Стереоселективен и асиметричен синтез

Владимир Димитров

Институт по органична химия с Център по фитохимия – БАН

Лекция 1 – Стереохимия: въведение; развитие; основни понятия; значение

Стереохимия- Stereos (гр.) = твърд, здрав- Разглежда химията в три измерения (3D)- Стереохимията се развива сравнително късно. През 19 век повечето от, иначе блестящи химици, игнорират стереохимията.- Основно стереохимията се развива през последните 40 години. Особено от 25-30 години насам третото измерение на химията придобива огромно значение и то не само за органичната химия. Неорганичната, физикохимията и особено биохимията са немислими без стереохимични подходи.

Статични и динамични аспекти на стереохимията

• Статична стереохимия – стереохимия на молекулите– Броя на стереоизомерите– Молекулната структура– Енергия на стереоизомерите– Физични и спектрални свойства

• Динамична стереохимия – стереохимия на реакциите– Стереохимичните изисквания и стереохимичния

резултат на химичните реакции (вкл. Превръщания на конформационни изолери и топомери)

– Има дълбока взаимовръзка с изследването и разбирането на реакционните механизми.

Историческо развитие - 1• 1809 Malus: Открива плоскостно поляризираната

светлина• 1812 Biot: Открива, че кварцова плочка, отрязана

перпендикулярно на кристалната ос завърта равнината на поляризираната светлина (почива на предишни наблюдения на Arago и Fresnel)

Malus Biot Arago Fresnel

Историческо развитие - 2

• 1815 Biot: Намира оптична активност при течности (напр. терпентин) и при разтвори на твърди вещества (захар, камфор, винена киселина).

• Биот прави разлика между оптичното въртене при кварца (свойство на кристала) и това на органичните съединенния които изучава (свойство на индивидуалните молекули). Следователно оптическата активност породена от индивидуалните молекули се проявява не само в твърдо състояние, а също така в течно, газообразно и в разтворено състояние

Плоскостно поляризирана светлина и въртене на плоскостта й

• 1801 Haüy: Забелязва още през 1801, че фасетите на кварцови кристали са разположени така, че кристалите не биха могли да се насложат един върху друг - ХЕМИЕДРИЗЪМ

• 1822 John Herschel: Свързва хемиедризма с посоката на въртене на поляризираната светлина

Историческо развитие - 3

Haüy Herschel

Хемиедризъм(енантиоморфизъм – enantios/противоположен,

morphe/форма)

• 1848 Pasteur: Разделя кристалите на Na/NH4-сол на винената киселина (хемиедризъм); намира, че след разтварянето им по отделно, съответните разтвори въртят плоскостта на поляризираната светлина в различна посока.

Историческо развитие - 4

Историческо развитие - 5

Le Bel

• 1860 (Л. Пастьор), 1874 (Вант’т Хоф и Льо Бел) въвеждат тетраедричният модел за структурно разглеждане на молекулите; допускат енантиомеризма при съединения от типа Cabcd

• Сър У. Томсън Лорд Келвин – през 1893 в лекция пред “Оксфордския Университетски Младежки Научен Клуб” въвежда понятието хирален и хиралност. След дългогодишна забрава Курт Мисло възвръща тези понятия в химията

• Cheir (гр.) = ръка

Историческо развитие - 6

• През 1768 (статия), 1770 (дисертация), 1783 (монография) въвежда понятието несъответстваща противоположност (incongruentes Gegenstück) по повод разсъжденията, че “.....лявата ръка не може да се разглежда в същите граници с дясната (ръка), без да имат значение цялата им еднаквост и подобност (те не могат да си съответстват).....”

Философията е преди всичкоИмануел Кант

От лорд Келвин (края на 19 в. началото на 20 в.) до началото на 50-те години органичната стереохимия химия е в застой.

В първата половина на 20 в. в значителна степен се развиват стереохимичните възгледи в рамките на неорганичната координационна химия (химия на комплексните съединения – Алфред Вернер.

От началото на 50-те години започва бурно развитие на органичната стереохимия (и на химията изобщо) – Кан, Инголд, Прелог, Мисло, Драйдинг, Снатцке и др.

R. S.Cahn

C. K.Ingold

V. Prelog

Историческо развитие - 7

Декларацията от Бюргенщок

Сър Робърт Робинсон Роберт Б. Удуърд

Forward Left-Clockwise around table: Kurt, Ernst Ruch, Ivan Ugi, Andre Dreiding, Frank Harary, Vlado Prelog, Oscar Smekar

Стереохимия - Стереоизомери

Молекулни изомери - класификация

МОЛЕКУЛИС ЕДНАКЪВ ВИД И БРОЙ АТОМИ

Могат ли да бъдат насложени до идентичност

ХОМОМЕРНИ МОЛЕКУЛИ(ИДЕНТИЧНИ)

ИЗОМЕРНИ МОЛЕКУЛИ

СТЕРЕОИЗОМЕРИ (ПРОСТРАНСТВЕНИ) КОНСТИТУЦИОННИ ИЗОМЕРИ

Имат ли една и съща конституция

КОНФОРМАЦИОННИ ИЗОМЕРИ КОНФИГУРАЦИОННИ ИЗОМЕРИ

Отнасят ли се един спрямо друг като обект и огледалното му отражение

ДИАСТЕРЕОИЗОМЕРИ ЕНАНТИОМЕРИ

да не

неда

не да

ПРЕДСТАВЯ ВИДА НА ВРЪЗКИТЕ И РЕДА НА СВЪРЗВАНЕ НА АТОМИТЕ В ДАДЕНА МОЛЕКУЛА. КОНСТИТУЦИОННА ФОРМУЛА = СТРУКТУРНА ФОРМУЛА

OH

OH

проп-2-ен-1-ол

проп-1-ен-1-ол

проп-1-ен-2-ол

O

метил-винил етер

OH

O

пропанал

ацетон

O

OH

O

O

оксетан

циклопропанол

метилоксиран

КОНСТИТУЦИОННИ ИЗОМЕРИ С МОЛЕКУЛНА ФОРМУЛА C3H6O

КОНСТИТУЦИЯ

КОНФОРМАЦИЯ(потенциална енергия на конформациите на бутана в зависимост от торсионния ъгъл)

Me

MeMe

Me

Me

Me

Me

Me

Me

Me

Me

MeMe

Me

3.8 kJ

14.6 kJ

18.4 - 25.5 kJ

0 60 120 180 240 300 360

Ене

ргия

[kJ/

mol

]

Торсионен ъгъл [ ° ]

sp sc ac ap ac sc sp

Конформация и конфигурация – 1

• Конформация – различни пространствени състояния на молекула с дадена конституция, които се различават по величината на завъртане около прости връзки (конформери); един конформер може да бъде превърнат в друг чрез въртене около прости връзки.

• Конфигурация – при дадена молекула прехода от една конфигурация в друга може да стане само чрез разкъсване на връзки

Конформация и конфигурация – 2

• Ако разгледаме стереоизомерите от гледна точка на присъщите им енергии, бихме могли да класифицираме конформационните изомери като такива разделени от относително ниски енергетични бариери. Тогава конфигурационните изомери следва да са разделени посредством висока енергетична бариера.

• Следователно, границата между конформация и конфигурация би могла да се разглежда като много относителна

ClH

H

H

Cl

H

HH

Cl

H

Cl

H

HCl

H

H

Cl

H

A B Cgauche anti gauche

А и С са енантиомери

Молекули със затруднено въртене могат да имат различни конфигурации - енантиомерия

ХИРАЛНОСТ (ДЕФИНИЦИИ)

Молекули (или предмети) без ос на въртене с отражение (Sn) се наричат хирални и не могат да бъдат насложени с огледалния си образ.

Молекулни структури без огледална симетрия се наричат хирални или диссиметрични.

Един обект е хирален ако и само ако не може да се насложи върху огледалният си образ. Ако това не е изпълнено той е ахирален.(Kurt Mislow)

Хиралността е необходимо и достатъчно условие за наличие на енантиомерия.

Дали при дадена молекула с определена конституция ще има наличие на енантиомери, зависи от нейната симетрия. Енантиомерията е възможна само ако молекулата принадлежи към точкови групи Cn или Dn. В точкови групи Cn или изобщо отсъства елемент на симетрия (група C1, асиметрия) или е налице една единствена ос на въртене от втори или по-висок порядък. В групите Dn са налице повече оси на въртене, но няма равнина на отражение.

Защо е толкова важно свойството на органичните съединения да притежават пространствени изомери (енантиомери, диастереоизомери)

?

-Живота т.е. процесите протичащи в живата природа на молекулно ниво са в пряка зависимост от наличието на стереоизомерия – молекулно разпознаване (диастереоизомерна зависимост).

-Въпросът за взаимовръзката между хиралността и произхода на живота все още не е решен, но той заема централно място в рамките на най-разнообразни изследвания, надхвърлящо обхвата на органичната химия.

-В практичен аспект, важността на стереохимията на органичните съединения най-добре се илюстрира от тенденциите за развитие на лекарствената химия.

Понастоящем продажбите на хирални лекарства съдържащи чист индивидуален енантиомер, нарастват с годишен темп от 13%. Например, очаква се нарастване на продажбите на енантиомерно чисти форми от 133 милиарда $ за 2000 г. до проблизително 200 милиарда $ за 2008 г.През 2000 г. 40% от предлаганите лекарства се падат на чисти индивидуални енантиомери.

Високият растеж при производството на хиралните лекарства с дължи на стремежа за прилагане на енантиомерно чисти лекарствени форми поради често пъти различната физиологична активност на различните енантиомери на едно и също съединение.

OOH H

N OOHH

N

β-блокер контрацептив

NH2

COOHHS

NH2

HOOCSH

против аритмия силно токсичен

S R

S R

Propranolol

Penicillamine

Разделяне на рацемати

Хроматографски методиКинетично разделяне – “хит на близкото бъдеще”

Асиметрични синтези – решение с нарастващ потенциал

Синтетични методи (хирален катализ)

Биокаталитични методи

Използване на природните хирални залежи(chiral pool)

Концепции за получаване на енантиомерно чисти съединения

Получаване на хирални съединения – една от главните цели на органичния синтез

Проблем

Природните хирални залежи (chiral pool) – въглехидрати, аминокиселини, липиди, терпени и алкалоиди от

растителен и животински произход.

H2N (S)NH

O

(S)O

OHO

O

Aspartyl-phenylalanine methyl ester

Aspartam

Използват се като изходни суровини за получаване на нови хирални съединения или като помощни вещества за разделяне на рацемати, а също за асиметрични синтези.

Синтетични хирални съединения, произвеждани в голями количества се причисляват също към природните залежи (спорд Eric N. Jacobsen).

Напр. Аспартам

Хиралността на молекулно ниво и възможността за наличието на пространствени изомери (енантиомери и диастереоисомери) често се свързва с отсъствието на симетрия в молекулите на съединенията.

Това не е вярно !!!!

Малко симетрия за химици

(понятия)

• Асиметрия – означава пълна липса на симетрия• Диссиметрия – означава объркване на симетрията

(Пастьор пръв използва това понятие в смисъл на липса на симетрия от втори порядък; това не значи, че няма елементи на симетрия от първи порядък)

• Антисиметрия – означава симетрия на противоположностите

СИМЕТРИЯ – ЕЛЕМЕНТИ И ОПЕРАЦИИ

символ елемент на симетрия операции на симетрия

E елемент на идентичност операция на идентичност

Cn ос на въртене въртене на ъгъл 2π/n

σ равнина на симетрия(равнина на отражение)

отражение в равнината(вътрешно молекулна равнина на

симетрия)

i център на симетрия инверсия на всички атоми спрямо центъра на симетрия (отражение спрямо център)

Sn ос на въртене с отражение въртене с отражение(въртене на ъгъл 2π/n с

последващо отражение през равнина σh)

ПОЛИЕДРИ И ЕЛЕМЕНТИ НА СИМЕТРИЯ

C4

σh

σd

σv σd

C

S4

C3C4

σd

Td Oh

В следващата лекция ще продължим с елементи/операции на симетрия; точкови групи съдържащи хирални молекули; симетрия и молекулни свойства; елементи на хиралност.