SOFOSBUVIR/VELPATASVIR IS THE NEW DAA THAT WILL CHANGE THE PATTERN OF HEPATITIS C MANAGEMENT IN

INDONESIA

I D.N. Wibawa

NON INVASIF PROCEDURE FOR EVALUATION OF LIVER

FIBROSIS

I G.A. Suryadarma

LIVER STIFFNES MESUREMENT AS NEW TOOL FOR

EVALUATION OF LIVER FIBROSIS

I D.N. Wibawa

CURRENT CONCEPT IN MANAGEMENT PEPTIC ULCER

DISEASE

Supriono

SUPERIORITY ESOMEPRAZOLE IN MANAGEMENT OF PEPTIC

ULCER BLEEDING

I Ketut Mariadi

ACUTE ON CHRONIC LIVER FAILURE: RECENT UPDATE

I D.N. Wibawa

TENOFOVIR IMPROVES THE OUTCOME IN PATIENTS WITH

SPONTANEOUS REACTIVATION OF HEPATITIS B PRESENTING

AS ACUTE ON CHRONIC LIVER FAILURE

Poernomo Budi Setiawan

CURRENT MANAGEMENT OF IBD

I Ketut Mariadi

ADALIMUMAB ON OPTIMIZING INFLAMMATORY BOWEL

DISEASES TREATMENT OUTCOME I D.N. Wibawa

ADALIMUMAB ON OPTIMIZING INFLAMMATORY BOWEL DISEASES

TREATMENT OUTCOME

I Dewa Nyoman Wibawa

Divisi Gastroentero-Hepatologi, Dept. Ilmu Penyakit Dalam,

Fakultas Kedokteran Univ.Udayana / Rumah Sakit Umum Sanglah

Pendahuluan

Inflammatory bowel diseases (IBD) mulai sering dijumpai pada klinik

gastroenterologi belakanagan ini. Pengobatan standar yang tersedia saat ini

banyak menyisakan pasien yang kurang berhasil terapinya. Tersedianya obat

agen biologi memberi harapan baru ada penderita IBD.

Inflammatory bowel diseases (IBD), merupakan penyakit inflamasi saluran

pencernaan yang cukup sering kita jumpai pada praktek klinik sehari-hari,

dengan morbiditas yang mengganggu aktivitas pasien, serta mempunyai risiko

untuk berkembang kearah keganasan saluran cerna.

IBD, mencakup penyakit Crohn (CD) dan colitis ulserativa (UC), adalah

inflamasi yang dimediasi imun, bersifat kronik, relapsing, dengan morbiditas

signifikan dan mengganggu kualitas hidup pasien. Insidensi dan prevalensinya

meningkat di seluruh dunia, terutama di belahan dunia Timur.1 Meskipun

etiopatogenesis pasti masih banyak yang belum diketahui, kemajuan tehnik

biologi molekuler dan seluler telah menambah kontribusi terhadap

bertambahnya pemahaman kita tentang inflammatory pathway yang memicu

kerusakan jaringan pada IBD.

Akhir-akhir ini tatalaksana penyakit inflamasi saluran cerna IBD mengalami

perubahan strategi yaitu dari pengendalian sederhana keluhan pasien menuju

kendali menyeluruh penyakit (remisi klinik dan endoskopik) dengan tujuan akhir

berupa penghambatan progresi penyakit dan mencegah kerusakan usus serta

disabilitas. Diusulkan penetapan target terbaru untuk pengobatan, seperti

“terapi target” (menetapkan target yang ingin dicapai pada terapi) dan kontrol

ketat berdasarkan pemantauan terapi serta intervensi dini. Pasien yang

mencapai remisi klinik, sering berminat menghentikan terapi dengan alasan

ekonomi atau keamanan. Beberapa bukti penelitian menyokong paradigma

baru pengelolaan IBD, alasan kenapa terapi awal yang efektif dapat mengubah

progresi IBD, pentingnya mengevaluasi ciri obyektif inflamasi, dan keamanan

penurunan dosis terapi pasien intervensi dini. 2

Tatalaksana farmakologi IBD sepanjang 2 dekade terakhir telah mengalami

transisi dari pengobatan yang didasarkan pada aminosalisilat, kortikosteroid,

dan imunomodulator menjadi pengobatan dini dengan anti-tumor necrosis

factor alpha (anti TNFα).1

Penggunaan terapi anti-TNFα telah mengakibatkan revolusi pengobatan

IBD. Obat golongan ini dapat mengurangi pemakaian steroid, menurunkan

tindakan pembedahan dan perawatan rumah sakit pasien IBD, menginduksi

kesembuhan mukosa, serta memperbaiki kualitas hidup. 1

Tatalaksana IBD dengan Agen Biologik

Panduan terapi IBD dari NICE, diperbaharui pada tahun 2016,

merekomendasikan infliximab dan adalimumab sebagai opsi terapi pada pasien

dewasa dengan penyakit Croh‟s aktif berat yang tidak memberi respon

terhadap terapi konvensional (termasuk imunosupresif dan atau terapi

kortikosteroid), atau intoleransi atau terdapat kontraindikasi terhadap terapi

konvensional. Infliximab atau adalimumab hendaknya diberikan sebagai suatu

rancangan pengobatan sampai terjadi kegagalan terapi (termasuk perlu

pembedahan) atau sampai 12 bulan sesudah terapi dimulai, yang mana yang

lebih pendek.3

Infliximab atau adalimumab pada penderita Crohn‟s dapat diberikan secara

monoterapi atau dikombinasikan dengan terapi imunosupresan.3 Bukti nyata

aktivitas penyakit yang ditetapkan secara klinik yaitu adanya keluhan, penanda

biologik, pemeriksaan lain termasuk endoskopi bila diperlukan, harus ditentukan

sejak awal. Pada pasien yang masih lanjut mendapat terapi infliximab atau

adalimumab hendaknya dilakukan penentuan aktivitas penyakit setiap 12 bulan

(reassessment) untuk menetapkan apakah pengobatan yang sedang

berlangsung masih memadai.3 Pasien yang mengalami kekambuhan setelah

pengobatan dihentikan hendaknya mendapat opsi untuk memulai terapinya lagi.

Aktivitas penyakit Crohn‟s ditetapkan berdasarkan index CDAI (Crohn‟s

Disease Activity Index) dengan skor 300 atau lebih, atau skor Harvey-Bradshaw

dengan skor 8-9 atau diatasnya. 3

Indikasi terapi agen biologik seperti anti-TNF alfa menurut ECCO European

Crohn‟s and Colitis Organisation, 2017, pada panduan tatalaksana UC yaitu : 4

1) Pasien UC dengan refrakter steroid intravena: terdapat beberapa

pilihan termasuk agen biologik seperti infliximab.

2) Pasien UC aktif dan tergantung steroid.

3) Pasien UC aktif refrakter dengan steroid oral.

4) Pasien UC aktif dengan refrakter imuno-supresan:

Terapi pemeliharaan

Terapi pemeliharan untuk mempertahankan remisi masih diperlukan pada

kebanyakan pasien UC dan tujuan terapi pemeliharan adalah untuk

mempertahan remisi tanpa steroid, yang ditentukan secara klinik dan

endoskopik.4 Terapi pemeliharaan jangka panjang direkomendasikan pada

hampir semua pasien. Terapi intermiten dapat diterima pada beberapa pasien

dengan proctitis. 4 Opsi terapi untuk pemeliharaan dengan dosis eskalasi

bertahap adalah:

a. Eskalasi dosis aminosalisilat oral atau rektal

b. Tambahkan thiopurin.

c. Anti TNF alfa atau Vedolizumab. 4

Untuk mempertahankan remisi pada pasien UC panduan ECCO 2017

merekomendasikan beberapa alternatif sesuai kondisi klinik terutama dalam

memilih alternatip terapi dengan agen biologik seperti dibawah ini: 4

1. Pada pasien yang respon dengan anti-TNF alfa, maka terapi

pemeliharaan remisi dengan melanjutkan terapi anti-TNF alfa

dengan atau tanpa thiopurine. Opsi alternatif adalah dengan

thiopurin saja.

2. Anti TNF atau vedolizumab dapat dipakai sebagai terapi

biologik lini pertama.

3. Pada pasien yang gagal dengan anti-TNF maka vedolizumab

merupakan pilihan efektif. Pada pasien yang berespon dengan

vedolizumab maka terapi pemeliharaan dengan vedolizumab

cukup memadai.

4. Pasien yang berespon dengan infliximab, maka dapat

dilanjutkan dengan infliximab dengan atau tanpa thiopurin. Opsi

aleternatif adalah dengan thiopurin. 4

Sekalipun klinisi, berdasarkan historis, akan mengobati UC dengan target

mencapai remisi klinik (RK), belakangan sangat menarik target terapinya

adalah remisi secara endoskopik -atau mucosal healing MH- sebagai tambahan

terhadap remisi klinik, oleh karena simtom mungkin kurang dipercaya

berhubungan dengan aktivitas IBD secara endoskopik. Meskipun terdapat data

tidak langsung menduga bahwa MH pada UC berhubungan dengan perbaikan

luaran klinik, termasuk RK tertinggi, RK tanpa kortikosteroid, menurunnya rawat

rumah sakit, dan peningkatan kualitas hidup, namun tidaklah jelas apakan

pencapaian MH adalah suatu fakta yang berhubungan dengan manfaat

menetap serta modifikasi perjalanan alamiah penyakit, oleh karena tidak ada

studi prospektif spesifik meneliti pengaruh langsung MH terhadap luaran jangka

panjang . 5

Publikasi uji klinik terbaru pada terapi UC memakai respon klinik dan remisi

sebagai luaran primer yang menarik dan berbeda dengan target endoskopik

spesifik sebagai end point. Lebih penting lagi, beberapa simtom klinik UC

mungkin tidak berhubungan dengan inflamasi dan mungkin akan menetap

sekalipun telah tercapai MH. 5

Treat to target

Konsensus penyusunan program memilih target terapeutik pada

pengelolaan IBD (The Selecting Therapeutic Targets in Inflammatory Bowel

Disease (STRIDE)) diprakarsai oleh International Organization for the Study of

Inflammatory Bowel Diseases (IOIBD). Dilakukan penelitian dan permufakatan

untuk mencari target terapeutik potensial terhadap IBD yang dapat

dipergunakan sebagai suatu strategi “treat-to-target” pada tatalaksana IBD

melalui proses konsensus para ahli berdasarkan evidence-based. 6

Kelompok IOIBD sepakat, berdasarkan kedokteran berbasis bukti,

mengeluarkan 12 rekomendasi masing-masing untuk UC dan CD. Target yang

disepakati untuk UC adalah: remisi clinical/patient-reported outcome (PRO)

(didefinisikan sebagai resolusi perdarahan rektum dan diare/perubahan bowel

habit), dan remisi endoskopik (didefinisikan sebagai suatu Mayo endoscopic

subscore of 0–1). Remisi histologik dianggap sebagai tujuan tambahan. Remisi

klinik/PRO juga disepakati sebagai target untuk terapi CD dan didefinisikan

sebagai resoluasi nyeri perut dan diare/perubahan bowel habit, dan remisi

endoskopik didefinisikan sebagai resolusi ulserasi pada kolonoskopi ileum atau

dijumpainya resolusi inflamasi pada imajing cross-sectional pada pasien yang

tidak dapat secara adekuat di diagnosis dengan kolonoskopi ileum. Penanda

biologis remisi (normal C-reactive protein CRP dan calprotectin)

dipertimbangkan sebagai tujuan terapi tambahan. 6

Sekalipun paradigma tatalaksana UC telah mengalami pergeseran dari

hanya mengatasi gejala kearah pengukuran obyektif seperti kesembuhan

mukosa (mucosal healing = MH), namun belum jelas apakah MH berhubungan

dengan luaran jangka panjang.5 Suatu review sistimatik dan meta-analisis dari

13 studi dan melibatkan 20173 pasien UC aktif, menujukkan bahwa mucosal

healing MH ternyata berhubungan dengan remisi klinik jangka panjang,

terhindarnya kolektomi, dan remisi klinik tanpa kortikosteroid. Sehingga

disimpulkan bahwa MH merupakan tujuan terapi yang memadai pada UC. 5

Adalimumab pada IBD

Efektivitas terapi konvensional UC aktif derajat sedang sampai berat

menunjukkan keterbatasan disamping munculnya beberapa efek samping.

Salah satu terapi biologis, anti-TNF alfa, antibody monoclonal infliximab telah

terbukti mampu menginduksi dan mempetahankan remisi pada pasien UC.

Adalimumab (ADA), antibody monoklonal manusia terhadap TNF-α, efektif

untuk menginduksi dan mempertahankan remisi pada pasien CD derajat

sedang dan berat.7

Uji klinik untuk mengetahui efektivitas dan keamanan adalimumab (ADA),

suatu rekombinan antibodi monoklonal manusia terhadap faktor nekrosis tumor

(TNF=Tumor Necrosis Factor –α), dilakukan penelitian pada pasien UC derajat

sedang dan berat serta anti-TNF naïve. Sebanyak 186 pasien diacak (1:1)

untuk mendapatkan injeksi subkutan ADA 160/80 (160mg pada minggu ke-0,

80 mg minggu ke-2, 40 mg minggu ke-4 dan ke-6) atau placebo. Dalam

perjalanannya, atas permintaan dari European Regulatory Authorities,

dilakukan amandemen protokol untuk kelompok induksi kedua yaitu (ADA

80/40: 80 mg pada minggu ke-0, 40 mg minggu ke-2,4,6). Efektivitas primer

adalah remisi klinik (Mayo skor ≤ 2 tidak ada sub skor individu >1) pada

minggu ke-8, dari 390 pasien yang diacak (1:1:1) untuk mendapat ADA 160/80,

ADA 80/40 atau plasebo. Keamanan ditentukan pada semua pasien yang ikut

penelitian.7

Pada minggu ke-8, 18,5% kelompok pasien yang mendapat ADA 160/80

(p=0,031 vs plasebo) dan 10% pada kelompok ADA 80/40 (p=0,83 vs plasebo)

mengalami remisi dibandingkan dengan 9,2% pada kelompok plasebo. Efek

samping serius terjadi pada 7,6% kelompok plasebo, 3,8% kelompok ADA

80/40 dan 4% ADA 160/80. Dijumpai dua keganasan pada kelompok plasebo,

dan tidak dijumpai pada kelompok ADA. Disimpulkan bahwa ADA 160/80

adalah aman dan efektif untuk menginduksi remisi klinik pada pasien UC

sedang dan berat yang gagal dengan terapi kortikosteroid dan atau imuno-

supresan.7

Studi lain pada pasien UC yang dikenal sebagai ULTRA 2 (Ulcerative Colitis

Long-term remission and maintenance with adalimumab 2 ) meneliti peranan

ADA pada UC derajat sedang dan berat. Suatu studi acak, buta ganda dengan

membandingkan ADA dan plasebo untuk melihat efikasi dan keamanan ADA

pada induksi dan mempertahankan remisi klinik 494 pasien UC derajat sedang

dan berat yang juga mendapat terapi kortikosteraoid oral atau imuno-supresan.

Pasien distratifikasi berdasarkan riwayat pernah mendapat obat anti-TNF dan

secara acak diberi adalimumab 160 mg pada minggu ke-0, 80 mg pada minggu

ke-2, dan 40 mg setiap minggu selanjutnya atau plasebo. End point primer

adalah remisi pada minggu ke 8 dan 52.9 Kesimpulan studi ULTRA 2

adalimumab aman dan lebih efektif dibandingkan plasebo untuk menginduksi

dan mempertahankan remisi klinik pada pasien UC derajat sedang dan berat

yang tidak memberi respon adekuat terhadap terapi konvensional dengan

steroid atau imuno-supresan.8

Manajemen konvensional CD memiliki penggunaan terapi tambahan.

Namun, penggabungan imunosupresi lebih awal (Early Combination

Immunosuppression=ECI), dengan antagonis TNF dan antimetabolit mungkin

merupakan strategi yang lebih efektif. Satu studi membandingkan efektivitas

ECI dengan manajemen konvensional untuk pengobatan penyakit Crohn. Hasil

penelitian menunjukkan bahwa ECI tidak lebih efektif dibandingkan tatalaksana

konvensional untuk mengendalikan keluhan CD, namun risiko efek samping

utama lebih ringan.9

Studi CALM, pada populasi CD derajat sedang sampai berat

membandingkan luaran klinik dan endoskopik yang mendapat terapi dengan

algoritma kontrol ketat memakai keluhan klinik dan biomarker vs algoritma

tatalaksana klinik. Ternyata pada studi CALM dilaporkan bahwa eskalasi dosis

anti-TNF alfa berdasarkan keluhan klinik dikombinasi dengan biomarker pada

pasien CD dini, menghasilkan luaran klinik dan endoskopik lebih baik

dibandingkan kelompok pasien yang keputusan eksalasi dosisnya disasarkan

hanya pada keluhan pasien saja.10

Penelitian membandingkan luaran jangka panjang (head-to-head) antara

infliximab (IFX) dan adalimumab (ADA) pada pasien CD adalah jarang. Suatu

studi di McGill University Health Centre 2017, melaporkan bahwa pada pasien

CD naïve terapi biologik dan mendapat terapi IFX lebih sering dengan fenotipe

a harder to treat. Disamping itu, efikasi end point sama diantara kedua

perlakuan. Remisi klinik lebih tinggi pada pasien dengan terapi kombinasi IFX. 11

Adalimumab (ADA) adalah antibodi monoklonal IgG anti tumor necrosis

factor alpha (anti-TNF α) yang disuntikkan subkutan. ADA dilaporkan pada

beberapa studi efektif dan aman untuk mengobati CD, baik sebagai terapi

induksi maupun untuk pemeliharaan. ADA lebih superior dibandingkan placebo

untuk manajemen CD derajat sedang-berat. ADA mengurangi masa rawat

rumah sakit, mengurangi tindakan operasi, menurunkan komplikasi CD, dan

dapat merubah perjalanan penyakit. Antibodi anti-ADA dilaporkan muncul pada

proporsi pasien yang rendah.12

Suatu studi prospektif pasien CD naïve anti-TNF alfa di Austria

membandingkan efikasi dan keamanan IFX dan ADA (keduanya anti-TNFα),

baik fase induksi maupun terapi pemeliharaan. Pasien CD dengan kelainan

intra luminal atau perianal secara konsekutif diikutkan pada penelitian prospektif

4 senter. Hasil penelitian terhadap total 362 pasien, 251 (69,3%) mendapat

terapi IFX dan 111 (30,7%) diberi ADA, menunjukkan bahwa luaran klinik

pasien CD naïve antagonis TNFα adalah sebanding antara yang mendapat

terapi IFX maupun ADA.13

Suatu meta analisis dan review sistimatik membandingkan uji klinik

efektivitas agen biologik untuk penyembuhan mukosa (mucosal healing), baik

waktu induksi maupun terapi pemeliharaan, pada pasien UC dan CD. Studi ini

melaporkan bahwa agen biologik anti TNF alfa maupun anti-integrin adalah

efektif untuk induksi maupun terapi pemeliharaan mucosal healing pada UC,

serta terapi anti TNF pada CD. Namun terdapat perbedaan efikasi antar obat

terutama untuk induksi mucosal healing pada UC, strategi dengan infliximab

atau kombinasi merupakan pilihan.14

Ringkasan

Paradigma baru pada tatalaksana penyakit IBD telah diperkenalkan. Banyak

upaya terobosan telah dicapai pada tatalaksana pasien IBD. Pengobatan

konvensional dengan anti inflamasi dan imuno-supresan masih belum

sepenuhnya memuaskan. Pendekatan terbaru dengan obat agen biologik

seperti anti–TNF alfa mulai banyak menggeser paradigma tatalaksana IBD.

Kombinasi imunosupresan dan agen biologik atau pemantauan ketat dengan

dasar keluhan pasien disertai biomarker tertentu memberikan harapan baru

pada upaya perbaikan tatalaksana pasien IBD. Intervensi dini dengan agen

biologik pada kasus sedang-berat, terapi target dan pemantauan ketat

berdasarkan keluhan pasien dan biomarker tertentu merupakan beberapa opsi

terbaru pada tatalaksana IBD. Intervensi dini dengan agen biologik mampu

merubah perjalanan klinik pasien IBD.

Daftar Pustaka

1. Katsanos KH, Papamichael K, Feuerstein JD, Christodoulou DK,

Cheifetz AS. Biological therapies in inflammatory bowel disease:

Beyond anti-TNF therapies. J Clin Immunol 2018.

doi:10.1016/j.clim.2018.03.004.

2. Shah SC, Colombel J-F, Sands BE, and Narula N. Mucosal Healing Is

Associated With Improved Long-term Outcomes of Patients With

Ulcerative Colitis: A Systematic Review and Meta-analysis. Clinical

Gastroenterology and Hepatology 2016;14:1245–1255.

3. Peyrin-Biroulet L, Sandborn W , Reinisch W, Bemelman W, Bryant RV,

D‟Haens G, et al. Selecting Therapeutic Targets in Inflammatory Bowel

Disease (STRIDE): Determining Therapeutic Goals for Treat-to-Target.

Am J Gastroenterol 2015;110 :1324-1338.

4. Cholapranee A, Hazlewood GS, Kaplan GG, Peyrin-Biroulet L, &

Ananthakrishnan AN. Systematic review with meta-analysis:

comparative efficacy of biologics for induction and maintenance of

mucosal healing in Crohn‟s disease and ulcerative colitis controlled

trials. Aliment Pharmacol Ther 2017; XXX :1-12.

5. Colombel J-F, Narula N, Peyrin-Biroulet L. Management Strategies to

Improve Outcomes of Patients With Inflammatory Bowel Diseases.

Gastroenterology 2017;152:351–361.

6. NICE clinical guideline Crohn‟s diseases management; update 2016.

Adopted from nice.org.uk/guidance/cg152.

7. Harbord M, Eliakim R, Bettenworth D, Karmiris K, Katsanos K, Kopylov

U, et all. Third European Evidence-based Consensus on Diagnosis and

Management of Ulcerative Colitis. Part 2: Current Management. Journal

of Crohn's and Colitis, 2017, 769–784.

8. Sanborn WJ, Van Assche G, Reinisch W, Colombel J-F,D‟Haens G,

Wolf DC, et al. Adalimumab Induces and Maintains Clinical Remission

in Patients With Moderate-to-Severe Ulcerative Colitis.

Gastroenterology 2012;142:257–265.

9. Reinisch W, Sandborn WJ, Hommes DW, D‟Haens G, Hanauer S,

Schreiber S, et all. Adalimumab for induction of clinical remission in

moderately to severely active ulcerative colitis: results of a randomised

controlled trial. Gut (2010). doi:10.1136/gut.2010.221127.

10. Khanna R, Bressler B, Levesque BG, Zou G, Stitt LW, Greenberg GL,

et al. Early combined immunosuppression for the management of

Crohn‟s disease (REACT): a cluster randomised controlled trial. Lancet

2015; 386: 1825–34.

11. Colombel J-F, Panaccione R, Bossuyt P, Lukas M, Baert F, Vaňásek T,

et al. Effect of tight control management on Crohn‟s disease (CALM): a

multicentre, randomised, controlled phase 3 trial. Lancet 2017; 390:

2779–89.

12. Benmassaoud A, Al‑Taweel T, Sasson MS, Moza D, Strohl M, Kopylov

U, et al. Comparative Effectiveness of Infliximab Versus Adalimumab in

DENPASAR UPDATE IN GASTROENTERO-HEPATOLOGY MEETING 2019

11

Patients with Biologic‑Naive Crohn‟s Disease. Digestive Diseases and Sciences,

2017. https://doi.org/10.1007/s10620-017-4874-6.

13. Lichtenstein GR, Panaccione R and Mallarkey G. Efficacy and safety of adalimumab

in Crohn‟s disease. Therapeutic Advances in Gastroenterology 2008; 1(1): 43–50.

14. Narula N, Kainz S, Petritsch W, Haas T, Feichtenschlager T, Novacek G, et al.The

efficacy and safety of either infliximab or adalimumab in 362 patients with anti-TNF-a

naıve Crohn‟s disease. Aliment Pharmacol Ther 2016; 44: 170–180.

DENPASAR UPDATE IN GASTROENTERO-HEPATOLOGY MEETING 2019

12