Sociedad Chilena de Salud Mental 1 DÉFICIT NEUROCOGNITIVO EN PRÓDROMOS DE ESQUIZOFRENIA...
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Sociedad Chilena de Salud Mental
DÉFICIT NEUROCOGNITIVO DÉFICIT NEUROCOGNITIVO EN PRÓDROMOS DE EN PRÓDROMOS DE
ESQUIZOFRENIAESQUIZOFRENIANeurocognición, Esquizofrenia y FarmacoterapiaNeurocognición, Esquizofrenia y Farmacoterapia
Dr. Raúl Riquelme VéjarDr. Raúl Riquelme VéjarProfesor de Psiquiatría de las Profesor de Psiquiatría de las
Universidades de Chile, Andrés Bello y Santo TomásUniversidades de Chile, Andrés Bello y Santo TomásJefe Unidad Trastornos de Personalidad, Jefe Unidad Trastornos de Personalidad,
Hospital del SalvadorHospital del Salvador
Santiago, 11 de julio de 2008Santiago, 11 de julio de 2008
Seminario “Actualizaciones en Psiquiatría”Seminario “Actualizaciones en Psiquiatría”Hotel MarriottHotel Marriott
2 Sociedad Chilena de Salud Mental
IntroducciónIntroducción
Entre los síntomas prodrómicos de la esquizofrenia Entre los síntomas prodrómicos de la esquizofrenia se observan déficit neurocognitivos de leves a se observan déficit neurocognitivos de leves a severos, que pueden ser por un lado motivo de severos, que pueden ser por un lado motivo de consulta y por otro, pueden significar errores de consulta y por otro, pueden significar errores de diagnósticos que retardan muchas veces el diagnósticos que retardan muchas veces el tratamiento, dado que se atiende sólo a este déficit tratamiento, dado que se atiende sólo a este déficit cognitivo sin tomar en cuenta otros signos de la cognitivo sin tomar en cuenta otros signos de la enfermedad que suelen estar acompañando a este enfermedad que suelen estar acompañando a este déficit cognitivo.déficit cognitivo.
Tener en cuenta estos síntomas es de vital Tener en cuenta estos síntomas es de vital importancia en la evolución de los pacientes importancia en la evolución de los pacientes psicóticos a objeto de poder intervenir en él, lo que psicóticos a objeto de poder intervenir en él, lo que asegura una reinserción social más satisfactoria.asegura una reinserción social más satisfactoria.
3 Sociedad Chilena de Salud Mental
Plan de la Plan de la PresentaciónPresentación Concepto Actual de Esquizofrenia.Concepto Actual de Esquizofrenia. Breve Comentario sobre Teoría del Breve Comentario sobre Teoría del
Neurodesarrollo.Neurodesarrollo. Cambios Neuropatológicos observados en Cambios Neuropatológicos observados en
Esquizofrenia.Esquizofrenia. Fase Prodrómica.Fase Prodrómica. Perfil de déficit Neurocognitivo.Perfil de déficit Neurocognitivo. Respuesta terapéutica del déficit cognitivo Respuesta terapéutica del déficit cognitivo
al uso de antipsicóticos.al uso de antipsicóticos. Casos Clínicos.Casos Clínicos. Conclusiones.Conclusiones.
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Sociedad Chilena de Salud Mental
CONCEPTO ACTUAL CONCEPTO ACTUAL DE ESQUIZOFRENIADE ESQUIZOFRENIA
5 Sociedad Chilena de Salud Mental
Desde el Psicoanálisis
... “En los primeros meses de ... “En los primeros meses de la Infancia se encuentran la Infancia se encuentran los puntos de fijación de la los puntos de fijación de la psicosis”...psicosis”...
Hanna SegalHanna SegalEn: “Introducción a la obra de Melanie Klein”En: “Introducción a la obra de Melanie Klein”
6 Sociedad Chilena de Salud Mental
Concepto Actual de Esquizofrenia
La Esquizofrenia es una enfermedad La Esquizofrenia es una enfermedad cerebral severa, de curso cerebral severa, de curso habitualmente deteriorante. Se habitualmente deteriorante. Se diagnostica entre los 15 y 20 años de diagnostica entre los 15 y 20 años de edad, auque existe evidencia que la edad, auque existe evidencia que la enfermedad ya se encuentra presente enfermedad ya se encuentra presente de un modo sutil en la niñez.de un modo sutil en la niñez.
7 Sociedad Chilena de Salud Mental
Desde un punto de vista conceptual, Desde un punto de vista conceptual, el modelo que mejor da cuenta de los el modelo que mejor da cuenta de los datos disponibles es el que considera datos disponibles es el que considera la esquizofrenia como una la esquizofrenia como una enfermedad del neurodesarrolloenfermedad del neurodesarrollo. . Esto implica que hay procesos que Esto implica que hay procesos que operan antes del inicio reconocible de operan antes del inicio reconocible de la enfermedad y que culmina con la la enfermedad y que culmina con la expresión clínica de las psicosis en la expresión clínica de las psicosis en la adolescencia o adultez tempranaadolescencia o adultez temprana. . (1)(1)
Concepto Actual de Esquizofrenia
(1) Hernán Silva, Esquizofrenia Nuevas Perspectivas, C&C Ediciones, Stgo., Chle 2006
8 Sociedad Chilena de Salud Mental
Cambios Neuropatológicos Cambios Neuropatológicos Observados en la Observados en la EsquizofreniaEsquizofrenia
Pérdida de sustancia gris y blancaPérdida de sustancia gris y blanca Disminución de la densidad Disminución de la densidad
dendríticadendrítica
Metabolismo energéticoMetabolismo energéticoCambios neuroanatómicosCambios neuroanatómicos
Cascadas moleculares Cascadas moleculares involucradas en la apoptosis y involucradas en la apoptosis y
supervivencia de célulassupervivencia de células
NeurotransmisoresNeurotransmisoresGlutamatoGlutamato
GABAGABA
Función mitocondrialFunción mitocondrial
NeurotrofinasNeurotrofinasBDNF, NGFBDNF, NGF
EsquizofreniaEsquizofrenia
9 Sociedad Chilena de Salud Mental
Estadios Evolutivos de la Esquizofrenia (1)
Se conceptualiza la Esquizofrenia como una alteración Se conceptualiza la Esquizofrenia como una alteración del desarrollo del S.N.C.del desarrollo del S.N.C.
Estadio I:Estadio I: No desemboca en una psicosis hasta que se No desemboca en una psicosis hasta que se produce una combinación de acontecimientos evolutivos produce una combinación de acontecimientos evolutivos y de mala regulación, este estadio es una fase de y de mala regulación, este estadio es una fase de sensibilización.sensibilización.
Estadio II:Estadio II: Puede conducir al inicio formal de la Puede conducir al inicio formal de la enfermedad.enfermedad.
Estadio III:Estadio III: Episodios recurrentes de la enfermedad que Episodios recurrentes de la enfermedad que pueden progresar a una fase degenerativa y pueden progresar a una fase degenerativa y autolimitante que se manifiesta por morbilidad autolimitante que se manifiesta por morbilidad resistente, resistencia al tratamiento y deterioro clínico.resistente, resistencia al tratamiento y deterioro clínico.
11 Lieberman, 1999; Lieberman y cols., 1997 Lieberman, 1999; Lieberman y cols., 1997
10 Sociedad Chilena de Salud Mental
10 20 30 40 50 60
Bueno
Función
Psicopatología
Pobre
(Edad años)
Premórbido
Prodrómico
Progresión
Estable
Recaída
Data of J. A. Lieberman
Historia Natural de la Historia Natural de la EsquizofreniaEsquizofrenia
Estadio IEstadio II
Estadio III
11 Sociedad Chilena de Salud Mental
Datos Epidemiológicos en Chile
0,5% en población mayor de 15 años
Incidencia: 12 casos nuevos por 100.000 habitantes por año
1,87% del total de años de vida perdidos por discapacidad y muerte prematura en Chile (índice AVISA)
12 Sociedad Chilena de Salud Mental
ESQUIZOFRENIA: Grupos de Síntomas
SINTOMAS POSITIVOS: delirio, alucinaciones, desorganización del lenguaje, catatonía
SINTOMAS NEGATIVOS: aplanamiento afectivo, alogia, abulia, anhedonia
SINTOMAS DEL ESTADO DE ANIMO O AFECTIVOS: disforia, suicidio, desesperanza
SINTOMAS COGNITIVOS: atención, memoria, funciones ejecutivas (p.ej. abstracción)
13 Sociedad Chilena de Salud Mental
Esquizofrenias Tipo I y tipo II: Crow Tipo I:
Síntomas positivos (delirio, alucinaciones, trastornos del pensamiento), potencialmente reversibles, responden a neurolépticos, se asocian a disfunción dopaminérgica. Mejor pronóstico.
Tipo II: Síntomas negativos (aplanamiento
afectivo, pobreza del discurso), irreversibles, no responden a neurolépticos, se asocian a cambios estructurales del cerebro. Pronóstico más severo.
14 Sociedad Chilena de Salud Mental
Síntomas Positivos y Negativos (Andreasen, 1992)
SINTOMAS POSITIVOSSINTOMAS POSITIVOS AlucinacionesAlucinaciones DelirioDelirio Desorganización del Desorganización del
discursodiscurso Conducta bizarraConducta bizarra
SÍNTOMAS SÍNTOMAS NEGATIVOSNEGATIVOS AlogiaAlogia Aplanamiento afectivoAplanamiento afectivo AnhedoniaAnhedonia AbuliaAbulia
FUNCIÓN DISTORSIONADAFUNCIÓN DISTORSIONADA PercepciónPercepción Pensamiento inferencialPensamiento inferencial LenguajeLenguaje
Dirección de la conductaDirección de la conducta FUNCIÓN PERDIDAFUNCIÓN PERDIDA
Flujo del discursoFlujo del discurso Flujo de la expresión Flujo de la expresión
emocionalemocional Capacidad hedonísticaCapacidad hedonística Voluntad, impulsoVoluntad, impulso
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Sociedad Chilena de Salud Mental
BREVE COMENTARIO BREVE COMENTARIO SOBRE TEORÍA DEL SOBRE TEORÍA DEL NUERODESARROLLONUERODESARROLLO
16 Sociedad Chilena de Salud Mental
Teoría del Neurodesarrollo Conjunto de hipótesis que intentan explicar la etiopatogenia de Conjunto de hipótesis que intentan explicar la etiopatogenia de
la esquizofrenia. la esquizofrenia. Murray, en Inglaterra y ’80Murray, en Inglaterra y ’80 Weinberger, en EE.UU. ’80 Weinberger, en EE.UU. ’80
Pilares fundamentales: Pilares fundamentales: Anatomopatológica:Anatomopatológica: dilatación ventricular dilatación ventricular Epidemiología:Epidemiología: mayor incidencia de esquizofrenia en sujetos nacidos mayor incidencia de esquizofrenia en sujetos nacidos
en el primer semestre del año (infecciones virales), complicaciones en el primer semestre del año (infecciones virales), complicaciones obstétricas obstétricas
Genética:Genética: heredabilidad heredabilidad
Estas líneas de investigación, convergen para fundamentar Estas líneas de investigación, convergen para fundamentar nuestra hipótesis de una afección muy precoz en el futuro sujeto nuestra hipótesis de una afección muy precoz en el futuro sujeto esquizofrénico, asociado a una susceptibilidad genética de esquizofrénico, asociado a una susceptibilidad genética de herencia aún no descubierta y síntomas que se van dando en el herencia aún no descubierta y síntomas que se van dando en el transcurso de la vida, antes de que aparezca clínicamente la transcurso de la vida, antes de que aparezca clínicamente la psicosis que pensamos que hay que denominar psicosis que pensamos que hay que denominar PRE-PRE-ESQUIZOFRENIA.ESQUIZOFRENIA.
17 Sociedad Chilena de Salud Mental
Teoría del Neurodesarrollo VulnerabilidadVulnerabilidad
Marcadores TempranosMarcadores Tempranos
PródromosPródromos
EnfermedadEnfermedad
18 Sociedad Chilena de Salud Mental
Teoría del Neurodesarrollo
Se ha constatado que el 80% de los Se ha constatado que el 80% de los trabajos efectuados con resonancia trabajos efectuados con resonancia nuclear magnética concuerda con el nuclear magnética concuerda con el hallazgo del hallazgo del aumento de los ventrículos aumento de los ventrículos cerebralescerebrales en los pacientes en los pacientes esquizofrénicos, lo que redundaría en una esquizofrénicos, lo que redundaría en una reducción en la materia gris.reducción en la materia gris. Las mayores Las mayores reducciones afectan el reducciones afectan el lóbulo temporal lóbulo temporal medial, el giro temporal superior y la medial, el giro temporal superior y la corteza prefrontal.corteza prefrontal.
19 Sociedad Chilena de Salud Mental
La Vulnerabilidad
Está dada por una serie de factores que se Está dada por una serie de factores que se pueden pesquisar desde antes de nacer, en el pueden pesquisar desde antes de nacer, en el sujeto o en su familia, que indican la mayor sujeto o en su familia, que indican la mayor probabilidad de contraer la enfermedad, como probabilidad de contraer la enfermedad, como se observa en los estudios revisados.se observa en los estudios revisados.
Estos factores se pueden enumerar y clasificar Estos factores se pueden enumerar y clasificar de los más significativos y específicos a los de los más significativos y específicos a los sólo coincidentes que no tienen significación sólo coincidentes que no tienen significación estadística.estadística.
20 Sociedad Chilena de Salud Mental
La Vulnerabilidad
Esto nos permite identificar personas con Esto nos permite identificar personas con alto riesgo o grupos de población de alto alto riesgo o grupos de población de alto riesgo. riesgo.
Esta identificación es relevante desde el Esta identificación es relevante desde el punto de vista epidemiológico ya que nos punto de vista epidemiológico ya que nos podría permitir realizar intervenciones podría permitir realizar intervenciones precoces en estas poblaciones de alto precoces en estas poblaciones de alto riesgoriesgo, o mantener programas de vigilancia , o mantener programas de vigilancia epidemiológica.epidemiológica.
21 Sociedad Chilena de Salud Mental
Evidencia Científica
VulnerabilidadVulnerabilidad
Heredabilidad de un 83% (Cannon, T., Heredabilidad de un 83% (Cannon, T., et alet al, 1998), 1998) Alteraciones genéticas específicas, de los cromosomas 5, 6, Alteraciones genéticas específicas, de los cromosomas 5, 6,
8, 18, 22 y 13 (Owen, 8, 18, 22 y 13 (Owen, et al,et al, 1999; Hwu, 1999; Hwu,et alet al, 2000)., 2000). Antecedentes familiares de esquizofrenia Antecedentes familiares de esquizofrenia ((Häfner Häfner et al et al 1998) 1998) Exposición materna a virus influenza en el 2 trimestre de Exposición materna a virus influenza en el 2 trimestre de
gestación (gestación (WestergaardWestergaard,,et alet al,, 199 1999; 9; WrigthWrigth, , et alet al, 1995; , 1995; BrownBrown, , et alet al, 2000)., 2000).
Pobre funcionamiento familiar (Pobre funcionamiento familiar (Olin y Mednick, 1996)Olin y Mednick, 1996) Separación de los padres en el primer año de vida. (Separación de los padres en el primer año de vida. (Olin y Olin y
MednickMednick, 1996), 1996)
22 Sociedad Chilena de Salud Mental
Eventos del Desarrollo y Predictores de Esquizofrenia
Desviaciones del comportamiento y trastornos del Desviaciones del comportamiento y trastornos del lenguaje lenguaje ((Bearden, et al 2000)Bearden, et al 2000)
Se encontraron mayor frecuencia de EQZ en sujetos Se encontraron mayor frecuencia de EQZ en sujetos que tenían mala adaptación social, desviaciones del que tenían mala adaptación social, desviaciones del comportamiento y alteraciones del mecanismo y comportamiento y alteraciones del mecanismo y producción del discurso. producción del discurso.
Movimientos inusuales a los 8 meses y a los 4 y 7 Movimientos inusuales a los 8 meses y a los 4 y 7 años, coordinación motora medida a los 7 años años, coordinación motora medida a los 7 años ((Rosso, et al 2000) Rosso, et al 2000)
Se concluyó que la existencia de movimientos Se concluyó que la existencia de movimientos inusuales son un predictor específico para la EQZ al inusuales son un predictor específico para la EQZ al no estar presente en los hermanos y controlesno estar presente en los hermanos y controles
23 Sociedad Chilena de Salud Mental
Eventos del Desarrollo y Predictores de Esquizofrenia
Déficit significativos del desarrollo (desarrollo del Déficit significativos del desarrollo (desarrollo del lenguaje, motores y de la coordinación) (Watkins lenguaje, motores y de la coordinación) (Watkins et alet al, , 1988; Hollis, 1995; Bearden, 2000)1988; Hollis, 1995; Bearden, 2000)
Pobre ajuste premórbido en el rendimiento escolar, Pobre ajuste premórbido en el rendimiento escolar, adaptación escolar y social (Asarnow, adaptación escolar y social (Asarnow, et alet al, 1994), 1994)
Alta proporción de desordenes del discurso y/o Alta proporción de desordenes del discurso y/o lenguaje (Asarnow lenguaje (Asarnow et alet al,1995; Jacobsen y Rapaport, ,1995; Jacobsen y Rapaport, 1998)1998)
Alteraciones cognitivas reflejadas por C.I. bajo en Alteraciones cognitivas reflejadas por C.I. bajo en comparación con niños normales (Asarnow comparación con niños normales (Asarnow et alet al, 1994; , 1994; Spencer y Campbell, 1994)Spencer y Campbell, 1994)
Déficit Cognitivos específicos en tres áreas: Déficit Cognitivos específicos en tres áreas: distractibilidad, comprensión verbal y organización distractibilidad, comprensión verbal y organización perceptual (Asarnow perceptual (Asarnow et alet al., 1987)., 1987)
24 Sociedad Chilena de Salud Mental
Porcentaje de Movimientos Anormales en EQZ, Hnos. y Controles
0
5
10
15
20
25
8 meses 4 años 7 años
Edad de análisis
Po
rsen
taje
de m
ovim
ien
tos in
usu
ale
s (
%) esquizofenicos
Hermanos noafectados
Controles
Grafico: Porcentaje de movimientos inusuales en sujetos esquizofrénicos, hermanos no afectados y controles a los 8 meses, 4 y 7 años, según Rosso et al (2000).
25 Sociedad Chilena de Salud Mental
Eventos del Desarrollo y Predictores de Esquizofrenia
Alteración de la Alteración de la atención, memoria atención, memoria y habilidades motoras gruesasy habilidades motoras gruesas son son claros marcadores fenotípicos de claros marcadores fenotípicos de EQZ, afirmando que los EQZ, afirmando que los indicadores de mayor sensibilidad indicadores de mayor sensibilidad para EQZ fueron memoria con un para EQZ fueron memoria con un 83% y de desórdenes motores 83% y de desórdenes motores gruesos 75%.gruesos 75%.
((Erlenmeyer-Kimling, et al 2000)Erlenmeyer-Kimling, et al 2000)
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Sociedad Chilena de Salud Mental
CAMBIOS CAMBIOS NEUROPATOLÓGICOS NEUROPATOLÓGICOS OBSERVADOS EN LA OBSERVADOS EN LA
ESQUIZOFRENIAESQUIZOFRENIA
27 Sociedad Chilena de Salud Mental
Patogénesis de la Patogénesis de la Esquizofrenia: Esquizofrenia: Rol de la neurodegeneraciónRol de la neurodegeneración Progresivo deterioro sintomático y Progresivo deterioro sintomático y
cambios neuropatológicos observados en cambios neuropatológicos observados en la esquizofrenia ocurren a través del curso la esquizofrenia ocurren a través del curso de la enfermedad.de la enfermedad.1-21-2
La esquizofrenia se asocia a pérdida de La esquizofrenia se asocia a pérdida de volumen cortical, particularmente en áreas volumen cortical, particularmente en áreas corticales prefrontales.corticales prefrontales.3-4-53-4-5
Marcadores patológicos de muerte celular Marcadores patológicos de muerte celular aún no son conocidosaún no son conocidos
1. Wood BT, et al. 1. Wood BT, et al. Biol Psychiatry Biol Psychiatry 1990;27:341-352.1990;27:341-352.2. De Lisi LE, et al. 2. De Lisi LE, et al. Psychiatry Res Psychiatry Res 1997;48:129-140.1997;48:129-140.3. Harrison PJ. 3. Harrison PJ. BrainBrain 1999;122:593-624. 1999;122:593-624.
4. Convit4. Convit A A, et al. , et al. Psychiatry Res Psychiatry Res 2001;107:61-732001;107:61-73..5. Narr KL, et al. 5. Narr KL, et al. Cereb CortexCereb Cortex 2005;15:708-719. 2005;15:708-719.
28 Sociedad Chilena de Salud Mental
Pérdida de Sustancia Gris en Pérdida de Sustancia Gris en Adolescentes con EsquizofreniaAdolescentes con Esquizofrenia La hipótesis del neurodesarrollo sostiene que los La hipótesis del neurodesarrollo sostiene que los
cambios patológicos ocurren en la etapa prenatal cambios patológicos ocurren en la etapa prenatal o perinatal; y que los síntomas de la enfermedad o perinatal; y que los síntomas de la enfermedad se hacen manifiestos muchos años después. se hacen manifiestos muchos años después.
Las anomalías más identificadas han sido pérdida Las anomalías más identificadas han sido pérdida del volumen cortical sobre todo en lóbulos del volumen cortical sobre todo en lóbulos frontales, parietales y temporales; asociado al frontales, parietales y temporales; asociado al incrmento de los ventrículos laterales.incrmento de los ventrículos laterales.
En esta diapostiva podemos ver el estudio En esta diapostiva podemos ver el estudio imagenológico de 12 adolescentes con imagenológico de 12 adolescentes con esquizofrenia de comienzo temprano, a quienes esquizofrenia de comienzo temprano, a quienes se les realizó Resonancia Magnética Cerebral de se les realizó Resonancia Magnética Cerebral de manera longitudinal con inbtervalos de 2 años y manera longitudinal con inbtervalos de 2 años y en tres oportunidades.: Al inicio y luego cada 2.3 en tres oportunidades.: Al inicio y luego cada 2.3 años por 5 años.años por 5 años.
29 Sociedad Chilena de Salud Mental
Pérdida de Sustancia Gris en Pérdida de Sustancia Gris en Adolescentes con EsquizofreniaAdolescentes con Esquizofrenia Para efectos de comparación, se buscó 12 Para efectos de comparación, se buscó 12
adolescentes controles para parear la adolescentes controles para parear la muestra de estudio (semejantes muestra de estudio (semejantes características demosgráficas)características demosgráficas)
Se aprecia la pérdida promedio anual y se Se aprecia la pérdida promedio anual y se ve claramente como los pacientes con ve claramente como los pacientes con esquizofrenia, experimentan pérdida de esquizofrenia, experimentan pérdida de material gris en áreas de corteza bien material gris en áreas de corteza bien localizadas.localizadas.
30 Sociedad Chilena de Salud Mental
Pérdida de sustancia gris en Pérdida de sustancia gris en adolescentes con esquizofreniaadolescentes con esquizofrenia
VaronesVarones
MujeresMujeres
Pérdida anual promedio
0%
-1%
-2%
-3%
-4%
-5%
Adolescentes Adolescentes normales (n = 12) normales (n = 12)
Adolescentes con esquizofrenia (n = 12)
Adapted from Thompson PM, et al. Adapted from Thompson PM, et al. Proc Natl Acad Sci USAProc Natl Acad Sci USA 2001;98:11650-11655. 2001;98:11650-11655.
31 Sociedad Chilena de Salud Mental
RMC Muestra Pérdida de RMC Muestra Pérdida de Tejido en la EsquizofreniaTejido en la Esquizofrenia El ensanchamiento de los ventrículos El ensanchamiento de los ventrículos
laterales es un hallazgo neuropatológico laterales es un hallazgo neuropatológico muy estudiado. Puede ocurrir en etapas muy estudiado. Puede ocurrir en etapas tempranas de la enfermedad y podría tempranas de la enfermedad y podría tener relevancia patogénica.tener relevancia patogénica.
Vemos una RMC de dos gemelos, uno con Vemos una RMC de dos gemelos, uno con y el otro sin esquizofrenia y se aprecia no y el otro sin esquizofrenia y se aprecia no solo ensachamiento de los ventrículos solo ensachamiento de los ventrículos laterales sino pérdida de materia gris.laterales sino pérdida de materia gris.
32 Sociedad Chilena de Salud Mental
RMC Muestra Pérdida de RMC Muestra Pérdida de Tejido en la EsquizofreniaTejido en la Esquizofrenia
Image Dr Daniel Weinberger. Clin Brain Disorders Branch http://www.schizophrenia.com/disease.htmImage Dr Daniel Weinberger. Clin Brain Disorders Branch http://www.schizophrenia.com/disease.htm
Gemelo sanoGemelo sano Gemelo con esquizofreniaGemelo con esquizofrenia
33 Sociedad Chilena de Salud Mental
Si vamos al curso longitudinal, observamos Si vamos al curso longitudinal, observamos en este estudio, como se produce en este estudio, como se produce ensanchamiento de ventrículos en pocos ensanchamiento de ventrículos en pocos años de enfermedad.años de enfermedad.
Se plantea entonces la pregunta: ¿Hay Se plantea entonces la pregunta: ¿Hay pérdida neuronal en la esquizofrenia?pérdida neuronal en la esquizofrenia?
Para responder esta pregunta se ha Para responder esta pregunta se ha realizado diversos estudios de densidad realizado diversos estudios de densidad neuronal y marcadores inmunohstoquímicos neuronal y marcadores inmunohstoquímicos en varias áreas corticales.en varias áreas corticales.
Evaluación Longitudinal con Evaluación Longitudinal con RMC en Primer Episodio de RMC en Primer Episodio de EsquizofreniaEsquizofrenia
34 Sociedad Chilena de Salud Mental
Evaluación Longitudinal con Evaluación Longitudinal con RMC en Primer Episodio de RMC en Primer Episodio de EsquizofreniaEsquizofrenia
Varón de 23 años con Varón de 23 años con
primer episodioprimer episodio
Paciente a los 29 Paciente a los 29 años años
4 episodios4 episodios
Courtesy of JA Lieberman
35 Sociedad Chilena de Salud Mental
El Volumen de la Materia Gris El Volumen de la Materia Gris Disminuye y los Ventrículos Disminuye y los Ventrículos Aumentan en EsquizofreniaAumentan en Esquizofrenia
Gentileza: Dr. Jorge Tamayo
36 Sociedad Chilena de Salud Mental
El Deterioro Neuroanatómico El Deterioro Neuroanatómico se Asocia a la Progresión Clínicase Asocia a la Progresión Clínica
Gentileza: Dr. Jorge Tamayo
37 Sociedad Chilena de Salud Mental
Los Cambios en el Volumen de la Los Cambios en el Volumen de la Sustancia Gris Pueden Ser Debidos a Sustancia Gris Pueden Ser Debidos a Reducción del NeuropiloReducción del Neuropilo44
Neuropilo:Neuropilo: red compleja y red compleja y ordenada de prolongaciones ordenada de prolongaciones
dendríticas, axónicas y gliales, dendríticas, axónicas y gliales, cuya estructura y relaciones cuya estructura y relaciones proporcionan un esqueleto proporcionan un esqueleto
para una actividad organizada.para una actividad organizada. Hipótesis:Hipótesis: Igual número de Igual número de neuronas pero ↓ del neuropiloneuronas pero ↓ del neuropilo
La disminución del neuropilo en La disminución del neuropilo en axones terminales (elemento axones terminales (elemento
pre-sináptico) o dendritas pre-sináptico) o dendritas (elemento post sinápticos) (elemento post sinápticos)
probablemente contribuyen a probablemente contribuyen a la pérdida del volumen cortical la pérdida del volumen cortical
2-42-4
1. Selemon LD, et al. Biol Psychiat 1999:45:17-25.2. Harrison PJ. Brain 1999;122:593-624.3. Mirnics K, et al. Trends Neurosci 2001;24:479-486.4. Glantz LA, et al. Arch Gen Psychiat 2000;57:65-73.
Selemon LD, et al. Biol Psychiat 1999Selemon LD, et al. Biol Psychiat 1999
38 Sociedad Chilena de Salud Mental
Los cambios en la transmisión de Dopamina (DA) Los cambios en la transmisión de Dopamina (DA)
pueden llevar a cambios estructurales en las dendritas pueden llevar a cambios estructurales en las dendritas
de las células piramidales de CPFde las células piramidales de CPF22:: Las espinas dendríticas de las células piramidales Las espinas dendríticas de las células piramidales
reciben inputs excitatorios de axones de DA.reciben inputs excitatorios de axones de DA. Pérdida cortical de DA podría disminuir la capacidad Pérdida cortical de DA podría disminuir la capacidad
de las células piramidales de permitir la entrada de de las células piramidales de permitir la entrada de inputs excitatorios en las espinas dendríticas, lo cual inputs excitatorios en las espinas dendríticas, lo cual puede llevar a hiper-excitabilidad de la célula y a un puede llevar a hiper-excitabilidad de la célula y a un proceso (lento) de excitoxicidad. proceso (lento) de excitoxicidad.
Se ha observado disminución de la densidad de Se ha observado disminución de la densidad de espinas dendríticas en neuronas de CPF espinas dendríticas en neuronas de CPF 3,4-73,4-7
1. Selemon LD, et al. Biol Psychiat 1999:45:17-25.2. Sesack SR, et al. Ann NY Acad Sci 2003;1003:36-52.3. Glantz LA, et al. Arch Gen Psychiat 2000;57:65-73. 4. Kalus P, et al. Neuroreport 2000:11:3621-3625.
5. Broadbelt K, et al. Schizophr Res 2002;58:75-81.6. Black JE, et al. Am J Psychiat 2004;161:742-744.7. Kolluri N, et al. Am J Psychiatr 2005;162:1200-1202.
Cambios en el Volumen de Sustancia Cambios en el Volumen de Sustancia Gris y Disminución en la Densidad de Gris y Disminución en la Densidad de Espinas Dendríticas en la CPF Espinas Dendríticas en la CPF (Corteza (Corteza Pre Frontal)Pre Frontal)
39 Sociedad Chilena de Salud MentalGlantz LA, et al. Arch Gen Psychiat 2000;57:65-73.
Reducción de las Espinas Reducción de las Espinas Dendríticas en la Dendríticas en la EsquizofreniaEsquizofrenia
Espinas dendríticas: Área 46, Espinas dendríticas: Área 46, Capa 3 en sujetos sin esquizofrenia Capa 3 en sujetos sin esquizofrenia
Individuo con Individuo con esquizofrenia 1esquizofrenia 1
Individuo con esquizofrenia 2Individuo con esquizofrenia 2
40 Sociedad Chilena de Salud Mental
Hipótesis del Hipótesis del Glutamato Glutamato en la Esquizofreniaen la Esquizofrenia La exposición aguda a dosis bajas de antagonistas La exposición aguda a dosis bajas de antagonistas
del NMDA (i.e. fenciclidina [PCP], ketamina) causa del NMDA (i.e. fenciclidina [PCP], ketamina) causa síntomas psicóticos en voluntarios sanos e induce síntomas psicóticos en voluntarios sanos e induce exacerbación psicótica en pacientes con exacerbación psicótica en pacientes con esquizofreniaesquizofrenia11
La función del receptor NMDA estaría reducida en la La función del receptor NMDA estaría reducida en la esquizofreniaesquizofrenia1-21-2
Déficit en las inter-neuronas inhibitorias GABA y Déficit en las inter-neuronas inhibitorias GABA y activación incontrolable de neuronas activación incontrolable de neuronas glutamatérgicas, pueden ocasionar glutamatérgicas, pueden ocasionar neurodegeneraciónneurodegeneración22
Los antipsicóticos atípicos han demostrado bloqueo Los antipsicóticos atípicos han demostrado bloqueo de la neurodegeneración excitotóxica.de la neurodegeneración excitotóxica.33
1. Javitt DC, et al. Am J Psychiatry 1991;148:1301-1308.2. Olney JW, et al. Arch Gen Psychiatry 1995;52:998-1007. 3. Wang C, et al. Neuroscience. 2001;107(4):535-550.
41 Sociedad Chilena de Salud Mental
La hipótesis es que la función del receptor NMDA estaría La hipótesis es que la función del receptor NMDA estaría disminuido en la esquizofreniadisminuido en la esquizofrenia
El glutamato es el neurotransmisor excitatorio más El glutamato es el neurotransmisor excitatorio más abundante en el SNC de mamíferos.abundante en el SNC de mamíferos.
Se han identificado diversos tipos de receptores de GLU en Se han identificado diversos tipos de receptores de GLU en neuronas y en glía.neuronas y en glía.
El GLU tiene que ser removido rápidamente del espacio El GLU tiene que ser removido rápidamente del espacio extra, intracelular y mitocondrial.extra, intracelular y mitocondrial.
En casos de injuria o enfermedad cerebral, se puede En casos de injuria o enfermedad cerebral, se puede acumular glutamato extracelular, que al estimular los acumular glutamato extracelular, que al estimular los receptores NMDA (que son ionotrópicos) favorecen la receptores NMDA (que son ionotrópicos) favorecen la entrada del ión Calcio (Ca++) a la célula lo cual puede entrada del ión Calcio (Ca++) a la célula lo cual puede llevar a daño y muerte neuronal. Este fenómeno se conoce llevar a daño y muerte neuronal. Este fenómeno se conoce como EXCITOTOXICIDAD.como EXCITOTOXICIDAD.
La excitotoxicidad produce daño mitocondrial y puede La excitotoxicidad produce daño mitocondrial y puede alterar las cascadas de apoptosis y antiapoptosis.alterar las cascadas de apoptosis y antiapoptosis.
Por otro lado el GLU es precursor de la síntesis del GABAPor otro lado el GLU es precursor de la síntesis del GABA
Hipótesis del Hipótesis del Glutamato Glutamato en la Esquizofreniaen la Esquizofrenia
42 Sociedad Chilena de Salud Mental
Influencia de Influencia de Allopregnanolona sobre los Allopregnanolona sobre los Esteroides para Mejorar la Esteroides para Mejorar la Función GABAérgicaFunción GABAérgica Neuroesteroides son potentes moduladores de receptores Neuroesteroides son potentes moduladores de receptores
GABA y/o leves de receptores NMDA.GABA y/o leves de receptores NMDA.
Son sintetizados en el SNC a partir de colesterol, o Son sintetizados en el SNC a partir de colesterol, o precursores de esteroides periféricos como progesterona.precursores de esteroides periféricos como progesterona.
Allopregnanolona (ALLO), es un modulador positivo de los Allopregnanolona (ALLO), es un modulador positivo de los receptores GABAreceptores GABAAA; potencia la respuesta del receptor GABA; potencia la respuesta del receptor GABAAA
con más fuerza que benzodiazepinas o los barbitúricos.con más fuerza que benzodiazepinas o los barbitúricos.1,21,2
ALLO parece afectar la función dopaminérgica mediada por ALLO parece afectar la función dopaminérgica mediada por receptores GABAreceptores GABAAA ya que potencia la neurotransmisión ya que potencia la neurotransmisión
GABAérgica. GABAérgica.
ALLO ALLO in vitroin vitro incrementan la expresión de la proteína básica incrementan la expresión de la proteína básica de mielinización.de mielinización. 1. Majewska MD, et al. Science 1986;232:1004-1007.
2. Morrow AL, et al. Mol Pharmacol 1990;37:263-270.3. Marx C et al..Biol Psych 2000; 47: 100-4
43 Sociedad Chilena de Salud Mental
Relación entre el Metabolismo Relación entre el Metabolismo de la Glucosa y Esquizofreniade la Glucosa y Esquizofrenia Hipofrontalidad y Hipofrontalidad y del metabolismo de glucosa del metabolismo de glucosa
en corteza prefrontal de pacientes con en corteza prefrontal de pacientes con esquizofrenia no tratados.esquizofrenia no tratados.1-31-3
del metabolismo de glucosa (especialmente en del metabolismo de glucosa (especialmente en corteza prefrontal) se correlaciona con: corteza prefrontal) se correlaciona con: Síntomas negativosSíntomas negativos11 Pobre rendimiento cognitivoPobre rendimiento cognitivo22
Muchos antipsicóticos producen inhibición Muchos antipsicóticos producen inhibición significativa del transporte de glucosasignificativa del transporte de glucosa44
Mejoría del metabolismo de la glucosa y función Mejoría del metabolismo de la glucosa y función de ciertas vías (P.e. Akt/protein kinase B) puede de ciertas vías (P.e. Akt/protein kinase B) puede mejorar la actividad funcional del cerebromejorar la actividad funcional del cerebro4-54-5
1. Andreasen1. Andreasen NC, et al. NC, et al. Arch Gen PsychiatryArch Gen Psychiatry 1992 1992;;49:943-95849:943-958..2. Buchsbaum2. Buchsbaum MS, et al. MS, et al. Br J PsychiatryBr J Psychiatry 1990 1990;;156:216-227156:216-227..3. Weinberger DR, et al. 3. Weinberger DR, et al. Arch Gen PsychiatryArch Gen Psychiatry 1986;1986;4433::114114--124.124.
4. Dwyer4. Dwyer DS, et al. DS, et al. Expert Rev Neurotherapeutics Expert Rev Neurotherapeutics 2003 2003; ; 3:29-403:29-40.. 5. Dwyer5. Dwyer DS, et al. DS, et al. Ann Clin PsychiatryAnn Clin Psychiatry 2001 2001; ; 13:103-113.13:103-113.
44
Sociedad Chilena de Salud Mental
FASE PRODRÓMICAFASE PRODRÓMICA
45 Sociedad Chilena de Salud Mental
Manifestaciones que Preceden el Primer Episodio
Manifestaciones inespecíficas (más precoces):1. Ansiedad (86%)2. Irritabilidad (86%)3. Estado de ánimo depresivo (76%)4. Aislamiento social (71%)5. Baja energía (62%)
Formas atenuadas de síntomas psicóticos (más tardías):1. Desconfianza (71%)2. Alteraciones perceptivas (62%)3. Estado de ánimo delirante (62%)
Yung AR et al. Schizophr Bull 1996;22:283-303
46 Sociedad Chilena de Salud Mental
Pródromo: Fisiopatologíay Psicopatología Crecimiento ventrículos cerebrales,
hallazgo consistente pero inespecífico, en pródromo
Disminución de materia gris y de volumen del hipocampo al progresar del pródromo a la esquizofrenia
Declinación cognitiva, aislamiento social, alteraciones de la atención, descuido de la higiene, aplanamiento afectivo, síntomas psicóticos intermitentes
White T et al. Am J Psychiatry 2006;163:376-380
47 Sociedad Chilena de Salud Mental
Alteraciones Funcionales Alteraciones Funcionales en Esquizofreniaen Esquizofrenia Sólo 10% de los pacientes con Sólo 10% de los pacientes con
esquizofrenia tienen trabajo de tiempo esquizofrenia tienen trabajo de tiempo completo en países industrializados.completo en países industrializados.
Menos del 10% de los pacientes Menos del 10% de los pacientes masculinos con esquizofrenia tienen un masculinos con esquizofrenia tienen un hijo.hijo.
Los pobres patrones de autocuidado se Los pobres patrones de autocuidado se reflejan en las altas tasas de comorbilidad reflejan en las altas tasas de comorbilidad médica.médica.
La capacidad de vivir independiente es La capacidad de vivir independiente es poco común en pacientes con poco común en pacientes con esquizofrenia.esquizofrenia.
Harvey PD, Keefe RSE. CNS Spectrums. 1997;2:1 11.
48 Sociedad Chilena de Salud Mental
Estudio de la Fase Prodrómica
Se conceptualiza como un conjunto Se conceptualiza como un conjunto de síntomas y signos que forman de síntomas y signos que forman parte de la enfermedad, pero que parte de la enfermedad, pero que esta aún no se ha expresado esta aún no se ha expresado totalmente y que tiene una duración totalmente y que tiene una duración variable de semanas a años, antes de variable de semanas a años, antes de que aparezcan los síntomas que aparezcan los síntomas propiamente tales.propiamente tales.
((Yung y McGorry, 1996)Yung y McGorry, 1996)
49 Sociedad Chilena de Salud Mental
Comienzo de Deshabilidades Sociales Según Häfner
0 10 20 30 40 50
Meses antes de Ingreso
1.11.21.31.41.51.62.12.22.32.42.52.62.72.8
Item
s D
AS
Comienzo de Deshabilidades Sociales segun Häfner
Grafico: Orden cronológico de aparición, de disfunciones de habilidades sociales en el periodo prodrómico según Häfner (1998)
Disfunciones del comportamiento Disfunciones en los roles sociales
1.1 Self 1.2 Disminución de la actividad 1.3 Lentitud
1.4 Aislamiento social 1.5 Contacto social 1.6 Emergencias
2.1 Participación.2.2 Marital / afectividad2.3 Marital / Sexual.2.4 Parental
2.5 Sexual2.6 Desempeño en el trabajo2.7 Interés en Trabajar2.8 Información
50 Sociedad Chilena de Salud Mental
Diferencias según Sexo de Evolución de la EnfermedadRETARDO EN EL DIAGNÓSTICO
51 Sociedad Chilena de Salud Mental
Síntomas Prodrómicos de la Esquizofrenia
Una revisión retrospectiva de los pacientes de primer episodio de esquizofrenia hospitalizados durante el año 1998 en un sector de agudos (35 camas) del Instituto Psiquiátrico, mostró que en promedio había un período de cerca de 2 años, en el que ya se podían identificar síntomas del inicio de la enfermedad, antes de establecerse el diagnóstico.
Tardito y Cols.
52 Sociedad Chilena de Salud Mental(1) Hernán Silva, Esquizofrenia Nuevas Perspectivas. C&C Ediciones, Stgo., Chile 2006
TABLA 1TABLA 1Hallazgos del Neurodesarrollo en Niños Hallazgos del Neurodesarrollo en Niños y Adolescentes con Alto Riesgo para y Adolescentes con Alto Riesgo para EsquizofreniaEsquizofrenia(1)(1)
Edad/años
Desarrollo neuromotor
Funcionamiento cognitivo Conducta y ajuste social Síntoma psiquiátrico
0-2- Pasividad- Déficit durante el 1º año
- Bajo coeficiente intelectual- Diferente uso del lenguaje
- Ausencia de miedos a extraños- Baja capacidad comunicativa- Silencioso, callado- Baja reactividad con examinador
2-7- Pobre coordinación- Movimientos anormales- Pobre equilibrio
- Bajo coeficiente intelectual- Disfunción atencional
- Pobre expresión afectiva- Ansiedad y hostilidad- Más aislados y solitarios- Conductas disruptivas
- Depresivos- Hiperactivos- Impulsividad- Distractibilidad- Labilidad emocional
8-12- Pobre coordinación y equilibrio- Dislexia- Escasa maduración neurológica- Escasa destreza motora
- Bajo coeficiente intelectual- Disfunción atencional- Alteraciones del curso formal del pensamiento- Problemas de memoria
- Agresividad- Baja competencia social- Problemas en las relaciones interpersonales- Aislamiento social- Baja autoestima- Pobre control afectivo
- Necesidad colegios especiales- Anhedonia- Euforia- Agresividad
13-19
- Pobre coordinación y equilibrio, escaso funcionamiento visuo-motor
- Bajo coeficiente intelectual, con disminución entre los 7 y 16 años.- Empeoramiento test memoria, matemáticas y lenguaje- Evidencia de trastorno formal del pensamiento- Disfunción atencional- Incapacidad de ignorar estímulos irrelevantes- Problemas de aprendizaje
- Conductas disruptivas- Malas relaciones con sus pares- Problemas de adaptación social y escolar
- Mayor ansiedad- Necesidad colegios especiales- Aplanamiento afectivo y disminución de la capacidad de contactar y reír
53 Sociedad Chilena de Salud Mental
PRÓDROMOS
En resumen, los En resumen, los PRODROMOSPRODROMOS, de la , de la enfermedad serían síntomas precoces de la enfermedad serían síntomas precoces de la misma, que se constituiría en un proceso misma, que se constituiría en un proceso que ya está en marcha, que ha sido que ya está en marcha, que ha sido descrito clínicamente.descrito clínicamente.
54 Sociedad Chilena de Salud Mental
PRÓDROMOS AislamientoAislamiento DespersonalizaciónDespersonalización Alteraciones de conductaAlteraciones de conducta Cambios en el autocuidadoCambios en el autocuidado Baja de los rendimientos Baja de los rendimientos
académicos o laboralesacadémicos o laborales Alteraciones del lenguaje Alteraciones del lenguaje Síntomas depresivos.Síntomas depresivos.
55
Sociedad Chilena de Salud Mental
PERFIL DE DÉFICIT PERFIL DE DÉFICIT NEUROCOGNITIVO EN NEUROCOGNITIVO EN
ESQUIZOFRENIAESQUIZOFRENIA
56 Sociedad Chilena de Salud Mental
Trastornos Cognoscitivos en la EsquizofreniaPERFIL
Es común que los pacientes con esquizofrenia tengan déficit en diferentes aspectos del funcionamiento cognoscitivo. Se trata de un déficit global
A pesar del déficit global, pueden identificarse algunos perfiles de funcionamiento
57 Sociedad Chilena de Salud Mental
Los pacientes esquizofrénicos a menudo tienen discrepancias importantes entre medidas de CI y memoria (hasta un 40%)
El funcionamiento académico pre-mórbido a menudo está preservado, en un nivel consistente con la educación alcanzada
Trastornos Cognoscitivos en la EsquizofreniaPERFIL
58 Sociedad Chilena de Salud Mental
Trastornos Cognoscitivos en la Esquizofrenia
ALTERACIONES SEVERAS: APRENDIZAJE SERIADO FUNCIONES EJECUTIVAS VIGILANCIA VELOCIDAD MOTORA FLUIDEZ VERBAL
ALTERACIONES MODERADAS ATENCION EVOCACION RETARDADA HABILIDADES VISOMOTORAS MEMORIA INMEDIATA MEMORIA DE TRABAJO
59 Sociedad Chilena de Salud Mental
Trastornos Cognoscitivos en la Esquizofrenia
ALTERACIONES LEVES HABILIDADES PERCEPTUALES MEMORIA DE RECONOCIMIENTO NOMINALIDAD
ALTERACIONES MINIMAS RECONOCIMIENTO NOMINAL
POR LECTURA MEMORIA DE LARGO PLAZO
60 Sociedad Chilena de Salud Mental
Alteraciones Cognoscitivas en Alteraciones Cognoscitivas en Esquizofrenia: Prevalencia y CursoEsquizofrenia: Prevalencia y Curso
Gentileza: Dr. Jorge Tamayo
61 Sociedad Chilena de Salud Mental
Perfil Neuropsicológico (+ SD) Perfil Neuropsicológico (+ SD) en Pacientes con Esquizofrenia en Pacientes con Esquizofrenia vs. Controlesvs. Controles
Gentileza: Dr. Jorge Tamayo
62 Sociedad Chilena de Salud Mental
Evaluación Cognoscitiva Evaluación Cognoscitiva Breve en EsquizofreniaBreve en Esquizofrenia
Gentileza: Dr. Jorge Tamayo
63 Sociedad Chilena de Salud Mental
Perfil Neuropsicológico en Esquizofrenia: Perfil Neuropsicológico en Esquizofrenia: Primer Episodio No Tratado vs. Previamente Primer Episodio No Tratado vs. Previamente TratadosTratados
Gentileza: Dr. Jorge Tamayo
64 Sociedad Chilena de Salud Mental
Neurocognición y Pronóstico Neurocognición y Pronóstico en Esquizofreniaen Esquizofrenia
Gentileza: Dr. Jorge Tamayo
65 Sociedad Chilena de Salud Mental
Función Ejecutiva y Función Ejecutiva y Nivel de Empleo Nivel de Empleo
Gentileza: Dr. Jorge Tamayo
66 Sociedad Chilena de Salud Mental
Perfil Neuropsicológico Según Perfil Neuropsicológico Según Respuesta a los AntipsicóticosRespuesta a los Antipsicóticos
Gentileza: Dr. Jorge Tamayo
67 Sociedad Chilena de Salud Mental
Funcionamiento Cognoscitivo en Funcionamiento Cognoscitivo en Pacientes con Esquizofrenia y Pacientes con Esquizofrenia y Trastorno BipolarTrastorno Bipolar
Gentileza: Dr. Jorge Tamayo
68 Sociedad Chilena de Salud Mental
Funcionamiento Neuropsicológico en Funcionamiento Neuropsicológico en Pacientes Geriátricos con Pacientes Geriátricos con Alzheimer o EsquizofreniaAlzheimer o Esquizofrenia
Gentileza: Dr. Jorge Tamayo
69 Sociedad Chilena de Salud Mental
Alteraciones de Memoria Alteraciones de Memoria en Esquizofreniaen Esquizofrenia
Gentileza: Dr. Jorge Tamayo
70
Sociedad Chilena de Salud Mental
RESPUESTA RESPUESTA TERAPÉUTICA DEL TERAPÉUTICA DEL
DÉFICIT COGNITIVO AL DÉFICIT COGNITIVO AL USO DE USO DE
ANTIPSICÓTICOSANTIPSICÓTICOS
71 Sociedad Chilena de Salud Mental
Los 3 Componentes más Los 3 Componentes más Importantes en el Tratamiento de la Importantes en el Tratamiento de la Esquizofrenia:Esquizofrenia:
Gentileza: Dr. Jorge Tamayo
√
72 Sociedad Chilena de Salud Mental
Evolución e Intervenciones Terapéuticas en Esquizofrenia
McGlashn, 1996
Estado de la esquizofrenia
Blanco de detección
Población Signos y síntomas
Objetivo
Intervención Investigar
Premóbido Esquizotaxia Población general
Screening de marcadores y predictores
Prevención primaria, vulnerabilidad
Validar y desarrollar marcadores
Premórbido Esquizotipia Población de alto riesgo
Clínico, entorno, comportamiento, marcadores
Prevención primaria
Validar marcadores y desarrollar Tratamiento
Pródromo Esquizofrenia en pródromo
Población de alto riesgo con síntomas no específicos
Síntomas prodrómicos y marcadores positivos
Prevención del inicio, retrasar inicioDisminuir morbilidad
Potenciales marcadores específicos y desarrollar tratamiento
Inicio Esquizofrenia
Criterios DSM IV
Síntomas positivos y negativos
Disminuir morbilidad y mal pronóstico
Validar marcadores retrospectivamente
73 Sociedad Chilena de Salud Mental
Estudio Independiente del NIMH. Cambio en Estudio Independiente del NIMH. Cambio en el Factor Cognoscitivo General (el Factor Cognoscitivo General (++ SE). 26 SE). 26 Sem.Sem.
Gentileza: Dr. Jorge Tamayo
74 Sociedad Chilena de Salud Mental
Tamaño de Efecto de las DiferentesTamaño de Efecto de las DiferentesFunciones Cognoscitivas EvaluadasFunciones Cognoscitivas Evaluadas
Gentileza: Dr. Jorge Tamayo
75 Sociedad Chilena de Salud Mental
SOHO LA. Cambio Promedio en SOHO LA. Cambio Promedio en la CGI-S para Función Cognoscitivala CGI-S para Función Cognoscitiva
Gentileza: Dr. Jorge Tamayo
76 Sociedad Chilena de Salud Mental
Volumen total de Sustancia Gris Volumen total de Sustancia Gris Permanecen Estables Durante el Permanecen Estables Durante el Tratamiento con OLZ*Tratamiento con OLZ*
Lieberman JA, et al. Arch Gen Psychiatry 2005;62:361-370.
580580
600600
620620
640640
660660
680680
700700
720720
740740
760760
780780
800800
00 1212 5252Semana de tratamientoSemana de tratamiento
Volu
men
(cc)
Volu
men
(cc)
Voluntarios sanosVoluntarios sanosN = 52N = 52
OlanzapinaOlanzapinaN = 82N = 82
HaloperidolHaloperidolN = 79N = 79
* Pacientes con primer episodio de esquizofrenia* Pacientes con primer episodio de esquizofrenia
77 Sociedad Chilena de Salud Mental
Volumen total de Sustancia Gris Volumen total de Sustancia Gris Permanecen Estables Durante el Permanecen Estables Durante el Tratamiento con OLZ*Tratamiento con OLZ* Lieberman intentó responder esta pregunta con un estudio clínico Lieberman intentó responder esta pregunta con un estudio clínico
aleatorizado, doble ciego, controlado, multicéntrico de 104 aleatorizado, doble ciego, controlado, multicéntrico de 104 semanas.semanas.
Se trabajó con pacientes de primer episodio de esquizofrenia con Se trabajó con pacientes de primer episodio de esquizofrenia con edades entre 16 a 40 años, que habían iniciado la enfermedad edades entre 16 a 40 años, que habían iniciado la enfermedad antes de los 35 años , que no habían recibido medicación o que antes de los 35 años , que no habían recibido medicación o que habían recibido medicación antipsicótica, diferente de clozapina, habían recibido medicación antipsicótica, diferente de clozapina, durante un máximo de 16 semanas.durante un máximo de 16 semanas.
Se hicieron RMC en el basal, a las 12, 24, 52 y 104 semanas de Se hicieron RMC en el basal, a las 12, 24, 52 y 104 semanas de tratamiento.tratamiento.
Los pacientes recibieron haloperidol: 2-20 mg/día u olanzapina 5-Los pacientes recibieron haloperidol: 2-20 mg/día u olanzapina 5-20 mg/día20 mg/día
Se trabajó con una muestra de voluntarios sanosSe trabajó con una muestra de voluntarios sanos Se aleatorizaron 263 pacientes y 161 tuvieron RMC basal y al Se aleatorizaron 263 pacientes y 161 tuvieron RMC basal y al
menos una RMC post basal.menos una RMC post basal. Los resultados demuestran que el volumen cerebral es menor en Los resultados demuestran que el volumen cerebral es menor en
los pacientes con esquizofrenia en general que en los voluntarios los pacientes con esquizofrenia en general que en los voluntarios sanos.sanos.
Con respecto a efecto de los medicamentos, se aprecia que los Con respecto a efecto de los medicamentos, se aprecia que los pacientes que recibieron Olanzapina, la variación del volumen pacientes que recibieron Olanzapina, la variación del volumen cortical fue mínima; mientras que los pacientes que recibieron cortical fue mínima; mientras que los pacientes que recibieron haloperidol experimentaron disminución del volumen de materia haloperidol experimentaron disminución del volumen de materia gris.gris.
78 Sociedad Chilena de Salud Mental
Pérdida de Sustancia Pérdida de Sustancia Gris con HaloperidolGris con Haloperidol
Pacientes con primer Pacientes con primer episodio de episodio de esquizofrenia no esquizofrenia no medicados:medicados: Olanzapina n=21Olanzapina n=21 Haloperidol n=18Haloperidol n=18 Scan en el basal y al Scan en el basal y al año (todos los año (todos los pacientes)pacientes)
Se encontró diferencia Se encontró diferencia estadística entre estadística entre Olanzapina vs. Olanzapina vs. haloperidol en las tasas haloperidol en las tasas de pérdida de sustancia de pérdida de sustancia gris en ambos gris en ambos hemisferios cerebrales hemisferios cerebrales (p<0.05)(p<0.05)
http://www.usnews.com/usnews/health/brain/brainscans. - Accessed March 13http://www.usnews.com/usnews/health/brain/brainscans. - Accessed March 13
Olanzapina
Haloperidol
Pérdida Pérdida promedio promedio
anualanual
79 Sociedad Chilena de Salud Mental
Clozapina y Olanzapina Clozapina y Olanzapina Incrementan Incrementan AllopregnanolonaAllopregnanolona
Marx CE, et al. Marx CE, et al. NeuropsychopharmacologyNeuropsychopharmacology 2003;28:1-13. 2003;28:1-13.
00
11
22
33
44
55
VehículoVehículo Dosis 1Dosis 1 Dosis 2Dosis 2 Dosis 3Dosis 3
Allo
preg
nano
lona
(ng/
g)Al
lopr
egna
nolo
na (n
g/g)
OlanzapinaOlanzapinaClozapinaClozapinaRisperidonaRisperidonaHaloperidolHaloperidol
FármacoFármaco Dosis 1Dosis 1 Dosis 2Dosis 2 Dosis 3Dosis 3 OlanzapinaOlanzapina 2.5 mg/K2.5 mg/K 5 mg/K5 mg/K 10 mg/K10 mg/K ClozapinaClozapina 5 mg/K5 mg/K 10 mg/K10 mg/K 20 mg/K20 mg/K RisperidonaRisperidona 0.1 mg/K0.1 mg/K 0.5 mg/K0.5 mg/K 1.0 mg/K1.0 mg/K HaloperidolHaloperidol 0.1 mg/K0.1 mg/K 0.5 mg/K0.5 mg/K 1.0 mg/K1.0 mg/K
OLZ: Incrementos OLZ: Incrementos de hasta 4 veces de hasta 4 veces
dependiendo de la dependiendo de la dosisdosis
80 Sociedad Chilena de Salud Mental
Olanzapina y Clozapina Incrementan los Olanzapina y Clozapina Incrementan los Niveles Corticales Cerebrales de Niveles Corticales Cerebrales de AlopregnanolonaAlopregnanolona1
Gentileza: Dr. Jorge Tamayo
81 Sociedad Chilena de Salud Mental
Antipsicóticos de Antipsicóticos de Nueva GeneraciónNueva Generación AMISULPRIDEAMISULPRIDE ARIPIPRAZOLARIPIPRAZOL CLOZAPINACLOZAPINA OLANZAPINAOLANZAPINA QUETIAPINA QUETIAPINA RISPERIDONA RISPERIDONA SERTINDOLSERTINDOL SULPIRIDESULPIRIDE ZIPRASIDONAZIPRASIDONA ZOTEPINAZOTEPINA
82 Sociedad Chilena de Salud Mental
Antipsicóticos Atípicos:Antipsicóticos Atípicos:Seguridad y Seguridad y TolerabilidadTolerabilidad (Modificado de Casey D, 2002)(Modificado de Casey D, 2002)
SEP/ SEP/ AcatisiaAcatisia
Disquin. Disquin. TardíaTardía
Prolact.Prolact. QTcQTc PesoPeso Dislipid.Dislipid. Diabetes Diabetes MellitusMellitus
TípicosTípicos ++++++++ ++++++ ++++++ +/++++/+++ +/+++/++ +/+++/++ ++
Clozap.Clozap. -/+-/+ -/+-/+ -/+-/+ -/+-/+ ++++++ ++++++ ++++++
Risp.Risp. +/++++/+++ -/+-/+ ++++++ -/+-/+ ++ ++ ++
Olanz.Olanz. -/+-/+ -/+-/+ -/+-/+ -/+-/+ ++++++ ++++++ ++++++
Quetiap.Quetiap. -/+-/+ -/+-/+ -/+-/+ -/+-/+ ++ ++++ ++
Zipras.Zipras. -/+-/+ -/+-/+ -/+-/+ -/+-/+ -/+-/+ -/+-/+ -/+-/+
Aripipr.Aripipr. -/+-/+ ?? -/+-/+ -/+-/+ -/+-/+ -/+-/+ -/+-/+
83 Sociedad Chilena de Salud Mental
Estudio con MRI (12 Semanas) Estudio con MRI (12 Semanas) en Pacientes con EQZ. (Primer Episodio en Pacientes con EQZ. (Primer Episodio
Psicótico). Volúmenes Cortical y VentricularPsicótico). Volúmenes Cortical y Ventricular
Gentileza: Dr. Jorge Tamayo
84 Sociedad Chilena de Salud Mental
Estudio con MRI (12 Semanas) Estudio con MRI (12 Semanas) en Pacientes con EQZ. Cambios en Pacientes con EQZ. Cambios NeurocognitivosNeurocognitivos
Gentileza: Dr. Jorge Tamayo
85
Sociedad Chilena de Salud Mental
CASOS CLÍNICOSCASOS CLÍNICOS
86 Sociedad Chilena de Salud Mental
Casos ClínicosCasos ClínicosSINTOMASSINTOMAS AA DD CC JJ FF HH MM RREDADEDAD 3333 2727 1616 1919 4242 2424 2222 2828
GENEROGENERO MM MM FF MM MM MM MM MM
AUTISMOAUTISMO ++++++++
++++++++
++++++ ++++++
++++++++
++++++ ++++++++
++++++++
PARANOIDISMPARANOIDISMOO
++++++ ++++++++
++++++ ++++++
++++++++
++++++++
++++++ ++++++++
FALLAS FALLAS COGNITIVASCOGNITIVAS
++++++++
++++++++
++++++++
++++++
++++++ ++++++ ++++++++
++++++++
AÑOS DE AÑOS DE EVOL. EVOL. ENFERMEDADENFERMEDAD
11 â.11 â. 14 â.14 â. 3 â.3 â. 10 10 â.â.
20 20 â.â. 5 5 â.â. 6 â.6 â. 12 â.12 â.
87 Sociedad Chilena de Salud Mental
TTO.TTO. AA DD CC JJ FF HH MM RRAÑOS AÑOS TTO.TTO.
3 3 â.â. 7 7 â.â. 2 2 â.â. 2 2 â.â. 20 20 â.â. 4 â.4 â. 4 â.4 â. 5 5 â.â.
FARMACOFARMACO
TERAPIATERAPIA
Arrip.Arrip. Cloz.Cloz.
Arrip.Arrip.Resp. Resp. Arrip.Arrip.
Olanz. Olanz. Arrip.Arrip.
HaldoHaldol. l.
Cloz.Cloz.
Arrip.Arrip.
OlanzOlanz..
Olanz. Olanz. Cloz. Cloz. Arrip.Arrip.
Olanz. Olanz. Cloz. Cloz. Arrip.Arrip.
Cloz.Cloz.
Arrip.Arrip.
PSICOPSICO
TERAPIATERAPIAPsicólogaPsicóloga PsicólogaPsicóloga
YY
PsiquiatraPsiquiatra
Psicólogo Psicólogo
Y Y
T. Famil.T. Famil.
Psicóloga Psicóloga
Y Y
PsiquiatraPsiquiatra
PsicólogaPsicóloga
YY
T. Famil.T. Famil.PsiquiatraPsiquiatra
PsiquiatraPsiquiatra
YY
T. Famil.T. Famil.
PsiquiatrPsiquiatraa
ACTIVIDAACTIVIDAD D ANTERIORANTERIOR
No No rendía rendía en la en la
misma misma actividaactivida
dd
Bebía Bebía alcohol alcohol todo el todo el
díadía
Muy mal Muy mal rendi-rendi-miento miento escolarescolar
AbandonAbandono de o de
estudiosestudios
EstudiaEstudiante nte
UniversUniversitario, itario, ArtistaArtista
Fracaso Fracaso Academico Academico desde los desde los
16 a. 16 a. Estudiante Estudiante UniversitariUniversitari
oo
Fracaso Fracaso Academico Academico desde los 9 desde los 9
a. a. Estudiante Estudiante SecundarioSecundario
AutismAutismo en su o en su
casacasa
ACTIVIDAACTIVIDAD ACTUALD ACTUAL
Cría Cría aves aves
exóticasexóticas
ImprentaImprenta Estudia E. Estudia E. M.M.
Estudia E. Estudia E. S.S.
ArtistaArtista Estudiante Estudiante UniversitariUniversitari
oo
Estudiante.Estudiante. Fruti-Fruti-culturacultura
CASOS CLÍNICOSCASOS CLÍNICOS
88
Sociedad Chilena de Salud Mental
CONCLUSIONESCONCLUSIONES
89 Sociedad Chilena de Salud Mental
Efectividad del Efectividad del Tratamiento y Pronóstico Tratamiento y Pronóstico de la Psicosisde la Psicosis
La esquizofrenia está probablemente influenciada La esquizofrenia está probablemente influenciada por una combinación de eventos del neurodesarrollo por una combinación de eventos del neurodesarrollo y neurodegenerativos.y neurodegenerativos.
El avance en el conocimiento de la neuroplasticidad El avance en el conocimiento de la neuroplasticidad sugiere que el curso de la esquizofrenia puede ser sugiere que el curso de la esquizofrenia puede ser modificado a lo largo de la vida del paciente.modificado a lo largo de la vida del paciente.
Un tratamiento antipsicótico óptimo con los Un tratamiento antipsicótico óptimo con los antipsicóticos de segunda generación puede antipsicóticos de segunda generación puede influenciar favorablemente el pronóstico. Este influenciar favorablemente el pronóstico. Este hallazgo puede no ser cierto para los antipsicóticos hallazgo puede no ser cierto para los antipsicóticos de primera generación.de primera generación.
La efectividad del tratamiento y el pronóstico están La efectividad del tratamiento y el pronóstico están inextricablemente entrelazados.inextricablemente entrelazados.
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Conclusiones Cada vez hay más evidencia científica que la Cada vez hay más evidencia científica que la
esquizofrenia es una enfermedad del esquizofrenia es una enfermedad del neurodesarrollo de inicio precoz, en los neurodesarrollo de inicio precoz, en los primeros estadios de la vida.primeros estadios de la vida.
Estamos asistiendo a una aparición de una Estamos asistiendo a una aparición de una nueva semiología para detectar el desarrollo nueva semiología para detectar el desarrollo de esta enfermedad en las etapas precoces, de esta enfermedad en las etapas precoces, en la que se incluyen déficit neurocognitivo, en la que se incluyen déficit neurocognitivo, que pueden ser motivo de consulta en la que pueden ser motivo de consulta en la segunda década de la vida de estas personas segunda década de la vida de estas personas y que pueden formar parte de la fase y que pueden formar parte de la fase prodrómica de la enfermedad.prodrómica de la enfermedad.
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Conclusiones La esquizofrenia es una enfermedad que La esquizofrenia es una enfermedad que
aparece generalmente en la adolescencia aparece generalmente en la adolescencia y su curso habitualmente es crónico y y su curso habitualmente es crónico y deteriorante.deteriorante.
Se caracteriza por la presencia de Se caracteriza por la presencia de síntomas positivos (delirio, alucinaciones, síntomas positivos (delirio, alucinaciones, catatonía), negativos (abulia, catatonía), negativos (abulia, aplanamiento afectivo, retraimiento aplanamiento afectivo, retraimiento social), afectivos y cognitivos.social), afectivos y cognitivos.
Los pródromos suelen ser inespecíficos, Los pródromos suelen ser inespecíficos, los antecedentes familiares de los antecedentes familiares de esquizofrenia y la baja de rendimientos esquizofrenia y la baja de rendimientos son orientadores en el diagnóstico.son orientadores en el diagnóstico.
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Conclusiones
Los hijos y hermanos de pacientes Los hijos y hermanos de pacientes esquizofrénicos, constituyen una esquizofrénicos, constituyen una población de alto riesgo, de modo que población de alto riesgo, de modo que deben tener seguimiento psicológico y deben tener seguimiento psicológico y epidemiológico suficiente.epidemiológico suficiente.
Existe un retardo en el diagnóstico Existe un retardo en el diagnóstico precoz de la enfermedad, que va en precoz de la enfermedad, que va en promedio de 5 a 7 años. Retardo, como promedio de 5 a 7 años. Retardo, como hemos visto, ensombrece el pronóstico hemos visto, ensombrece el pronóstico porque no se instala un tratamiento porque no se instala un tratamiento oportuno y eficaz, justamente en el oportuno y eficaz, justamente en el momento que éste es más efectivo.momento que éste es más efectivo.
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Conclusiones Las dosis de psicofármacos deben ser las mínimas efectivas y Las dosis de psicofármacos deben ser las mínimas efectivas y
no las máximas, como hace un poco tiempo se indicaba, no las máximas, como hace un poco tiempo se indicaba, existen tratamientos farmacológicos eficaces tanto con existen tratamientos farmacológicos eficaces tanto con antipsicóticos clásicos, como atípicos, pero la indicación de antipsicóticos clásicos, como atípicos, pero la indicación de antipsicóticos clásicos se hace discutible teniendo en cuenta antipsicóticos clásicos se hace discutible teniendo en cuenta el empeoramiento neurocognitivo que produce en los el empeoramiento neurocognitivo que produce en los pacientes, a la luz de las últimas investigaciones revisadas en pacientes, a la luz de las últimas investigaciones revisadas en esta presentación.esta presentación.
El tratamiento psicoterapéutico es ineludible, especialmente El tratamiento psicoterapéutico es ineludible, especialmente en los primeros brotes.en los primeros brotes.
La psicoeducación a los pacientes y a sus familias es de gran La psicoeducación a los pacientes y a sus familias es de gran importancia.importancia.
Las intervenciones familiares es una técnica que no debe Las intervenciones familiares es una técnica que no debe descuidarse.descuidarse.
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Conclusiones
El tratamiento debe iniciarse lo más precozmente posible, lo que mejora el pronóstico de la enfermedad.
Los antipsicóticos de nueva generación son los medicamentos de elección. Estos fármacos difieren en el perfil terapéutico y en los efectos secundarios.
Deben acompañarse de medidas de rehabilitación y de reinserción social.