Stent-protected Angioplasty in Asymptomatic

Carotid Artery Stenosis vs. Endarterectomy

A three-arm Clinical Trial

GliederungGliederung

• Hintergrund der Studie

• Ein- und Ausschlusskriterien

• Design

• Ablauf

• Personal

HintergrundHintergrund – – EpidemiologieEpidemiologie

• Asymptomatische Stenosen– 1-3% der Erwachsenen, 8% der >65 jährigen– ~1 Mio. Bundesbürger– 20-40% aller Patienten mit KHK– 15-25% aller Patienten mit pAVK

HintergrundHintergrund – – RisikoRisiko

• Schlaganfallrisiko deutlich geringer als bei symptomatischen Stenosen– ca. 11% pro 5-Jahre1

• Markererkrankung für generalisierte Arteriosklerose– Kardiovaskuläres Ereignisrisiko ca. 7% per

annum

1: Halliday A et al. Lancet (2004) 363:1491-1502

Hintergrund – RisikoHintergrund – Risiko

5-Jahres Schlaganfallrisiko asymptomatische Karotisstenose1

1: Halliday A et al. Lancet (2004) 363:1491-1502

Hintergrund – RisikoHintergrund – Risiko

10,6%9,7%

7,5%

9,6% 9,6%9,5%

0%

2%

4%

6%

8%

10%

12%

Män

ner

Fraue

n<6

5J

65-7

5J

<80%

80-9

9%

1: Halliday A et al. Lancet (2004) 363:1491-1502

5-Jahres Schlaganfallrisiko asymptomatische Karotisstenose1

Hintergrund – CEAHintergrund – CEA

• In den 1990er Jahren einige Studien zum Vergleich CEA vs. konservative Therapie– ACAS1

– ACST2

• geringer Vorteil für OP3

– NNT 53 / 3 Jahre– Voraussetzung perioperative Morbidität <3%

1: Asymptomatic Carotid Atherosclerosis Study Jama (1995) 273:1421-14282: Halliday A et al. Lancet (2004) 363:1491-15023: Chambers BR et al. Cochrane Database Syst Rev (2005):CD001923

1: Halliday A et al. Lancet (2004) 363:1491-1502

Hintergrund – ACSTHintergrund – ACST

0 1 2 3 4 5Jahre

Hintergrund – ACSTHintergrund – ACST11

1: Halliday A et al. Lancet (2004) 363:1491-1502

Hintergrund – CASHintergrund – CAS

• Keine randomisierten Studien zur Behandlung asymptomatischer Stenosen– SAPPHIRE schloss auch Patienten mit

symptomatischer Stenose ein1

– Asymptomatische „Hochrisikopatienten“

• Mehrere Register– Häufig unkontrolliert– Oft firmengesponserte Post-Marketing-

Studien

1: Yadav JS et al. N Engl J Med (2004) 351:1493-1501

Hintergrund – pro-CASHintergrund – pro-CAS

• 38 Zentren

• 3.267 Fälle– 1.433 (44%) asymptomatisch– technische Erfolgsquote 98%

• 30-Tages Risiko (asymptomatischer Patienten)– Nicht schwerwiegender Schlaganfall 0,8%– schwerwiegender Schlaganfall 1,3%– Mortalität 0,5%– schwerwiegender Schlaganfall + Tod 2,4%

1: Theiss W et al. Stroke (2004) 35:2134-2139

HintergrundHintergrund

• Zwischenzeitlich Fortschritte bei der konser-vativen Therapie:– ASS in der Primärprophylaxe (z.B. Womens

Health Studie1)– ACE-Hemmer / Sartane in der antihyper-

tensiven Therapie2

– Statine zur Behandlung der Hypercholes-terinämie3

1: Berger JS et al. Jama (2006) 295:306-3132: Dahlof B et al. Lancet (2002) 359:995-10033: Amarenco P et al. Stroke (2004) 35:2902-2909

HintergrundHintergrund

Neurologie

Neuro-radiologie

Gefäß-chirurgie

Erfolgreich etabliertes Netzwerk der SPACE-Studie1

1: Ringleb PA et al. Lancet (2006) 368:1239-1247

SPACE-2 FragestellungenSPACE-2 Fragestellungen

• Sind CAS oder CEA in der Primärprophylaxe von Patienten mit höhergradiger Karotisstenose auch einer modernen konservativen Therapie überlegen ?

• Ist CAS mindestens gleichwertig (non-Inferiority) zur CEA in Bezug auf Sicherheit und Effektivität bei der Behandlung asymptomatischer Karotisstenosen ?

SPACE-2 DesignSPACE-2 Design

• Prospektiv, randomisiert, multizentrisch, industrieunabhängig

• 3-armig– Optimal medical treatment (OMT)– CEA + OMT– CAS + OMT

• Komplexes statistisches Modell

SPACE-2 SPACE-2

• Ca. 100 Zentren– Prädefinierte und konsequent kontrollierte

Qualifizierungskriterien

• 3.640 Patienten– 5 Jahre Nachbeobachtungszeitraum

• Studiendauer 8-9 Jahre

• Finanzierung durch BMBF-Förderung gesichert

EinschlusskriterienEinschlusskriterien

• Frauen oder Männer zw. 50 und 85 Jahren

• Karotisstenose ≥70% nach Ultraschallkriterien

• Kein Schlaganfall oder schlaganfallähnliche Symptome in den letzten 180 Tagen

• Stenose sowohl mit CEA und CAS behandelbar

• Möglichkeit an den Nachuntersuchungen teilzunehmen

• Persönliche Einwilligung

AusschlusskriterienAusschlusskriterien

• Nicht-arteriosklerotische Stenose (z.B. Dissektion, flottierender Thrombus, FMD)

• Radiogene Stenose

• Vorangegangene CEA oder CAS des zu randomisierenden Gefäßes

• Additive höhergradige Tandem-Stenose

• Intrakranielle Blutung in den letzten 90 Tagen

• Bekanntes intrakranielles Angiom oder Aneurysma

• …

AusschlusskriterienAusschlusskriterien

• Schwerwiegende vorbestehende Behinderung (modified Rankin scale ≥ 2)

• Kontraindikationen für Heparin, Aspirin, Clopidogrel oder Kontrastmittel

• Hochrisiko Emboliequelle (z.B. künstliche Herzklappen, Vorhofflimmern)

• Lebenserwartung unter 5 Jahre (z.B. Malignom)

• Größere Operation (mit Ausnahme der Studienprozedur) in den nächsten 8 Wochen nach Randomsierung geplant

Primärer EndpunktPrimärer Endpunkt

• Kumulative Rate von jedwedem Schlaganfall oder Tod bis Tag 30 plus Rate ipsilateraler Hirninfarkt bis Jahr 5– OMT: 30 Tage nach Randomisierung– CAS / CEA: Randomisierung bis 30 Tage

nach Prozedur

Sekundäre EndpunkteSekundäre Endpunkte

• Einzelne Bestandteile des primären Endpunkts

• Schlaganfall, vaskulärer Tod oder Herzinfarkt innerhalb von 30 Tagen

• Jedweder Schlaganfall innerhalb von 5 Jahren

• Ipsilateraler Hirninfarkt zwischen Tag 30 und Jahr 5

• Technisches Versagen der Prozedur

• Restenosenrate ( 70%ECST) bis 5 Jahre

• Herzinfarktrate 30 Tage nach Behandlung

Tertiäre EndpunkteTertiäre Endpunkte

• Alle primären und sekundären Endpunkte analysiert nach ein resp. drei Jahren

SicherheitsendpunktSicherheitsendpunkt

• Sicherheit wird anhand der Rate von jedwedem Schlaganfall und Tod innerhalb von 30 Tagen nach der Behandlung bestimmt

DefinitionenDefinitionen

• Hirninfarkt: Neues fokal neurologisches Defizit vaskulären Ursprungs mit Symptomdauer über wenigstens 24 Stunden, ohne Hinweis auf intrakranielles Blut in der Bildgebung

• Hirnblutung: Neues fokal neurologisches Defizit vaskulären Ursprungs mit Symptomdauer über wenigstens 24 Stunden, mit Nachweis intrakraniellen Bluts in der Bildgebung

DefinitionenDefinitionen

• Ipsilateraler Schlaganfall: Schlaganfall im Versorgungsgebiet der behandelten A. carotis interna

• Behindernder Schlaganfall: Schlaganfall mit einer Behinderung von mindestens 3 auf der modifizierten Rankin Skala an Tag 30±3 nach dem Schlaganfallereignis

DefinitionenDefinitionen

• Herzinfarkt1: Nachweis der Erhöhung eines kardialen Biomarkers oberhalb der 99sten-Perzentile des Referenzbereichs und– Klinische Symptome einer Ischämie– EKG-Veränderungen– Pathologischen Q-Wellen im EKG– Regionale Kontraktibilitätsveränderungen

1: Thygesen K et al. Circulation (2007) 116:2634-53

DefinitionenDefinitionen

• Vaskulärer Tod: Tod durch Schlaganfall, Herzinfarkt, Blutung oder ohne eindeutige Ursache

• Behandlungsfehler: Unmöglichkeit die Stenose zu behandeln oder Reststenose von ≥70% an Tag 1.

• Restenose: Stenose von ≥70% nach Ultraschallkriterien

DefinitionenDefinitionen

• Beobachtungszeiten:

– 30 Tage-Risiko:

• CAS/CEA: zwischen Randomisierung und 30 3 Tage nach Behandlung

– Langfristiges Risiko:

• Zwischen Randomisierung und 1, 3, resp. 5 Jahre, jeweils 14 Tage

StatistikStatistik

• Effektivität: zweistufiges Testverfahren– Erste Stufe: Tests auf unterschiedliche

Ereignisraten:• CAS vs. OMT• CEA vs. OMT

– Zweite Stufe, wenn beide obigen Tests signifikant:

• Non-inferiority Test CAS vs. CEA mit Schwelle 2,5%

• Sicherheit: Non-inferiority Test CAS vs. CEA mit Schwelle 1,5%

internextern

StudienstrukturStudienstruktur

Executive Committee Adjudication Committee

QualityCommittees

Coordinating CenterStudy Center

SafetyCommittee

Monitoring

Steering Committee

Data Center

ZentrumsanforderungZentrumsanforderung

• Vorhandensein von Neurologie, Gefäßchirurgie, interventioneller Abteilung

• Alternativ etablierte Kooperationen

• Erfahrung bei der Betreuung von Patienten mit asymptomatischen Karotisstenosen

• Erfüllung der Qualitätsansprüche

• Vertrag mit der Studienleitung

QualitätsansprücheQualitätsansprüche

• Neurologe:

– Nachweis der Ultraschallexpertise

– Erfahrung in der Behandlung von Schlaganfallpatienten

• Chirurg:

– Nachweis von wenigstens 40 erfolgreichen Eingriffen an der A. carotis in den letzten beiden Jahren und

– Teilnahme an dezentraler Qualitätssicherung

– Maximal zwei pro Zentrum

QualitätsansprücheQualitätsansprüche

• Interventionalist:

– Nachweis von mind. 10 Eingriffen in SPACE1 mit Komplikationsrate <7%

ODER

– Nachweis von mind. 40 Stentbehandlung bei hochgradigen ACI-Stenosen innerhalb von 24 Monaten mit neurologischer Kontrolle

UND

– Teilnahme an dezentraler Qualitätssicherung

ZentrumsstrukturZentrumsstruktur

Chirurg Neurologe Interventionalist

Aufklärung Operation

AufklärungStentingUltraschall

Aufklärung StudieRandomisierung

Nachbeobachtung

Wenn Randomisierung für CAS oder CEA

StudienablaufStudienablaufS

cree

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CA

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Fol

low

Up

-x 0 ≤28d +1d +30d 6M 1J 2J 3J 4J 5J

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SponsorenSponsoren

• BMBF / DFG, Antrag HA 1394/5-1

• Co-Finanzierung durch pharmazeutische Industrie und Stentproduzenten angestrebt und teilweise zugesagt. Ohne Einfluss auf– Protokolldesign– Verwendete Materialien oder Medikamente– Studienablauf– Ergebnispublikation

StudienpersonalStudienpersonal

Executive Committee

• W. Hacke (Heidelberg), H. Eckstein (München), G. Fraedrich (Innsbruck), O. Jansen (Kiel), U. Mansmann (München, Statistik), H. Mudra (München)

Steering Committee

• D. Böckler (Heidelberg), M. Böhm (Homburg), H. Brückmann (München), E. Debus (Hamburg), J. Fiehler (Hamburg), M. Hennerici (Mannheim), K. Mathias (Dortmund), W. Lang (Erlangen), E.B. Ringelstein (Münster), P. Ringleb (Heidelberg), J. Schmidli (Bern), R. Stingele (Kiel), R. Zahn (Ludwigshafen)

StudienpersonalStudienpersonal

Safety Committee

• K. Balzer (Mülheim), J. Berger (Hamburg, Statistik), P. Marx (Berlin), H. Zeumer (Hamburg)

Endpunkt-Evaluation

• M. Böhm (Homburg), H. Brückmann (München), H.H. Eckstein (München), P. Ringleb (Heidelberg), R. Stingele (Kiel)

StudienpersonalStudienpersonal

Sub-Committees

• OMT: M. Böhm, J. Berkefeld, H.C. Diener, G. Ertl, M. Hennerici

• Gefäßchirurgie: H.H. Eckstein, E. Debus, A. Florek, M. Jacobs, Th. Schmidt-Rixen, G. Torsello

• Intervention: H. Brückmann, M. Hartmann, H.H. Mudra

• Neurologie: R. Stingele, W. Lang (Wien), W. Lang (Erlangen), H. Mattle, St. Meairs, K. Nierkorn, P. Ringleb

StudienpersonalStudienpersonal

Statistik

• U. Mansmann (München)

• J. Berger (Hamburg, Safety Committee)

Datenzentrum

• Institut für medizinische Informatik, Biometrie und Epidemiologie (München)

Monitoring

• KKS Heidelberg

KontaktinformationenKontaktinformationen

• Prof. Dr. W. Hacke, PD Dr. P. Ringleb:– Neurologie@med.uni-heidelberg.de

• Prof. Dr. H.H. Eckstein– HHEckstein@web.de

• Prof. Dr. O. Jansen– o.jansen@neurorad.uni-kiel.de

ProtokollpublikationProtokollpublikation

• European Stroke Conference, Nizza 2008