spiegel

10/2011 Lancet Infect Dis 2009

Zusammenfassung

Infektiöse Gastroenteritis

• Prophylaxe: Nahrungsmittelhygiene, (Rota-Vakzinierung)

• Supportive Therapie: Rehydrierung

• Spezifische Therapie: nur in Ausnahmefällen, Resistenzen beachten

Clostridium difficile Infektion (CDI)

• Antibiotika-assoziierte Diarrhoe ≠ CDI

• Therapie: Metronidazol / Vancomycin oral / Chirurgie

• Rezidive: Vanco-Taper, Rifaximin?, Microbiotatherapie

• Neues Antibiotikum: Fidaxomicin (Dificlir®)

Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit!

PD Dr. med. H.-J. Epple

Charité – Universitätsmedizin Berlin

Campus Benjamin Franklin

Med. Klinik I, Gastroenterologie, Infektiologie, Rheumatologie