Statine: futuro. Fattori di rischio per malattia coronarica e ictus Ipotetica rappresentazione...
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Statine: futuro
Fattori di rischioper malattia coronarica e ictusIpotetica rappresentazione dell’importanzarelativa dei FR
Malattia coronaric
a Ictus
Malattia vascolare
Ipertensione
Ipercolesterolemia
Delanty N et al., Stroke 1997; 28:2315-2320
Heart Protection Study Collaborative Group. Lancet 2004; 363:757-767
Ictus 4.3 5.7 0.75 <0.0001(0.66-0.85)
Ischemico 2.8 4.0 0.70 <0.0001(0.60-0.81)
Emorragico 0.5 0.5 0.95 0.8(0.65-1.40)
Eventi vascolari maggiori 19.8 25.2 0.76<0.0001
(0.72-0.81)
Precedenti eventi 24.7 29.8 NA 0.4 cerebrovascolari
p Rischio relativo
(95% CI)
Placebo%
(n=10267)
Simvastatina 40 mg %
(n=10269) Outcome
Effetti della simvastatina sull’ictus e sugli eventi vascolari maggiori
Statine e scompenso cardiaco
Kjekshus J et al, J Card Fail 1997; 3:249; Sacks FM et al, N Engl J Med 1996; 335:1001Segal R et al, Eur J Heart Fail 2000; 2:S96
4S CARE ELITE II
0
35
Svilu
ppo S
C (
%)
15
20
25
30
Pazienti con coronaropatia,no SC
(prevenzione)
0
35
Rid
uzi
one d
i eventi
coro
nari
ci
(%)
15
20
25
30
Pazienti con coronaropatia, FE 25-40%
(LVSD asintomatico)
0
35
Rid
uzi
one m
ort
alit
à (
%)
15
20
25
30
Pazienti con SC(SC sintomatico)
10 10 10
5 5 5
10.38.3
32
24
17.6
10.6
n-3 PUFA 1 g/die placeboR1
Rosuvastatina 10 mg/die placeboR2
Diagnosi clinicadi scompenso cardiaco
cronicoPazienti eligibili
Elegibili per terapia con statine
7.000 pazienti, 3 anni di follow-up
GISSI-HF: Disegno dello studio
GISSI-HF: Studio
•Centri di reclutamento: 348
•Avanzamento al 29 febbraio 2004
Popolazione:
R1 - n-3 PUFA vs Placebo: n. 4624
R2 - Rosuvastatina vs Placebo n. 3080
Rosuvastatina: la cristallografia ai raggi X fornisce il razionale molecolare
per la potente inibizione enzimatica
Istvan and Deisenhofer, 2001
Interazione di legame
Arg568 e sulfone
Rosuvastatina:il complesso HMG-CoAreduttasi ha piùinterazioni di legamedi qualsiasi altra statina
Caratteristiche principali di rosuvastatina
•Farmacologia ben definita– 85-95% dell’attività farmacologica è dovuta alla
rosuvastatina non modificata
– Escreta principalmente (90%) per via fecale
– Lunga emivita di eliminazione (19 ore)
•Metabolismo limitato in vitro e in vivo– Metabolismo non significativo attraverso il
citocromo P450
Olsson AG, Am Heart J 2002; 144:1044-1051
0
Pazi
enti
a t
arg
et
C-L
DL
(%)
100
60
80
Atorvastatina
87.1%40
20
Rosuvastatina
+2.4%+5.2%+5.2%
+11.3%
+18.1%
+82.1%
+58.6%
96.2%
20.8(n=140)
13.4(n=134)
Dose media (mg)
InsuccessiRaggiunto a 20mgRaggiunto a 10mg
Raggiunto a 80mgRaggiunto a 40mg
Rosuvastatina: percentuale di pazienti che raggiungono il target per le LDL-C raccomandato dalle Linee Guida a 52 settimane
Brown VW, Am Heart J 2002; 144:1036-1043
Rosuvastatina: percentuale di pazienti che raggiungono il target per le LDL-C raccomandato dalle Linee Guida a 52 settimane
Pravastatina
+29.5%
+30.5%
32.6 (n=120)
Simvastatina
+8.8%
+13.7%
+50.0%
36.3 (n=118)
Rosuvastatina
+2.1%+6.3%
+79.2%
13.8 (n=116)
0
100
60
80
40
20
Pazi
enti
a t
arg
et
C-L
DL
(%)
Dose media (mg)
InsuccessiRaggiunto a 20mgRaggiunto a 10mg
Raggiunto a 80mgRaggiunto a 40mg
Studio STELLAR
Adattato da Jones et al., 2003
C-LDL: variazione media rispetto al basale alla 6a settimana
Rosuvastatina
Atorvastatina
Dose (mg) [scala logritmica]
Simvastatina
Pravastatina
-60Vari
azi
oni del basa
le (
%) 0
0 20 40 8010
-10
-20
-30
-40
-50
*
*
*
Rosuvastatina: abbassamento del C-LDL
Olsson et al., 2001
C-LDL: variazione media rispetto al basale alla 6a settimana (Studio dose-ranging)
Placebo (n=31)
Settimana
-60
Vari
azi
on
i d
el b
asa
le
(%)
0
0 2 4 61
-10
-20
-30
-40
-50
Rosuvastatina 10mg (n=17)
-703 5
Studio STELLAR
Adattato da Jones et al., 2003
C-HDL: variazione media rispetto al basale alla 6a settimana
Rosuvastatina
Dose (mg) [scala logritmica]
2
Vari
azi
on
i d
el b
asale
(%
)
12
0 40 8020
10
6
4
**
Atorvastatina
0
8
10
****
***
p=0.124
Ipertensione* (n=282)
Aterosclerosi (n=221)
Diabete di tipo 2 (n=32)
Rosuvastatina: efficacia in sottogruppi
Blasetto et al, 2003
-40
Vari
azi
on
i d
al b
asa
le
(%)
20
TGC-HDL
10
-10
-30
-60
0
C-LDL
Età >65 anni (n=195)
Donne (n=303)
Donne post-menopausa (n=267)
Obesità (n=157)
-20
-50
6.59.48.69.19.89.49.2
-17-21-20
-17-20-20
-17
-48-46-47-48-51-50-51
Programma di studi Galaxy con rosuvastatina
Profilo lipidico aterogeno
+/- markers infiammatori
Riduzione nella morbidità
e mortalità CV
Aterosclerosi
StellarMercury IMercury II
OrbitalDiscovery
Comets
AuroraJupiter Corona
OrionMeteor
Asteroid
Completati; In corso
Rosuvastatina: studi in corso sull’aterosclerosi inclusi nel Programma GALAXY
Studio di 24 mesi, randomizzato in doppio cieco, per valutare attraverso risonanza magnetica e ultrasuoni la progressione dell’ateroma carotideo dopo trattamento con alti e bassi dosaggi di rosuvastatina
Studio di 24 mesi, randomizzato in doppio cieco, controllato verso placebo, per valutare rosuvastatina 40 mg sulla progressione dell’ateroma carotideo attraverso misurazioni dello spessore dell’intima media in pazienti a basso rischio, asintomatici con ipercolesterolemia
Studio di 24 mesi, in aperto, per valutare l’effetto di rosuvastatina 40 mg sulla regressione dell’ateroma coronarico in pazienti con malattia coronarica utilizzando le nuove metodiche di indagine IVUS e QCA
Rosuvastatina: studi in corso sulla riduzione della morbilità e della mortalità inclusi nel Programma GALAXY
Studio a lungo termine, randomizzato in doppio cieco, controllato verso placebo, per valutare gli effetti della rosuvastatina 10 mg sulla sopravvivenza e sugli eventi cardiovascolari maggiori, in soggetti con malattia renale terminale in emodialisi cronica
Studio a lungo termine, randomizzato in doppio cieco, controllato verso placebo, per valutare gli effetti di rosuvastatina 20 mg nella prevenzione primaria di eventi cardiovascolari in soggetti con bassi livelli di C-LDL ed elevati livelli di proteina C-reattiva
Studio a lungo termine, randomizzato in doppio cieco, controllato verso placebo, per valutare gli effetti di rosuvastatina 10 mg sul tasso di morbilità e mortalità cardiovascolare e sulla sopravvivenza complessiva in pazienti con insufficienza cardiaca cronica sintomatica ad eziologia ischemica