Sterilità e Tecniche di PMA Università degli Studi di Padova.
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Sterilità e Sterilità e Tecniche di PMATecniche di PMA
Università degli Studi di Padova
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Definizioni
FERTILITÀ: capacità di riprodursi degli esseri viventi con conservazione delle caratteristiche della specie;
STERILITÀ: incapacità di concepire dopo almeno 12 mesi di rapporti sessuali non protetti (tempo ridotto a 6 mesi nei soggetti di età più avanzata);
INFERTILITÀ: incapacità di portare a termine una gravidanza;
Sterilità primaria: assenza di precedente concepimentoSterilità secondaria: instauratasi dopo un periodo di documentata fertilità.
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Nella specie umana la fecondità media non è molto elevata: solo il 25% delle coppie che ha rapporti regolari non protetti ottiene una gravidanza nel corso del primo mese ed occorre circa 1 anno perché la gravidanza si verifichi nel 90% dei casi.
probabilità di grav.
tempo
90%
50%
3%
1 anno 5 anni2 anni
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Epidemiologia
Nel mondo occidentale il 15% delle coppie ha un problema di infertilità
L’incidenza è in aumento: età media in cui si ricerca una gravidanza incidenza delle malattie sessualmente trasmesse incidenza delle OTA (oligoteratoastenozoospermia)
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Cause di sterilità
- Fattori maschili
- Fattori femminili
- Fattori immunologici e di coppia
- Sterilità idiopatica (alla fine del percorso diagnostico non si ottiene una diagnosi)
35%
40%
10%
15%
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Cause femminili di sterilità
Cause endocrine 40% Cause tubarico-pelviche 35% Cause uterine 10% Cause cervicali 5-10% Cause vaginali 5%
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CAUSE FEMMINILI DI STERILITÀ
Cause endocrine 40%
Anovulatorietà Alterata funzione del corpo luteo Alterazioni endocrine extraovariche (iperPRL,
iperA, distiroidismi)
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Anovulatorietà
- da causa ipotalamica (di natura organica – neoplasie, malformazioni, infiammazioni - /funzionale – anoressia nervosa, amenorrea postpillola)
- da causa ipofisaria (soprattutto adenomi, iperPRL, raramente sdr. di Sheean)
- da causa ovarica:
sindrome dell’ovaio policistico
insufficienza ovarica precoce
anomalie genetiche (sdr. di Turner e mosaicismi)
esiti di chemio- e radioterapia
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PCO Syndrome
rapporto LH/FSH Testosterone libero DHEAS (di origine surrenalica)
SHBG Estrone (di origine surrenalica)
Estradiolo
Alterazione dei meccanismi di feed-back
Anovulatorietà cronica
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Alterazioni dell’attività endocrina del corpo luteo
Dovuta ad alterata maturazione follicolare e/o inadeguato picco di LH.
Determina insufficiente produzione di Progesterone ostacola l’annidamento e lo sviluppo dell’embrione.
L’ovulazione non avviene, come pure non avviene la liberazione dell’ovocita.
Il follicolo non rotto subisce luteinizzazione.
I livelli di Progesterone plasmatico sono normali.
INSUFFICIENZA DEL CORPO LUTEO
LUF SYNDROME
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IperprolattinemiaPROLATTINA: ormone coinvolto in:
- steroidogenesi ovarica (determina riduzione della secrezione di GnRH)
- maturazione follicolare
- formazione e mantenimento del corpo luteo
IPERPROLATTINEMIA
(da causa funzionale/organica)
ANOVULATORIETA’ +/- AMENORREA[PRL] tra 21-29,9 µg/L disordini mestruali nel 30% dei casi
[PRL] tra 30-49,9 µg/L cicli anovulatori nel 67,5% casi
[PRL] tra 50-99,9 µg/L cicli anovulatori nel 90% casi
[PRL] > 100 µg/L cicli anovulatori nel 100% casi
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Alterazioni della funzione tiroidea
IpotiroidismoIpotiroidismo
Deficit di funzionalità tiroidea
FSH e PRL
Anovulatorietà
IpertiroidismoIpertiroidismo Iperfunzionalità tiroidea
estrogeni circolanti
Alterazione dei meccanismi di feedback
Anovulatorietà
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Cause endocrine: INDAGINI DIAGNOSTICHE (1)
Scopo: accertare la presenza di ovulazione e di un adeguato clima ormonale.
Indagini di laboratorio:
Dosaggi ormonali il 3° giorno del ciclo mestruale per valutare FSH, LH, E2, P, T libero, androgeni surrenalici, PRL e TSH;
Dosaggi plasmatici seriati di estradiolo, progesterone, LH per identificare il picco ovulatorio di LH;
Dosaggio plasmatico del progesterone in fase luteale per accertare un corretto funzionamento del corpo luteo;
Metodi alternativi ai dosaggi ormonali (meno sensibili):
valutazione delle modificazioni cicliche, quanti- e qualitative del muco cervicale;
Test di ovulazione urinari (per la valutazione del picco di LH);
Misurazione della temperatura basale ( t corporea 0.3°C dopo l’ovulazione)
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Cause endocrine: INDAGINI DIAGNOSTICHE (2)
Indagini strumentali:
ecografia pelvica transvaginale: valutazione morfologica di utero ed annessi; monitoraggio della presenza, numero e sviluppo dei
follicoli ovarici; valutazione delle modificazioni dell’endometrio durante
il ciclo mestruale (lo spessore adeguato ai fini dell’impianto in fase luteinica è compreso tra 8-13 mm);
biopsia endometriale: consente di valutare la funzionalità ovarica e di fare diagnosi di avvenuta ovulazione.
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CAUSE FEMMINILI DI STERILITÀ
Cause tubarico-pelviche 35%Alterazioni strutturali delle salpingi: obliterazioni (prev. post-infiammatorie), stenosi, fimosi terminale, fibrosi della tonaca muscolare, alterazioni dell’epitelio ciliato, agenesia;
Alterazioni funzionali delle salpingi: peristalsi anomala, spasmi.
Eziologia: prev. dovuta a processi infiammatori (PID, infezioni ascendenti da N.Gonorrheae, C. Trachomatis, TBC); endometriosi; pregresse GEU, esiti cicatriziali di chirurgia addomino-pelvica.
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CAUSE FEMMINILI DI STERILITÀ
Cause uterine 10%
Malformazioni (setti, utero bicorne..)
Polipi endometriali
Miomi (sottomucosi, intramurali)
Sinechie
Cause vaginali 5%
Malformazioni (setti, stenosi)
Vaginiti (alterazioni del PH)
Vaginismo
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CAUSE FEMMINILI DI STERILITÀ
Cause cervicali 5-10%Alterazioni quantitative del muco cervicale per:
Deficit di stimolazione estrogenica Scarsità dell’epitelio secernente (conizzazione , DTC)
Acidificazione del PH vaginale e ridotta capacitazione degli spermatozoi
Alterazioni qualitative del muco cervicale per: Cerviciti Deficit estrogenico Anticorpi anti-spermazoi
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Indagini diagnostiche per sterilità femminile
ESAME OBIETTIVO ESAMI EMATO-CHIMICI (ovulazione, PRL, TSH) INDAGINI STRUMENTALI:
– Ecografia pelvica– Isterosalpingografia/ Sonoisterografia : valutazione di
anomalie della cavità uterina e della pervietà tubarica– Isteroscopia: valutazione di canale cervicale, cavità uterina e
osti tubarici– Laparoscopia
INDAGINI DI LABORATORIO– Tamponi vaginale e cervicale– Test di compatibilità muco-cervicale
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Isterosalpingografia
Immagine precoce Immagine tardiva
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Isterosalpingografia
Utero bicorne
Mioma
Polipi
Asherman
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Sonoisterosalpingografia
Mioma sottomucos
o
Polipo endometrial
e
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Isteroscopia Cavità normale
Polipo endometriale Sinechia Setto uterino
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Terapia della sterilità femminile
(variabile a seconda dell’eziologia) Anovulatorietà induzione farmacologica dell’ovulazione Patologia uterina correzione chirurgica Patologia tubarica correzione chirurgica +/- conservativa,
FIVET Patologia cervicale terapia antibiotica/estrogenica, IUI Endometriosi terapia medica, terapia chirurgica, FIVET
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Cause maschili di sterilità
Si distinguono 3 categorie: Problemi ormonali: alterata steroidogenesi da
causa ipotalamica, ipofisaria o testicolare (sterilità secretoria)
Problemi testicolari: alterata produzione e/o maturazione degli spermatozoi (sterilità secretoria)
Problemi post-testicolari: alterato trasporto degli spermatozoi, da causa congenita, infiammatoria, traumatica (sterilità escretoria)
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CAUSE MASCHILI DI STERILITÀ
Cause ormonaliIpogonadismo primario i testicoli non producono testosterone ipogonadismo ipergonadotropo
Ipogonadismo secondario l’ipofisi non produce FSH e LH ipogonadismo ipogonadotropo
Ipogonadismo terziario l’ipotalamo non produce GnRh ipogonadismo ipogonadotropo
CAUSE DI IPOGONADISMO IPERGONADOTROPO:- CONGENITE: malattie genetiche o cromosomiche (sdr. di Klinefelter)- ACQUISITE: traumi, interventi chirurgici, tumori, radio e chemioterapia
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CAUSE MASCHILI DI STERILITÀ
Altre cause ormonaliIperprolattinemia: la causa più frequente, come nella donna, è la presenza di un ADENOMA ipofisario.
CONSEGUENZE:
Ipogonadismo, impotenza, oligospermia, galattorrea, riduzione della libido, cefalea, emianopsia bitemporale.
Disfunzioni tiroidee:
IPERTIROIDISMO: può associarsi a malfunzionamento dell’ipofisi e causare quindi alterazioni della spermatogenesi
IPOTIROIDISMO: spesso si associa a iperPRL
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CAUSE MASCHILI DI STERILITÀ
Problemi testicolariCause congenite/acquisite
Le cause più frequenti sono:
- criptorchidismo
- torsione testicolare
- varicocele
- infiammazioni e infezioni
- sostanze tossiche e calore
- anticorpi antispermatozoo
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CAUSE MASCHILI DI STERILITÀ
Problemi post-testicolari (1)OSTRUZIONE delle vie escretrici:
- Infezioni (Clamydia e Gonorrhea)
- Vasectomia
- Assenza congenita dei deferenti
DISTURBI DELL’EREZIONE:
- Problemi neurologici
- Traumi genitali
- Cause endocrine (iperPRL)
- Farmaci
- Abuso di alcool-droghe
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CAUSE MASCHILI DI STERILITÀ
Problemi post-testicolari (2)DISTURBI DELL’EIACULAZIONE:
- Eiaculazione precoce: cause organiche/psicologiche
- Eiaculazione ritardata: cause per lo più psicologiche
- Eiaculazione retrograda: sempre da causa organica (interventi chirurgici a prostata o vescica, diabete, neuropatie, farmaci)
- Aneiaculazione: cause psicologiche/organiche (traumi spinali)
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Indagini diagnostiche per sterilità maschile ANAMNESI:
- esposizione ad inquinanti ambientali, sostanze tossiche, malattie croniche, uso abituale di farmaci, fumo, alcool…
- traumi addominali
- interventi chirurgici, es. ernie, torsioni testicolari, criptorchidismo ESAME OBIETTIVO: ipotrofia testicolare, varicocele, testicolo retrattile, ecc.. INDAGINI DI LABORATORIO:
- spermiogramma
- spermiocoltura
- dosaggi ormonali (testosterone, PRL, LH, FSH)
- cariotipo e fibrosi cistica INDAGINI STRUMENTALI:
- ecografia/ecodoppler scrotale, ecografia transrettale
- eventuale agoaspirato-biopsia testicolare
![Page 31: Sterilità e Tecniche di PMA Università degli Studi di Padova.](https://reader038.fdocuments.net/reader038/viewer/2022102716/5542eb4a497959361e8b73d4/html5/thumbnails/31.jpg)
SPERMIOGRAMMA
PARAMETRI MACROSCOPICI DELL’EIACULATO: caratteristiche reologiche (aspetto,viscosità, fluidificazione) volume pH seminale
PARAMETRI MICROSCOPICI DEL LIQUIDO SEMINALE: concentrazione nemaspermica (ml) numero totale di spermatozoi per eiaculato % motilità differenziata per tipo morfologia nemaspermica valutazione della componente cellulare non nemaspermica (leucociti, cellule
della linea germinativa, cellule epiteliali, emazie, zone di spermioagglutinazione, corpuscoli prostatici)
![Page 32: Sterilità e Tecniche di PMA Università degli Studi di Padova.](https://reader038.fdocuments.net/reader038/viewer/2022102716/5542eb4a497959361e8b73d4/html5/thumbnails/32.jpg)
SPERMIOGRAMMA
Parametri seminali standard Range di normalità
Volume seminale > 2 ml e < 6 ml
pH > 7,2
Concentrazione spermatozoi > 20 x 106/ml
N° totale > 40 x 106/eiaculato
Motilità (%) > 50% con motilità progressiva (grado a e b) o > 25% con motilità rapidamente progressiva (grado a)
Morfologia (%) > 30% normali
Vitalità (%) > 50%
Leucociti < 1 x 106/ml
Immunobead test o MARtest < 50% spermatozoi mobili con particelle adese
< 50% spermatozoi con particelle adese
WHO 1999
![Page 33: Sterilità e Tecniche di PMA Università degli Studi di Padova.](https://reader038.fdocuments.net/reader038/viewer/2022102716/5542eb4a497959361e8b73d4/html5/thumbnails/33.jpg)
WHO 2000
Terminologia utilizzata per la classificazione delle caratteristiche del liquido seminale
Normozoospermia Normale eiaculato
Oligozoospermia Concentrazione spermatica < 20 x 106/ml
Astenozoospermia < 50% spermatozoi con motilità progressiva (grado a e b) o < 25% con motilità rapidamente progressiva (grado a)
Teratozoospermia < 30% spermatozoi con morfologia normale
Oligo-asteno-terato-zoospermia Alterazione dei 3 parametri suddetti
Criptozoospermia Assenza di spermatozoi nell’eiaculato ma presenza di qualche spermatozoo dopo centrifugazione
Azoospermia Assenza di spermatozoi nell’eiaculato anche dopo centrifugazione
Aspermia Assenza di eiaculato
SPERMIOGRAMMA
![Page 34: Sterilità e Tecniche di PMA Università degli Studi di Padova.](https://reader038.fdocuments.net/reader038/viewer/2022102716/5542eb4a497959361e8b73d4/html5/thumbnails/34.jpg)
Terapia della sterilità maschile
(variabile a seconda dell’eziologia) Patologia infettiva, infiammatoria antibioticoterapia Ipogonadismo Gonadotropine (FSH, hCG) Alterazioni anatomiche (criptorchidismo, varicocele)
correzione chirurgica Azoospermia biopsia testicolare per il recupero degli
spermatozoi e poi ICSI.
![Page 35: Sterilità e Tecniche di PMA Università degli Studi di Padova.](https://reader038.fdocuments.net/reader038/viewer/2022102716/5542eb4a497959361e8b73d4/html5/thumbnails/35.jpg)
STERILITA’ IDIOPATICA
Impossibilità di mettere in evidenza una causa responsabile della condizione di sterilità dopo l’esecuzione di indagini di I e II livello.
Hanno valore prognostico: Età della donna Durata dell’infertilità
Attitudine: attesa se la partner ha < 35 anni 3 cicli di IUI con blanda stimolazione
ovarica. Se nessun risultato FIVET
![Page 36: Sterilità e Tecniche di PMA Università degli Studi di Padova.](https://reader038.fdocuments.net/reader038/viewer/2022102716/5542eb4a497959361e8b73d4/html5/thumbnails/36.jpg)
Approccio clinico alla coppia infertile
QUANDO?Nelle coppie infertili con > 12 mesi di ricerca della gravidanza in assenza di fattori di rischio (è giustificato intervenire prima, entro i 6 mesi, in relazione all’età della donna > 35 anni).
COME?Sempre entrambi i partners!Applicando l’iter diagnostico già illustrato, modulandolo in funzione del quadro presentato sulla base della storia clinica.Esecuzione degli esami preconcezionali secondo DM
![Page 37: Sterilità e Tecniche di PMA Università degli Studi di Padova.](https://reader038.fdocuments.net/reader038/viewer/2022102716/5542eb4a497959361e8b73d4/html5/thumbnails/37.jpg)
Tecniche di Procreazione Medicalmente Assistita
I livello– Rapporti sessuali programmati– Inseminazione intrauterina
II livello– Fecondazione in Vitro ed Embryo Transfer (FIVET)– Intracytoplasmic Sperm Injection (ICSI)
![Page 38: Sterilità e Tecniche di PMA Università degli Studi di Padova.](https://reader038.fdocuments.net/reader038/viewer/2022102716/5542eb4a497959361e8b73d4/html5/thumbnails/38.jpg)
Tecniche di Procreazione Medicalmente Assistita
INSEMINAZIONI INTRAUTERINEConsiste nell’introduzione all’interno della cavità uterina, mediante apposito catetere, del liquido seminale capacitato.
SCOPO: la concentrazione di spermatozoi mobili all’interno della cavità uterina al momento dell’ovulazione.
INDICAZIONI:- oligoastenozoospermia lieve/moderata- sterilità disovulatoria- sterilità vaginale- sterilità cervicale- sterilità inspiegata
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Inseminazioni Intrauterine
In genere per 3-6 cicli Su ciclo naturale (raramente) o stimolato (stimolazione ormonale
blanda) Utilizzo di gonadotropine (rFSH, hp-uFSH, hMG) per la crescita
follicolare e di hCG per l’induzione dell’ovulazione
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Inseminazioni Intrauterine
TAPPE: Monitoraggio dell’ovulazione Stimolazione ovarica (eventuale) Induzione dell’ovulazione (eventuale) Pretrattamento del liquido seminale Inseminazione intrauterina Sostegno alla fase luteale (eventuale)
% DI SUCCESSO: circa il 13% per tentativo
TIMING DELL’INSEMINAZIONE: vista la ridotta sopravvivenza degli spermatozoi capacitati all’interno delle vie genitali femminili, il timing dell’inseminazione è FONDAMENTALE:
entro 24 h se ovulazione spontanea entro 36 h se ovulazione indotta (hCG)
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Inseminazioni Intrauterine
FATTORE PROGNOSTICO: N° DI CICLI DI TRATTAMENTOCorrelato a:
Indicazioni all’IUI Età della partner Durata della sterilità
Dalla letteratura si evince che:• Pregnancy Rate /ciclo massimo al 1° tentativo • Pregnancy Rate/ciclo cala ma resta costante nei primi 3-4 cicli• la quasi totalità delle gravidanze si manifesta durante i primi 4-6 cicli
4 max 6 IUI IVF
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Crescita follicolare e induzione dell’ovulazione
CLOMIFENE CITRATO
Antiestrogeno, 50-150 mg/die per 5 gg, da J3/J5, Vantaggi: semplicità di assunzione, 70% cicli ovulatori, bassi costi. Limiti: scarso controllo della crescita follicolare, possibile effetto su muco cervicale e spessore endometriale, > 12 mesi di utilizzo R ca ovarico
FARMACO DI PRIMA LINEA MASSIMO PER 3 CICLI
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Crescita follicolare e induzione dell’ovulazione
GONADOTROPINE
Molecole di derivazione urinaria o di sintesi
Dose iniziale 50-75 UI/die per almeno 5 gg
FSH: plateau dopo 3-5 gg emivita 24 ore
Possibilità di modificare dose
Somministrazione sottocutanea
Azione diretta sui follicoli dotati di recettori
Vantaggi: buon controllo stimolazione, max risultati in termini di PR, dose adattabile
Limiti: costi elevati, iniezioni, stretto monitoraggio
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Crescita follicolare e induzione dell’ovulazione
MONITORAGGIO
Dosaggi ormonali plasmatici: E2, P, LH
Ecografie pelviche transvaginali
Sospendere trattamento se 3 follicoli ovarici Ø 15 mm
R gravidanza gemellare!
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Inseminazioni intrauterine
Vantaggi:Semplicità di esecuzioneScarsa invasivitàBassi costiRispetto della fisiologia della fecondazione ovocitaria
Svantaggi:(rischio di gravidanza multipla in caso di superovulazione)
N.B.: -80% di gravidanze multiple iatrogene legata ad IUI. -20% ad IVF.
N.B.: superovulazione necessaria per l’imprecisione nella temporizzazione dell’IUI
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Tecniche di Procreazione Medicalmente Assistita
FIVETConsiste nella fecondazione in vitro degli ovociti recuperati dopo stimolazione ovarica farmacologica e successivo trasferimento degli embrioni in cavità uterina.
INDICAZIONI:- occlusione tubarica bilaterale- endometriosi moderata-severa- oligoastenozoospermia grave- fallimento di precedenti trattamenti di I livello
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FIVET
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Protocollo di stimolazione con analoghi GnRH
rhCG OPU
150 (-225) UI rFSH
GnRH Agonist
-14 0 ca. 14 21-7 7
Stimulation days
OPU
hC
G
GnRH analoghi saturano i recettori per il GnRH e ne inibiscono
l’espressione (DOWN REGULATION) inducendo un blocco
dell’attività ipofisaria
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0,25 mg GnRH Antagonist
150 (-225) I.E. FSH / HMG
1 Stimulation days2 3 4 5
OPUhC
G
Si legano competitivamente con il recettore per il GnRH
immediata soppressione delle gonadotropine endogene, senza il
fenomeno del flare up degli agonisti
Protocollo di stimolazione con antagonisti GnRH
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Tecniche di Procreazione Medicalmente Assistita
FIVET: RISCHI E COMPLICANZE
Complicanze legate alla STIMOLAZIONE OVARICA: cefalea, gonfiore, sdr da iperstimolazione ovarica
Complicanze legate al PRELIEVO OVOCITARIO: infezioni, puntura accidentale di strutture vascolari, anse intestinali, uretere, vescica
Complicanze legate all’ EMBRYO-TRANSFER: gravidanze multiple, gravidanze extrauterine
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OHSS lieve OHSS moderata OHSS grave
Grado 1 Gonfiore e tensione addominale
Grado 2 Grado 1 + nausea, vomito e/o diarrea. Ovaie di diametro tra
5-12 cm.
Grado 3 OHSS lieve + presenza di ascite all’ecografia
Grado 4 OHSS moderata + evidenza clinica di ascite o versamento
pleurico con dispnea
Grado 5 Grado 4 + alterazioni dei parametri coagulativi,
contrazione della diuresi, emoconcentrazione,
ipotensione.Ovaie di diametro 12 cm.
Classificazione clinico-strumentale della OHSS secondo Golan (1989).
Sindrome da Iperstimolazione Ovarica - OHSS
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OHSS
COMPLICANZEDistress Respiratorio ARDSEventi TromboemboliciTorsione OvaricaInuff. renale acutaCitolisi ed Insufficienza EpaticaMorte
FATTORI DI RISCHIOEtà (inversamente proporzionale al rischio di OHSS);E2 Plasmatico (direttamente proporzionale al rischio; non è stato individuato un livello soglia assoluto, si suggerisce cautela con E2>3000 pg/ml)
• N° di follicoli con ø<10mm (direttamente proporzionale al rischio;particolare attenzione per le PCOs)
• Precedenti anamnestici di OHSS
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Tecniche di Procreazione Medicalmente Assistita
ICSIConsiste nella fecondazione in vitro mediante MICROMANIPOLAZIONE degli ovociti recuperati dopo stimolazione ovarica farmacologica e successivo trasferimento degli embrioni in cavità uterina.
INDICAZIONI:- oligoastenozoospermia grave (< 500.000 sptzoi mobili nell’eiaculato)- mancata fecondazione con FIVET - utilizzo di gameti congelati:
MESA: microsurgical epididymal sperm aspirationTESE: testicular sperm extraction
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ICSI
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Tecniche di Procreazione Medicalmente Assistita
ARTICOLO 5: “Possono accedere alle tecniche di PMA solo coppie di maggiorenni di sesso diverso, coniugate o conviventi, in età potenzialmente fertile, entrambi viventi...”
ARTICOLO 4: “Il ricorso a tecniche di PMA è consentito solo nei casi di accertata impossibilità di rimuovere altrimenti le cause impeditive della procreazione e comunque nei casi di sterilità o infertilità inspiegate documentate da atto medico nonché ai casi da causa accertata e certificata da atto medico...”“E’ vietato il ricorso a tecniche di PMA di tipo eterologo”
ARTICOLO 14: “Le tecniche di produzione degli embrioni (…) non devono creare un numero di embrioni superiore a quello strettamente necessario ad un unico e contemporaneo impianto, comunque non superiore a tre...”
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Tecniche di Procreazione Medicalmente Assistita
ARTICOLO 14: “E’ vietata la crioconservazione di embrioni...”
Unica eccezione: Art.14, comma 3: “… qualora il trasferimento nell’utero non risulti possibile per grave e documentata causa di forza maggiore relativa allo stato di salute della donna…”
Art. 14 comma 4: “E’ vietata la riduzione embrionaria di gravidanze plurime, salvo nei casi previsti dalla legge n.194,22 Maggio 1978...”