STEMNINGSSTABILISERENDE MEDIKAMENTERpsykiatriveka.no/wp-content/uploads/2019/03/Anders-Lund.pdf ·...
Transcript of STEMNINGSSTABILISERENDE MEDIKAMENTERpsykiatriveka.no/wp-content/uploads/2019/03/Anders-Lund.pdf ·...
STEMNINGSSTABILISERENDE
MEDIKAMENTER
13.03.2019
Anders Lund
Professor og overlege
Universitetet i Bergen
Haukeland Universitetssykehus
Den gode samtalen
- avgjørende viktig
SE
HØRE
FORSTÅ
ANERKJENNELSE
BEKREFTELSE
Nasjonal fagleg retningsline for utgreiing og
behandling av bipolare lidingar (2012)
• Veiledende
• Spesielle forhold/individuelle faktorer
• Begrunne avvik
https://helsedirektoratet.no/retningslinjer/nasjonal-faglig-
retningslinje-for-utgreiing-og-behandling-av-bipolare-
lidingar
3
Nasjonal fagleg retningsline for utgreiing og
behandling av bipolare lidingar (2012)
• Ved bipolar liding type II er det ikkje uforsvarleg å
prøve antidepressive middel åleine, ettersom faren for
hypomani er forholdsvis liten og eventuelle hypomaniar
sjeldan utgjer noko stort klinisk problem. Dersom ein
brukar antidepressiva som monoterapi ved bipolar liding
type II, bør ein (246):
– informere pasienten om faren for omslag til hypomani
– unngå trisykliske middel
– begynne med ein låg dose og auke gradvis
– følgje den kliniske tilstanden nøye.
5
OVERSIKT
https://www.uptodate.com/contents/bipolar-disorder-
in-adults-choosing-maintenance-treatment
VIKTIG:
1 Husk litium
2 Behandle depresjonene ved bipolar sykdom I og II
Tre hovedfokus
• Mani / hypomani
• Depresjon
• Forebygging
6
7
Medikamenter til bruk ved bipolare
lidelser
• Stemningsstabiliserende medikamenter
– Litium
– Antiepileptika
• Valproat
• Lamotrigin
• Karbamazepin
• Antipsykotika
– Første generasjon
– Annen generasjon
– Antidepressiva
– SSRI
– MAOI
– Andre
8
Hovedprinsipper for behandling av
bipolare lidelser
– Akutte episoder
• Aktiv behandling, hurtig symptomreduksjon
• OBS: ECT
– Langtidsbehandling
• Samarbeid/psykoedukasjon
• Avveining nytte vs. bivirkninger
• Litium fortsatt viktigste medikament
• Tilstrebe monoterapi - dog vanskelig
19.03.2019 9
Forløp
• BP I n = 135, BP II n = 71, inntil 20 års oppfølging
• Symptomer i omtrent halvdelen av alle uker i oppfølgingstiden
– BP I 47 % av ukene
– BP II 56 % av ukene
• Depressive symptomer dominerer
– BP I • 31 % av ukene depresjon
• 10 % av ukene mani/hypomani
• 6 % av ukene blandingssymptomer
– BP II • 52 % av ukene depresjon
• 1.4 % av ukene hypomani
• 2.5 % av ukene blandingssymptomer
• Lettere og subsyndromale symptomer er 3 ganger vanligere enn syndromale symptomer (for både BP I og BP II og for depresjon og mani/hypomani)
Judd et al. Int J Neuropsychopharmacol 2003; 6: 127 – 137
10
Litium
• Grunnstoff, atomnr. 3, atomvekt 6.94
Slutten av 1800-tallet : litium brukt til forskjellige medisinske formål,
også behandling av depresjon; blant annet av danske kolleger:1897
• 1949 : John Cade, behandling av mani.
Mogens Schou m.fl.- klar effekt av litium ved behandling av manisk-
depressiv sykdom.
• Virkningsmekanisme ?
– Ionekanaler (Na, Na,K-ATPase) ?
– ”Second messenger” systemer ?
– Neurotrope effekter JA
Lithium: a review of pharmacology, clinical uses, and toxicity.
Oruch R, Elderbi MA, Khattab HA, Pryme IF, Lund A. Eur J Pharmacol. 2014 Oct 5;740:464-73.
Litium ved behandling av mani
• Langsomt innsettende effekt (1 – 3 uker)
– Ofte behov for benzodiazepiner eller
antipsykotika som tilleggsmedisin i starten
– Dårligere effekt ved blandet/dysforisk mani,
rapid cycling mønster, rusmisbruk eller organisk
årsak til manien
11
Litium ved behandling av depresjon
– Klar, men oftest begrenset effekt brukt alene ved
depresjoner
– Effekt også som tilleggsbehandling til
antidepressiva ved unipolare depresjoner (god
dokumentasjon; best i kombinasjon med TCA?)
12
13
Litium – forebyggende behandling
• Prediktorer for positiv effekt
– Episodisk forløp med eutyme intervaller
– Fravær av rapid cycling
• Prediktorer for manglende effekt
– Blandede/dysforiske manier
– Rapid cycling
– Mange tidligere episoder
– Dårlig fungering mellom episodene
– Rusmisbruk
– Personlighetsforstyrrelse
14
Før behandling med litium
• Somatisk :
– Nyrefunksjon
– Thyroideafunksjon
– EKG (> 40 år)
– Psoriasis og akne
– Organisk hjerneskade
– Overvekt
• Informasjon om teratogene effekter; kan brukes i
svangerskapet
• Obs. interaksjoner
• Compliance !
15
Litium - fortsatt
• Dosering
– Etter serumnivå, blodnivå 0.6 – 0.8 mmol/l (vedlikehold, evt., høyere ved akutt manibehandling)
• Seponering
– Stor risiko for tilbakefall ved hurtig seponering (< 14 dager) !
– Langsom seponering (2 - 4 uker) reduserer risikoen
• Forebygging av sykdomsepisoder
– Best effekt på manier
• Forebygging av suicid
– Redusert dødelighet, selv ved begrenset stemningsstabiliserende effekt
Litium – forebygging av suicid
– Dokumentasjon for selvmordsforebyggende effekt av litium helt fra 1970
– Redusert dødelighet (forebygging av suicid), selv ved begrenset stemningsstabiliserende effekt
• Antatt mekanisme
– Reduksjon av impulsivitet og aggresjon
Müller-Oerlinghausen & Lewitzka, Neuropsychobiology 2010
– Kontrollerte forsøk
• Litium (n = 1389) vs. placebo/annen behandling (n =2069)
– Suicid OR 0.26 (0.09 – 0.77)
– Total dødelighet OR 0.42 (0.21 – 0.87)
Cipriani et al., Am J Psychiatry 2005
16
Litium non-compliance
• Bivirkninger
• Yngre
– Menn
– Tidligere non-compliance
– Færre episoder
– Grandiose, euforiske manier
– Klager over ”missing highs”
– Liker ikke kontroll av medisin
– Føler seg bra
– Mindre kreativitet og produktivitet
18
Litium - bivirkninger
• Gastrointestinale (kvalme, diare)
• Vektøkning
• Neurologiske (tremor)
• Kognitive (ordfinningsvansker)
• Dermatologiske (psoriasis)
• Renale (polyuri)
• Kardiovaskulære
• Endokrine (hypothyreose, hyperparathyroidisme)
• Teratogene effekter (sjelden; regnes som «trygt»)
19
Hypothyreose
• Symptomer Trøtthet, forstoppelse, vektøkning, tørr hud, kuldeintoleranse, hukommelsesproblemer, konsentrasjonsvansker, depresjon, menstruasjonsforstyrrelser
• Prevalens Fullt utviklet: 8 – 19 % vs. 0.5 – 1.8 % i en normalpopulasjon Subklinisk: Inntil 23 % vs. inntil 10 %
• Oppdagelse Kontroll av TSH Behandling med T4 Obs. gradvis bedring
20
Hyperkalsemi
• Prevalens (normalbefolkning)
1 % (kvinner > 60 år: 3-4 %)
• Psykiatriske symptomer hos > 50 % depresjon (psykomotorisk retardasjon), emosjonell labilitet, angst, irritabilitet, søvnvansker, konsentrasjonsvansker, svekket hukommelse, personlighetsmessig endring, konfusjon (delir), psykose
• Andre symptomer anorexi, dysfasi, kvalme, brekninger, hodepine
• Litiumbehandling Prevalens ? 19 pasienter fulgt over 10 – 20 år med litiumbehandling : hyperparathyroidisme hos 42 % (Stancer & Forbath 1989)
21
Litium - interaksjoner
• Antipsykotika
– Stort sett ikke problemer, men det kan sees økt risiko for CNS-bivirkninger
• Ekstrapyramidale bivirkninger
• Malignt neuroleptika syndrom
• Antidepressiva
– Stort sett uten problemer, men kan se serotonerge bivirkninger
• Anti-inflammatoriske medikamenter
– NSAID`s kan gi redusert renal litium clearance og litium intoksikasjon
• Diuretika
– Tiazider kan gi redusert renal litium clearance og litium intoksikasjon
– Furosemid gir ikke denne effekten
• ACE-hemmere
– Kan gi litium retensjon og intoksikasjon
Oppfølging av litiumbehandling
• Kontroller
– Hver 3. måned
• Serum-litium
– Hver 6. måned
• TSH
• Kalsium
• Kreatinin
• Elektrolytter
• Obs.
– Compliance !
– Vekt
– Interaksjoner
– Intoksikasjonssympto
mer (interkurrent
sykdom)
– Hypothyreose (TSH)
– Hyperkalsemi (Ca)
22
23
Hvorfor slutter pasienter med
litium ? • Bivirkninger
Vektøkning
Kognitive forstyrrelser
Tremor
Økt tørste
Trøtthet
• Savner ”highs”
• Liker ikke kontroll av medisin
• Føler seg bra
• Mindre kreativ og produktiv
• Deprimert
24
Antiepileptika
• Valproat (Orfiril)
• Lamotrigin (Lamictal)
• Karbamazepin (Tegretol)
25
Valproat
• Antiepileptikum (tatt i bruk i 1970-årene)
• Virkningsmekanisme uklar : Økt nivå av
GAGA, påvirkning av spenningssensitive
Na-kanaler, second messenger systemer
• Indikasjoner : Mani, stemningsstabilisering
• Dosering : 600 – 1500 mg; evt. høyere i
akutt behandlingen av mani.
26
Valproat – bivirkninger
• Kvalme
• Tremor
• Trøtthet
• Vektøkning
• Hårtap
• Hematologiske (trombocytopeni)
• Lever/pancreas
• Endokrine hyperandrogenisme hyperinsulinisme polycystiske ovarier
• Teratogene effekter; skal ikke brukes ved risiko for svangerskap.
27
Lamotrigin
• Opprinnelig utviklet som en folatantagonist
• Antiepileptikum
• Stemningsstabiliserende effekt, noe effekt på bipolar depresjon, lite effekt på mani
• Effekt på unipolar depresjon ?
• T ½ 28 timer, dobles (56 timer) når kombinert med valproat
• P-piller med østrogener kan redusere blodnivået av lamotrigin (ned til 50 %), mens lamotrigin ikke påvirker effekten av p-piller.
• Blokkerer spenningsfølsomme Na-kanaler, påvirker frigjøring av glutamat, begrenset effekt på kalsium-kanaler
• Dosering : Gradvis opptrapping av dosen (25 mg i 2 uker, deretter 50 mg i 2 uker, videre økning med 25 mg /uke, evt. hurtigere økning etter uke 4)
28
Lamotrigin – bivirkninger
• Utslett (10 %)
• Hodepine
• Svimmelhet
• Tremor
• Trøtthet
• Kvalme
29
Lamotrigin og utslett
• Forbigående, lette utslett vanlig (8 – 10 %)
• Alvorlige utslett sjelden (<0.1 %) morbilliformt (sammenflytende), ansikt/nakke, purpura, ømhet, slimhinneaffeksjon, feber, patologiske lab. prøver hypersensitivitetssyndrom (feber, affeksjon av indre organer, utslett) Steven-Johnsons syndrom (blemmer, ulcerasjoner i slimhinner, mortalitet < 5 %) toxisk epidermal necrolyse (hurtig progresjon, affeksjon av over 30 % av kroppsoverflaten, mortalitet 25 – 30 %)
• Risikofaktorer: høy startdose hurtig opptrapping samtidig valproat < 12 år
Calabrese et al.: J Clin Psychiatry 2002; 63: 1012 – 1019
30
Karbamazepin
• Likner kjemisk på imipramin, opprinnelig syntetisert som et mulig antidepressivum
• Først tatt i bruk i USA i 1968 mot trigeminusneuralgi, deretter (1974) mot epilepsi
• Stemningsstabilisator, forebyggende effekt + effekt på mani (og depresjon)
• Metabolisme via cytokrom P450 3A4 (obs. enzyminduksjon)
• Hurtig (1-3 dager) effekt på smerte og epileptiske anfall, langsommere på mani (5 – 10 dager) og depresjon (1-3 uker)
• Toleranse (over år)
31
Karbamazepin - bivirkninger
• Utslett (6.5 %)
• Hyponatremi
• Lett reduksjon av hvite blodlegemer (vanlig)
• Aplastisk anemi (5/1.000.000)
• Agranulocytose (1/1.000.000)
• Teratogent (spina bifida, 1-3 %)
• Leverpåvirkning (leverenzymer ), hepatitt sjelden
• Vektøkning (lett økning)
• Ataksi
• Sedasjon
32
Nye antipsykotika
• Lite ekstrapyramidale
bivirkninger
• Effekt på negative
symptomer ?
• Effekt på
behandlingsresistente
pasienter ?
• Reseptorprofil (affinitet til
5-HT2A i tillegg til D2)
• Bivirkninger
– Vektøkning
– Lipidforstyrrelser
– Glukoseintoleranse
– Sedasjon
– EPS
– Epileptiske anfall
– Malignt
neuroleptikasyndrom
– Myocarditt/cardiomyopati
– QT-forlengelse
– Hyperprolaktinemi
33
Malignt neuroleptikasyndrom
• Ekstrapyramidale symptomer
• Endret bevissthetsnivå
• Økt kroppstemperatur
• Autonom instabilitet
• Kreatin kinase
• Leukocytter
• Differentialdiagnoser
– katatoni
– serotonergt syndrom
Neuroleptic malignant syndrome: an easily overlooked neurologic emergency.
Oruch R, Pryme IF, Engelsen BA, Lund A. Neuropsychiatr Dis Treat. 2017 Jan 16;13:161-175.
34
• Mild/moderat episode uten psykotiske symptomer: – Første valg
• Litium
• Valproat
• Antipsykotisk medikament
– Annet valg • Karbamazepin
• Alvorlig episode eller psykotiske symptomer – Første valg
• Antipsykotisk medikament
– Annet valg • Litium
• Valproat
• Karbamazepin
• Ikke respons – Ingen effekt
– Bytt til annet førstevalgspreparat
– Delvis effekt
• Kombiner litium eller valproat med et antipsykotisk medikament
Behandling av mani
Forebygging
Bipolar I lidelse
• Første valg
• Litium
• Annet valg
– Quetiapin
– Olanzapin
– Valproat
• Ikke effekt
– Kombinere to av disse midlene
35
Forebygging
Bipolar II lidelse – Første valg
• Lamotrigin
– Annet valg • Litium
• Quetiapin
• Valproat
• Antidepressivum
– Ikke effekt • Kombinere to av disse midlene
36
Forebygging; fortsatt
• Monoterapi – Mest mani : Litium
Olanzapin
– Like mye mani og depresjon
Quetiapin
– Mest depresjon
Lamotrigin
• Kombinasjonsbehandling – Litium eller valproat + lamotrigin
– Litium eller valproat + quetiapin
– Litium eller valproat + aripirazol
Malhi et al. Bipolar Disorders 2012, 14 (Suppl. 2) : 1 - 21
37
Forebygging; fortsatt
• «Behandling som har vært effektiv i behandling av akutt
fase av sykdommen har trolig også effekt i
langtidsbehandling»
Yatham et al. CANMAT 2013
38
Depotbehandling
• Bipolar I lidelse
• Risperidon depot (n = 132) vs. placebo
(n = 135)
• 18 måneder
• 25 mg (64%), 37.5 mg (32%) eller 50 mg (4 %)
• Signifikant lengre tid til første maniske tilbakefall,
men ikke til første depressisve, ved bruk av
risperidon
39
40
Benzodiazepiner
• Preparater
– Diazepam (lang halveringstid)
– Clonazepam (lang halveringstid)
– Alprazolam (kort halveringstid)
– Oxazepam (kort halveringstid)
• Indikasjoner – Angst
– Søvnvansker
• Fordeler
– Bred virkningsbredde
– Påvirker ikke enzymsystemer i leveren
– Sjelden alvorlige problemer ved seponering (men obs. kramper)
• Ulemper
– Toleranse
– Avhengighet
– Læringsevne redusert
41
Problemer ved medikamentell behandling
• Antidepressiva
Effekt ?
Utløsning av hypomani/blandingstilstander
Økt suicidalitet ?
Forverring av langtidsforløpet ?
• Litium Vektøkning Seponeringsproblemer
• Karbamazepin
Utslett Interaksjoner
Teratogenitet
• Valproat Vektøkning Polycystiske ovarier
Teratogenitet
• Lamotrigin
Utslett
Langsom opptrapping
• Antipsykotika Neurologiske bivirkninger Vektøkning
Diabetes
Konklusjoner
• Presis diagnostikk
• Ta hensyn til individuelle faktorer
– Komorbiditet
– Samarbeid
• Medisinvalg
– 1. Litium
– 2. Andre medisiner
• Monoterapi hvis mulig, men hvis kombinasjonsbehandling helst
bare over kortere perioder
• Langtidsoppfølging viktig
42
43
Forebygging; gjentatt; oppsummert
• Bipolar I
– Første valg
• Litium
– Annet valg
• Quetiapin
• Olanzapin
• Valproat
• Bipolar II
– Første valg
• Lamotrigin
• Litium
– Annet valg
• Quetiapin
• Valproat
Lys
• Depresjon
– Lysbehandling (vinterdepresjon/bipolar
depresjon – trøtthet/økt søvn)
• Mani
– Mørkebehandling (skjerming mot lys eller ta
vekk blått lys)
44
TONE HENRIKSEN
BLÅ LYS BLOKKERING REVERSERER
MANI
NYTT BEHANDLINGSPRINSIPP
• http://forskning.no/2016/02/oransje-briller-kan-vaere-
losningen-bipolare
Blue-blocking glasses as additive treatment for mania: a randomized placebo-controlled trial.
Henriksen TE, Skrede S, Fasmer OB, Schoeyen H, Leskauskaite I, Bjørke-Bertheussen J,
Assmus J, Hamre B, Grønli J, Lund A.
Bipolar Disord. 2016 May;18(3):221-32. doi: 10.1111/bdi.12390.
Transkraniell magnetstimulering
• Mange forskjellige
bruksområder,
inkludert behandling
av depresjoner
• Våken pasient
• Stimulering av venstre
prefrontal cortex
• Kombineres med
medikamentell
behandling
46
47
Behandling med medikamenter
”In diseases of the mind …. it is of no little importance to
administer medicines properly; but, it is an art of much
greater importance and more difficult acquisition to know
when to suspend or altogether to omit them.”
Philippe Pinel : ”A Treatise on Insanity” , 1806
48
Quetiapin
• Affinitet for D2, 5-HT2, H1, α1, og α2 reseptorer
• Indikasjoner :Psykose, mani, bipolar depresjon
• Bivirkninger
– Sedasjon
– Ortostatisk hypotensjon
– Vektøkning
– Hyperlipidemi
– Diabetes
• Dosering
300 – 600 mg
49
Olanzapin
• Syntetisert 1982
• Påvirker en lang rekke reseptorer (dopaminerge, serotonerge, muskarinerge, H1, α1)
• Indikasjoner : Psykose, mani/blandingstilstander, forebygging av bipolar sykdom
• Bivirkninger
– Sedasjon
– Vektøkning
– Hyperlipidemi
– Diabetes
• Dosering
– 5 – 20 mg
50
Risperidon
• Syntetisert i 1984
• Affinitet for D2 og 5-HT2A reseptorer
• Indikasjoner : Psykose, mani
• Bivirkninger
– Ekstrapyramidale bivirkninger
– Prolaktinstigning/seksuelle bivirkninger
– Ortostatisk hypotensjon
– Vektøkning (moderat)
• Dosering
– 2 – 6 mg
51
Aripiprazol
• Syntetisert i 1988
• Partiell agonist D2, 5-HT1A reseptorer; også affinitet til D3, 5-HT2A, H1 reseptorer
• Indikasjoner : Psykose, mani, forebygging
• Dosering : 10 – 30 mg
• Bivirkninger
– Lite sedasjon
– Lite vektøkning
– Lite påvirkning av lipider og glukose.
52
Ziprazidon
• Syntetisert i 1987
• Affinitet til D2 og 5-HT2A reseptorer. Agonist til 5-HT1A reseptoren. Moderat hemmer av reopptaket av noradrenalin, serotonin og dopamin.
• Kort halveringstid (4 timer).
• Indikasjoner : Psykose, mani.
• Bivirkninger – Ikke vektøkning eller påvirkning av lipider, glukose
– Lett økning av QT-tiden
– Kan se akatisi, ellers ikke EPS
• Dosering 20 mg x 2 til 80 mg x 2