SOCIETAT CATALANA DE CIRURGIA - acmcb.es · -Limfoma - Sarcoma intratiroïdal (molt rar) ......

SOCIETAT CATALANA DE CIRURGIA

Curs de Formació Bàsica

Sessió del dia 6 de juny de 2011

Fisiopatologia

Patogènesi del càncer de tiroide

Charles Robert Darwin 1809 - 1882

Darwinisme

Evolució per la selecció natural

Neodarwinisme = Darwin + Mendel

Johann Gregor Mendel 1822 - 1884

Mendelisme

Transmissió dels caràcters

Wilhelm Johannsen 1857 - 1927

Genètica

Caràcters i gens

SOCIETAT CATALANA DE CIRURGIAPatogènesi del càncer de tiroide

Francis Harry Compton Crick

1916 - 2004

Neodarwinisme: El fonament bioquímic (DNA)

Rosalind Franklin 1921 - 1958

James Dewey Watson 1928 -


DNA

GENOMA

FACTORS GENÈTICS – CODI GENÈTIC


Replicació

(Mutacions!)

DNA

GENOMA

RNA

TRANSCRIPTOMA

FACTORS GENÈTICS: DEL GENOTIP AL FENOTIP


Replicació

(Mutacions!)Transcripció

Transcriptoma


FACTORS GENÈTICS: LA TRANSCRIPCIÓ


DNA

GENOMA

RNA

TRANSCRIPTOMA

PROTEÏNES

PROTEÏNOMA

FACTORS GENÈTICS: PROTEÒMICA


Replicació

(Mutacions!)Transcripció Translació

Jean Baptiste de Monet de Lamarck 1744 - 1829

Lamarckisme

Influència del medi en els caràcters dels essers vius


Manel Esteller 1968

Neolamarckisme

Epigenètica

HISTONES

EPIGENOMA

DNA

GENOMA

RNA

TRANSCRIPTOMA

PROTEÏNES

PROTEÏNOMA

FACTORS GENÈTICS I EPIGENÈTICS


MARCADORS EPIGENÈTICS


METILS

METILOMA

HISTONES

EPIGENOMA

DNA

GENOMA

RNA

TRANSCRIPTOMA

PROTEÏNES

PROTEÏNOMA

FACTORS GENÈTICS I EPIGENÈTICS


Replicació

(Mutacions!)Transcripció TranslacióDesactivació

Oberdoerffer P, Sinclair DA. The role of nuclear architecture in genomic instability and ageing. Nature Reviews. Molecular Cell Biology. September 2007; 8: 692-702

Marques de metilació i acetilació en les histones: - regulació de l’estructura secundària de la cromatina- silenciació epigenètica.

Metilació de la histona: cromatina reprimida

Histona-metiltransferases (HMTs) i histona-deacetilases (HDACs): establiment i manteniment de l’heterocromatina (amb excepcions).

Acetilació de la histona: cromatina transcripcionalment activa.

Histona-demetilases (com família d’enzims Jumonji) i histona-acetiltransferases (HATs): activació de gens

Jumonji family: Histone demethylasesHATs: histone acetyltransferases HMTs: histone methyltransferases HDACs: histone deacetylasesAc: acetylationLSD1: lysine-specific histone demethylase-1 Me: methylation.


Factors epigenètics de regulació

Eric R. Fearon Bert Vogelstein



Origen cel·lular dels tumors tiroïdals Cèl·lules fol·liculars epitelials:- Carcinoma tiroïdal ben diferenciat (WDTC: well differentiated thyroid carcinoma). Carcinoma papil·lar (PTC).. Variant fol·licular del PTC (FVPTC: follicular variant of PTC).. Variants agressives:cèl·lules columnars, cèl·lules altes.. Carcinoma fol·licular (FTC) .. Variant oncocítica carcinoma de cèl·lules de Hürthle (HC: Húrthle cell carcinoma)- Carcinoma tiroïdal pobrament diferenciat (PDTC: poorly differentiated thyroid carcinoma). carcinoma insular- Carcinoma tiroïdal indiferenciat o anaplàstic (ATC: anaplastic thyroid carcinoma)

Cèl·lules C o parafol·liculars (neuroendocrines):- Càncer medul·lar (MTC):

Altres orígens cel·lulars - Limfoma- Sarcoma intratiroïdal (molt rar)

Patel KN, Singh B. Genetic Considerations in Thyroid Cancer. Cancer Control. April 2006; 13 (2):111-8.

Teoria de Nowell d’evolució tumoral

(Model de carcinogènesi de passos múltiples de Fearon i Vogelstein)

(Farid NR, Shi Y, Zou M. Endocrine Reviews. 1994: 15; 2. 202-32 )


trk-T (Track gene T)

Rb (Retinoblastoma gen)

p53 (protein 53)

gsp (G protein subunit alpha)

met (Mesenchymal epithelial transition factor gene)

ras (Rat Sarcoma)

RET (Rearranged during Transfection)

(Segev DL, Umbricht C, Zeiger MA. Surg. Oncol. 2003: 12; 2. 69-90)


BRAF (Rapidly Accelerated Fiobropsarcoma B)

p21 (CDKI: Cyclin Dependant Kinase Inhibitor)

p27 (KIP1: Kinase Inhibitor Protein)

Pax-8/TTF-1 (/Thyroid transcription factor 1)

Gal3 (Gaslectina 3)

hTERT (humantelomerase reverte transcriptase)

TPO (thyroid peroxidase)

dAP4 (Drosophilla Activator Protein 4)

HMG1 (High Mobility Group Protein 1)

TSH (Thyroid Stimulating Hormone Receptor)

gsp (G protein subunit alpha)

met (Mesenchymal epithelial transition factor gene)

ras (Rat Sarcoma)

RET/PTC (Rearranged during Transfection)

trk-T (Track gene T)

Rb (Retinoblastoma gen)

p53 (protein 53)

2 hipòtesis de carcinogènesi tiroïdal

Al Humadi H, Zarros A, Al Saigh R, Liapi C. Genetic Basis and Gene Therapy Trials for Thyroid Cancer. Cancer Genomics and Proteomics. 2010; 7: 31-50.


Cèl·lula mare tiroïdal

Tiroblast

Protiròcit

Carcinoma anaplàstic

Carcinoma papil·lar

Carcinoma fol·licular

Tiròcit

Tumorogènesi

Car

cino

gène

si d

e cè

l·lul

es fe

tals

Dife

renc

iaci

ó

RET/PTCBRAF

PAX8-PPARγ1

Carcinoma fol·licular

RearranjamentPAX8-PPARγ1

Adenoma fol·licular

Mutació RAS

Carcinoma anaplàstic

Mutació p53

Mutació p53

Oncogènesi de passos múltiples

Carcinoma papil·lar

Rearranjament RETMutació BRAF


Acció de factors:

- sobrereguladors o proliferatius:- hormones de creixement- oncogens

- infrareguladors, apoptòtics o inhibidors del cicle cel·lular:- supressors de tumors- disruptors de les interaccions cèl·lula – cèl·lula normals- promotors de la immortalització cel·lular

Segev DL, Umbricht C, Zeiger MA. Molecular pathogenesis of thyroid cancer. Surgical Oncology. Aug, 2003; 12 (2): 69-90.

Model de progressió dels tumors tiroïdals

(Farid NR, Shi Y, Zou M. Endocrine Reviews. 1994: 15; 2. 202-32 )


Model de Hahn (fenotip maligne en tumors tiroïdals)Basat en tres elements genètics:

- un oncogen (ras)

- un gen supressor de tumor (antigen T)

- un promotor de la immortalització cel·lular (telomerasa)Hahn WC. Creation of human tumour cells with defined genetic elements. Nature, 400; 6743 (1999): 464-8.

Model de progressió dels tumors tiroïdals

Activació de proto-oncogens

Pèrdua de gens supressors de tumor per mutació

Mutacions en el DNA mitocondrial (mtDNA) (menys freqüents)

Transformació maligna de les cèl·lules epitelials


Oncogen PTC/RET(Farid NR, Shi Y, Zou M. Endocrine Reviews. 1994: 15; 2. 202-32 )

Carcinogènesi tiroïdal: principals camps d’afectació



Factors que promouen la proliferació cel·lular



Factors que promouen la proliferació tumoral:

Factors (hormones) de creixement

TSH

Gsp

EGF

VEGF

IGF-I




BRAF

ret/PTC

trk-T

Cyclin D1

met

myc

ras

Oncogens



Mutacions associades PTC:- mutacions de la via MAPK

Mutacions associades FTC:- mutacions de la via PI3K/AKT - mutacions del receptor nuclear PPARγ.


Th = hormona tiroïdalTR = Receptor d’hormona tiroïdalNGF = factor de creixement nerviósGDNF = factor neurotròfic derivat de la línia de cèl·lules glials (glialcell line-derived neurotrophic factor).



Proteïnes funcionals

TPO

CP/LF

DAP4

HMGI


Factors que interfereixen la proliferació tumoral



Factors que interfereixen la proliferació tumoral:

Reguladors del cicle cel·lular

TGF-β

p21

p27

Rb

p53



Factors que interfereixen la proliferació tumoral:

Diferenciació cel·lular i adhesió

Pax-8/TTF-1

E-Cadherina

Galectines

CD44



Factors que permeten la immortalització



Factors que afecten la immortalització i la mort cel·lular

Immortalització cel·lular

Telomerasa



Factors que afecten la immortalització i la mort cel·lular

Reguladors de l’apoptosi

Bcl

Fas/Fas-L

PTEN

MDM2




Gens més comuns, principals mutats i expressats, infraexpressat o totalment inexpressats en tumors tiroïdals malignes

Tipus de tumor tiroïdal maligne Gens associats Nom del gen

Carcinoma papil·lar de tiroide (PTC)

BRAF Rapidly Accelerated Fiobropsarcoma B gene

RAS Rat Sarcoma gene

RET Rearranged during Transfection gene

NTRK1 Neurotrophic receptor-tyrosine kinase 1 gene

p53 protein 53 gene

APC Adenomatous polyposis coli gene

PTEN Phosphatase and tensin homolog gene

Carcinoma fol·licular de tiroide (FTC)


PAX8-PPARγ1 Paired box gene 8-peroxisome proliferator activated receptor gamma gene

p53 protein 53 gene


GRIM-1 Global receptor involved in myogenesis-1 gene

mtDNA Mitochondrial DNA

APC Adenomatous polyposis coli gene

Carcinoma anaplàstic de tiroide (ATC)

BRAF Rapidly Accelerated Fiobropsarcoma B gene


p53 protein 53 gene

Β-catenin beta catenin gene


Carcinoma medul·lar de tiroide (MTC) RET Rearranged during Transfection gene

p53 protein 53 gene



Diferents abordatges de teràpia gènica en el carcinoma de tiroide

n Teràpia gènica1 Introducció d’un gen (normalment no present) per conferir una nova funció a cèl·lules o teixits2 Reemplaçament de gen desactivat (mutació induïda) per reintroducció de forma normal de gen a cèl·lules tumorals3 Producció d’una proteïna mutada (per un gen mutat) que bloqueja la funció d’una proteïna oncogènica4 Reintroducció o amplificació de l'expressió d’un gen específic5 Abordatge contrasentit6 Utilització de ribozimes7 Utilització de siRNA8 Utilització de vectors virals de replicació competent (replicació selectiva, oncòlisi mitjançada per virus)9 Abordatge combinatori

10 Introducció de NIS o abordatge terapèutic amb gens tòxics


SOCIETAT CATALANA DE CIRURGIA

GRÀCIES PER LA VOSTRA ATENCIÓ

SOCIETAT CATALANA DE CIRURGIA - acmcb.es · -Limfoma - Sarcoma intratiroïdal (molt rar) ......

Documents

Transcript of SOCIETAT CATALANA DE CIRURGIA - acmcb.es · -Limfoma - Sarcoma intratiroïdal (molt rar) ......