FORMAS FARMACÉUTICASLÍQUIDAS

(SOLUCIONES ORALES)

Profesores:Andrea Majluf TrejoAbraham Faustino Vega

DISOLUCIÓNMezcla homogénea a nivel molecular o iónico de dos o más

especies químicas que no reaccionan entre sí.Sistema formado por al menos un soluto disuelto en uno o más

disolventesSoluto/disolvente (componentes) determinado por su proporciónSistema monofásico y homogéneoEl disolvente debe mostrar adecuada interacción con el solutoSi es mezcla de disolventes, éstos deben ser miscibles entre sí

Recordar regla de las fases GIBBS:

F = C - P + 2

DEFINICIÓN FARMACOPEICA

Solución Farmacéutica: Preparado líquido, claro y homogéneo; obtenido por disolución de el o los principios activos y aditivos en agua, y que se utiliza externa o internamente. Las soluciones inyectables, oftálmicas y óticas deben ser estériles y libres de partículas. (FEUM 8va Edición).

SOLUCIÓN FARMACÉUTICA-Forma farmacéutica líquida-Al menos uno de los solutos disueltos es un principio activo- Se clasifican según la vía de administración:

Orales (más populares, jarabes, elíxires, gotas)ÓticasOftálmicas (estériles)TópicasIntravenosa (estéril, apirogénica, libre

partículas)Intramuscular Otras

VENTAJAS

• Administración

• Uniformidad de contenido

• Uniformidad de dosificación

• Biodisponibilidad

• Modificaciones organolépticas

• Menor irritación gástrica

DESVENTAJAS Y DESAFÍOS

• Volumen

• Estabilidad

• Seguridad en la dosis

• Transporte y almacenamiento caro

• Solubilidad

SOLUBILIDAD

Parámetro clave para determinar una formulación óptima (estable) de una solución

a)Cuantitativamente! Concentración de soluto en una solución saturada a determinada temperatura.

Solución saturada: Máxima concentración a la cual puede prepararse una solución de un

determinado p.a.

Ejemplo: Ácido Acetilsalicílico se disuelve en: 300 mL agua @ 25oC 100 mL agua @ 37oC 5 mL etanol 17 ml Cloroformo 10-15 mL éter

PARÁMETROS FISICOQUÍMICOS EN LA ELABORACIÓN DE SOLUCIONES

SOLUBILIDADb) CualitativamenteFormación de una dispersión molecular homogénea; sistema de una

fase.La solubilidad se expresa como: g de soluto/ mL disolventemL de líquido / mL disolventeFactores afectan solubilidad:

Temperatura Presión (especialmente para gases) Ley de Henry (Sg Pg)Carácter hidrofóbico/hidrofílicoConstante dieléctrica (característica del disolvente)pKa del fármacopH del medio (fuerza iónica-efecto de ion común)

Cuando la solubilidad no puede darse con exactitud los términos empleados deben

interpretarse de la siguiente manera.

Descripción Partes de disolvente para 1 parte de soluto

Muy soluble < 1 de disolvente

Fácilmente soluble 1 a 10

Soluble 10 a 30

Moderadamente soluble 30 a 100

Poco soluble 100 a 1.000

Muy poco soluble 1.000 a 10.000

Prácticamente insoluble o insoluble

> 10.000

Ej: el sulfatiazol es soluble en 1770 partes de agua destilada (1 parte de sulfatiazol es soluble en 1770 partes de agua destilada; muy poco soluble).

El pH y pKa determinan las siguientes propiedades fisicoquímicas y comportamiento in vivo:

a. Formulaciónb. Ruta de administraciónc. Estabilidadd. Interacción de fármacose. Absorciónf. Distribución a tejidosg. Aclaramiento (ruta)h. Aclaramiento (velocidad)

La mayoría de los fármacos son ácidos o bases débiles

El objetivo es obtener fármacos como ácidos o bases débiles

ECUACIÓN HENDERSON-HASSELBACH

• pH = pKa +

• ¿Cómo reconocer ácidos de bases???• Si pKa > 7 bases débiles

• Si pKa < 7 ácidos débiles

• Si el fármaco viene como sal de Na, K, Ca, Mg o Li ; Acido débil

• Si el fármaco viene como sal de HCl, HBr, SO4, PO4; Base débil

• A veces es necesario analizar la estructura química para decidir si se trata de un ácido o base débil.

Log [A]/[HA] ácidos débiles

Log [B]/[BH+] bases débiles

Ejemplo 1:Un médico solicita preparar una solución acuosa de

fenitoína iv para un paciente epiléptico. ¿Cómo prepararías la solución y qué precauciones sugerirías al médico?. Además, el médico no quiere alcohol en la formulación pues recuerda que posee un efecto sinérgico con fenitoína.

Analizando los datos en Index Merck la fenítoina:

a) Es prácticamente insoluble en agua

b) 1 g es soluble en aprox. 60 mL alcohol

c) pKa 8.1

MECANISMOS DE DISOLUCIÓN

Modificaciones introducidas a la molécula de soluto:

Por formación de salesModificaciones introducidas al

disolventePor acción de cosolventes

Los cosolventes son disolventes que conjuntamente con el disolvente principal aumentan la solubilidad del soluto en concentraciones óptimas

-Por hidrotropía Consiste en el agregado de una sustancia

hidrosoluble capaz de disolver sustancias poco solubles en agua.

Ej: Solución de cafeínaPor micelación Hay sustancias que debido a su estructura química se ubican en la interfase entre el disolvente y el aire. Cuando su concentración

llega a la CMC(concentración micelar crítica),se forman micelas.

• Si el fármaco no tiene grupo funcional ionizable (no es ni ácido ni base débil)

• Convirtiendo un fármaco a ácido o base débil no altera lo suficientemente su solubilidad para obtener una formulación apropiada.

• COSOLVENTES

• Fenobarbital sódico 10% etanol, 40% propilenglicol• Fenobarbital sódico 67% propilenglicol• Hidralazina HCL 10%

propilenglicol• Dihidroergotamina mesilato 9.8% etanol y 15% glicerina• Diazepam 10% etanol y 40%

propilenglicol

COSOLVENTES COMÚNMENTE USADOS

Etanol, propilenglicol, polietilenglicol, glicerina, cremófor (polietilenglicoles + aceite de ricino + parabenos)

• Nota: alcoholes # impar de carbonos son tóxicos ej MeOH

• Isopropanol solubilidad semejante a etanol (solo uso externo)

• Aceites: maíz, oliva, coco (viscosidad, uso I.M, oleato de etilo)

Debe considerarse que cosolvente pueden:

1.Causar irritación local/sistémica2.Contribuir a una toxicidad mayor3.Precipitar el fármaco en el torrente sanguíneo4.Aumentar, disminuir o no afectar la solubilidad

PREPARACIÓN DE SOLUCIONES

1. Simple disolución (disolver el fármaco en el disolvente apropiado)

2. Si la disolución no es rápida…. agitación, calentar, uso tensoactivos, etc.

3. Dispersante: área superficial de soluto expuesto al disolvente, acelera saturación del medio.

Ej. Talco/esencias

RECOMENDACIONES

• Agitación moderada evita atrapar aire + formación espuma• Agitadores magnéticos o mezcladores ahorro tiempo y mejora

uniformidad• Disolución se acelera por el uso baño ultrasónico• Filtración útil para obtener solución clara• Siempre conocer pH y concentración de alcohol en el producto final• Efectividad del conservador es comúnmente pH dependiente: benzoato

sodio pH 4.0, parabenos pH 4-8• Disolver sales en un volumen pequeño de agua; luego adicionar

vehículo viscoso• Agregar líquidos de alta viscosidad a los de baja viscosidad• Elixires debe prepararse disolviendo por separado los componentes

soluble en alcohol y agua. Luego, la solución alcohólica es adicionada a la solución. Acuosa.

• Talco puede usarse para remover exceso de esencias (1-2 g/100 mL solución)

COMPONENTES ADICIONALES EN UNA PREPARACIÓN LÍQUIDA

Conservadores: • Debe ser efectivo

contra un amplio espectro de MO

• Física, química y microbiológicamente estable

• No tóxico, no sensibilizante, adecuadamente soluble, compatible, de aceptable olor y sabor a la concentración usada

ÁCIDOS

NEUTROS

MERCURIALES

CPTOS CUATERNARIO DE AMONIO

ÁCIDOS %

Fenol 0.2-0.5

Clorocresol 0.05-0.1

O-fenilfenol 0.005-0.1

Ésteres alquílicos del ácido p-hidroxibenzoico 0.001-0.2

Ácido benzoico y sus sales 0.1-0.3

Ácido sórbico y sus sales 0.05-0.2

Ácido bórico y sus sales 0.5-1.0

NEUTROS %

Clorobutanol 0.5

Bencilalcohol 1

-feniletil alcohol 0.2-1

MERCURIALES %

Timerosal 0.001-0.1

Acetato y nitrato fenilmercúrico 0.002-0.005

nitromersol 0.001-0.1

Especies de microorganismos que no DEBEN ESTAR PRESENTES en preparados orales líquidos

• Especies de pseudomonas (Ps. Aureginosa)

• Enterobacter

• Scherichia Coli

• Especies proteolíticas de clostridium

• Candida albicans

EDULCORANTES• Sacarosa (soluble hasta un 85%) Jarabe

(recristalización en tapas).

• Glucosa líquida, altamente viscosa, a partir de la hidrólisis parcial del almidón con ácido fuerte (dextrosa, dextrina y maltosa)

• Sacarina, 250-500 veces más dulce que sacarosa.

• Aspartame: éster metílico de ácido aspártico y fenilalanina, 200 veces más dulce que sacarosa.

Agentes viscosantes

• Polivinilpirrolidona, derivados de celulosa (metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica)

Saborizantes

• Salado ------- recomendable maple, damasco, durazno, vainilla

• Amargo------guinda, chocolate, combinaciones menta, anís

• Dulce--------vainilla, guinda

• Agrio--------sabores cítricos, frambuesa, licor anís

Consideraciones con respecto al escalamiento de las soluciones orales

farmacéuticas

• Principios básicos de elaboración son los mismos independiente de la cantidad a elaborar.

• Materias primas asegurar identidad, pureza, uniformidad y libre de moos.

• Recordar que además del P.A, el AGUA es el principal componente de la formulación líquida

EQUIPOS

• Tanques de mezclado con sistema de agitación

• Artefactos de medición para grandes y pequeñas cantidades de sólidos y líquidos

• Sistemas de filtración para el producto final

• Material equipos acero inoxidable pulido y con chaquetas de agua para enfriar o calentar el contenido

• Línea de llenado alimentada manualmente o por gravedad

CONTROL CALIDAD

Control calidad: Volumen final, pH, apariencia, olor, claridad.

Empaque: Envases plásticos/vidrio (soluciones

orales y otras pueden ser envasadas en botellas

colapsables para aplicación spray. Envases resistentes a la luz

Almacenamiento: TA o refrigerada (fármaco).Jarabes a menudo son refrigerados (estabilidad).

Precipitación es posible, redisolver a T.A.

Etiquetado: Uso (ext/int), almacenamiento, agitar, Etc.

Pacientes: Medición dosis, administración, remover y cerrar tapa, almacenamiento, inspección por inestabilidad, niños, eliminación luego de expirado el producto.