Stato dell’arte sulla malattia di Alzheimer: oltre l ...Stato dell’arte sulla malattia di...

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ISTITUTO DI GERONTOLOGIA E GERIATRIA UNIVERSITÀ DEGLI STUDI DI PERUGIA S.C. DI GERIATRIA AZIENDA OSPEDALIERA DI PERUGIA Patrizia Mecocci Stato dell’arte sulla malattia di Alzheimer: oltre l’amiloide

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ISTITUTO DI GERONTOLOGIA E GERIATRIA

UNIVERSITÀ DEGLI STUDI DI PERUGIA

S.C. DI GERIATRIA

AZIENDA OSPEDALIERA DI PERUGIA

Patrizia Mecocci

Stato dell’arte sulla malattia di Alzheimer: oltre l’amiloide

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1906

Back to the past

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The Amyloid Hypothesis

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Amyloid: always so bad?

Morris et al., Acta Neuropathol Commun, 2014

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Highlights

• Amyloid-β oligomerization is not intrinsically

pathological.

• Amyloidosis emerges as an innate immune pathway.

• Pathogens can see β-amyloid deposition.

• Antimicrobial protection hypothesis of AD describes

this emerging model.

• The new model provides a rational framework for

understanding AD amyloidosis.

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2009

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… cognition and education predicted dementia but not AD- or amyloid-relatedpathologies …

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Aβ deposition occurs with other proteinopathies

Mattson, Aging and Mechanisms of Disease, 2015

Each case of late-onset dementia is a unique mosaic of prototypical neuropathological landscapes

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Andrade-Moraes et al., 2013

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Pharmacological Reports 68, 2016

The amyloid hypothesis has failed so far clinically

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“Whenever a theory appears to you as the only possible one, take this as a sign that you have neither understood the theory nor the problem which it was

intended to solve”

Karl Popper

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Khalid et al. BMC Neurosci, 2018

Other hypotheses and other therapeutic actions

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Senescence and Age Related Changes

Modified from Trends in Cell Biology, 2018

The Alzheimer’s continuum

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Int J Mol Sci 2018

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From healthy brain to brain aging insight into Age Related Changes (ARCs)

Boccardi et al., Int J Mol Sci, 2017

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Aging, Alzheimer and other dementias

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Neuro-vascular tracks

Montagne et al., JAMA Neurol. 2015

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Biological aging represents the biomedical counterpart of the irreversible

increasing entropy of the system, where ARCs are the specific molecular

components.

All together, these changes can be considered as the result of an “energy

failure” which leads neurons and other brain cells to a progressive decline,

which ultimately limits the functional brain capacity.

Mitochondrial tracks

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Ora il re Davide era vecchio e avanzato negli anni e, sebbene lo ricoprissero di panni, non riusciva a riscaldarsi.Perciò i suoi servi gli dissero: «Si cerchi per il re, nostro signore, una fanciulla vergine, che assista il re, ne abbia cura e dorma fra le sue braccia; così il re nostro signore potrà riscaldarsi».

Mitochondrial tracks

Primo Libro dei Re 1, 1-4

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Mitochondrial tracks

Mecocci et al., Ann Neurol 1993Mecocci et al., Ann Neurol 1994

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Pro

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0

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Control

AD

Pro

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NE

(%

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ol)

0

20

40

60

80

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120

140

160

Control

AD

Sultana, Mecocci, Butterfield JAD 2011

#

Protein Carbonyls

Pro

tein

carb

onyl

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200

150

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50

0

*

Protein bound HNE

# p=0.03

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* p=0.06

Pro

tein

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60

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120

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1603-N

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ontr

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0

50

100

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200

Control

AD

**

3-Nitrotyrosine

0

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e

(% c

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200

150

100

50

AD

Controls

Increased protein and lipid oxidative damage in

mitochondria from lymphocytes from AD patients

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Group

OC YC MCI AD

0,60

0,80

1,00

1,20

1,40

acti

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pro

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Mangialasche et al., JAD 2015

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Immuno-senescence tracks

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The potential role of insulin in the pathogenesis of dementia

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Inflammation, brain insulin resistance and peripheral insulin resistance

De Felice and Ferreira Diabetes, 2014

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Microbiome tracks

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Healthcare 2015, 3, 898-916

Gut Microbiota: A Modulator of Brain Plasticity and Cognitive

Function in Aging

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Frontiers in Aging Neuroscience 2017

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Viral tracks

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Aberrant Networks in Alzheimer’s Tied to Herpes Viruses

Alz Forum Courtesy of Ben Readhead

Multi-omic evidence links viral load to the molecular,

pathological, and clinical manifestations of dementia

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AD: a multifactorial and heterogeneous disease

M.D. Sweeney et al. Alzheimer’s & Dementia 2019

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Well we know where we’re goingBut we don’t know where we’ve beenAnd we know what we’re knowingBut we can’t say what we’ve seenAnd we’re not little childrenAnd we know what we wantAnd the future is certain

Give us time to workTalking Heads