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SÍNDROMES TALASÉMICOS Y FALCIFORMES

Maria del Mar Mañú Pereira

Laboratorio de Eritropatología

Hospital Clínic de Barcelona

www.catglobin.catwww.catglobin.cat

www.enerca.org

Síndrome falciforme

Síndromes talasémicos y falciformes

� Las hemoglobinopatías son enfermedades hereditarias que alteran el transporte deloxígeno en el organismo.

Alelo normal

Alelo mutadoSíndrome Talasémico

25%

1er Congreso Nacional de Anemias Raras y Síndromes relacionados – M. Mañú Pereira


� Síndrome falciforme:� Mayor prevalencia: África� Presencia de la HbS� Eritrocitos rígidos de aspecto semilunar� Obstrucción de los vasos sanguíneos pequeños� Supervivencia del eritrocito disminuida: anemia� Disminución oxigenación tisular

� Crisis dolorosas, Infecciones bacterianas graves, Necrosis


� Síndrome talasémico:� Mayor prevalencia: alfa talasemia – Asia y Oriente medio, beta talasemia - Cuencamediterránea�Disminución en la síntesis de la hemoglobina – anemia�Eritrocitos vacios - microcitosis�Disminución oxigenación

� Necesidad de transfusiones periódicas


� Enfermedades hereditarias monogénicas más frecuentes del mundo.

� 5-7% población mundial es portador de alguna hemoglobinopatía.

� > 300.000 RN anuales con algún síndrome grave - la mayoría en países con ingresosbajos o medios

� 70% síndrome falciforme

� Los movimientos migratorios tienen como consecuencia la emergencia de la anemia


� Los movimientos migratorios tienen como consecuencia la emergencia de la anemiafalciforme en Europa, y un incremento en la prevalencia y heterogeneidad de lossíndromes talasémicos

� 2006-2007 OMS adopta dos resoluciones: 1. Talasemia y otras hemoglobinopatias y 2.Anemia falciforme mediante las cuales insta a la CE y a los estados miembro a desarrollarplanes para la prevención, el diagnóstico y el seguimiento clínico de estas enfermedades

Situación en España

� Registro nacional pediátrico (0-18 años) de pacientes con síndrome falciforme- Sociedad Española de Hematología y Oncología pediátricas

� Datos cedidos por E. Cela – año 2012 – 497 registrados

� Registro nacional pediatría y adultos de pacientes con síndrome falciforme otalasémico – Grupo nacional de Eritropatología – SEHH

� Datos cedidos por J. Muñoz - año 2012 - 316 pacientes registrados


� Datos cedidos por J. Muñoz - año 2012 - 316 pacientes registrados� 200 Síndrome falciforme� 96 Síndrome talasémico� 20 Otras combinaciones

� Programas de prevención – cribado neonatal síndromes falciformes

� Estimación Nacimientos de origen materno africano - 70 nuevos casos SF /año2011 (ww.ine.es)

10

15

20

25

21,5

10,6

Incidencia neonatal anemia falciforme - 2011

0

5

10

6,7

3,9

0,4

3,6 3,4

0,41,2

2,3

6,2

0,20,8

2,41,3

3,8

0,7 0,20,9


HbA α2β2 95-98%

HbA2 α2δ2 <3.5%

HbF α2γ2 <2.0%

Las hemoglobinas

Locus alfa globina – cr 16

Locus beta globina – cr 16


HbA 2α 2β

Beta-talasemia

Delta beta-talasemia

¿ Qué son las hemoglobinopatías?

Cualitativo

Cuantitativo

Hemoglobinopatías estructurales

HbS / HbC / HbD…


Alfa-talasemia

HbA α2β2 95-98%

HbA2 α2δ2 <3.5%

HbF α2γ2 <2.0%

Las hemoglobinas

Locus alfa globina – cr 16

Cadenas alfa: 2 genes – 4 alelos

1mutación -1 gen – 25%

Cadenas beta: 1 gen – 2 alelos

1mutación – 1 gen – 50%

Locus beta globina – cr 16


Isoelectricfocusing (IEF) Citrate Agar Electrophoresis

High Performance Liquid

Cromatography (HPLC)

Capillary Electrophoresis

(CE)Cromatography (HPLC) (CE)


Microcitosis* no ferropénica**

*VCM<81 fL

**Saturación transferrina >30%

**Transferrina normal

Estudio de Hb mediante HPLC: HbA, HbA2, HbF

HbA2 <3,5

F<1,5

HbA2 >3,5

F < o >2,0

HbA2 <3,5

F 7-15%

Interpretación de resultadosRasgos talasémicos

HbA2 <3,5

F<1,5

HbA2 >3,5

F < o >2,0

Beta talasemia

HbA2 <3,5

F 7-15%

Deltabeta talasemia


Alfa talasemia

0,3%

A

HPLC – Patrón normal – Alfa Talasemia – perdida 1-2 alelos

HbA α2β2 95-98%

HbA2 α2δ2 <3.5%

HbF α2γ2 <2.0%

2,5%

0,3%

F A2


HPLC – Patrón Alfa Talasemia – pérdida 3 alelos

HbH – Exceso de cadena beta globina


4,4%

4,9%

HPLC – Patrón Beta Talasemia portador

5’ LCR ε Gγ Aγ ψβ δ β 3’

HbA2 >3,4%

HbF > 2,0%


2,7%

8,3%

HPLC – Patrón Delta Beta Talasemia portador

5’ LCR ε Gγ Aγ ψβ δ β 3’

HbA2 <3,4%

HbF 7-15%


HPLC – Patrón Beta Talasemia mayor (deltabeta o combinaciones)

F

A2


Síndrome falciforme – Presencia HbS – Variante estructural beta

Genotipo Fenotipo Hb’s Gravedad clínica

βS / βS SS Alta

βS / βC SC Moderada-Alta

βS /β0 talasemia S Alta

� Rasgo falciforme: heterocigoto S – presencia de HbA y HbS

� Anemia falciforme: homocigoto S – presencia de HbS en ausencia de HbA

� Síndrome falciforme: combinaciones S / genes beta talasémicos u otras estructurales


β β S Alta

βS / β+ talasemia SA Moderada- Alta

βS / βD SD Alta

βS / βO-Arabe SOArabe Alta

βS / βE SE Moderada

βS / δβ talasemia S Moderada

βS / β Lepore S Moderada-Alta

βS / HPFH S Leve

HbS 40-50% HbS Heterocigota - portador

Interpretación de resultados

�Presencia de HbA y HbS


42,5%

57,5%

F

A

A2

S

HPLC – Patrón Heterocigoto S

42,5%


F

HbS/(HbA+HbS): 40,9%

HPLC – Patrón Heterocigoto S - RN

A

S




HbS <40% Doble heterocigoto

S/ alfa talasemia



30.7%

69.3%

AS

HPLC – Patrón Heterocigoto S – Alfa talasemia

30.7%

F

A2




S/ alfa talasemia


HbS >50% Doble heterocigoto

S/ beta+ talasemia (delta beta+ )



76,9%

23,1%

F

AA2

S

HPLC – Patrón Heterocigoto doble heterocigot S – beta+




S/ alfa talasemia

HbS 100% MCV>81fL

Homocigoto S / Doble heterocigoto HbS/PHHF





�Presencia de HbS en ausencia de HbA

HbS 100%Homocigoto S / Doble heterocigoto HbS/PHHF

HbS 100% MCV<81fL

Homocigoto S / alfa talasemia

Doble heterocigoto S/ beta0 talasemia (delta beta0)


FS

HPLC – Patrón Homocigoto S – Doble S / beta talasemia

A2




S/ alfa talasemia

HbS 100% MCV>81fL








HbS 100% MCV<81fL




HbS 50% HbX 50% Doble heterocigoto S/ Hemoglobinopatías estructural

cadena beta globina (HbC, HbD….)

CS

HPLC – Patrón – Doble S / C




S/ alfa talasemia

HbS 100% MCV>81fL








HbS 100% MCV<81fL




HbS 50% HbX 50% Doble heterocigoto S/ Hemoglobinopatías estructural

cadena beta globina (HbC, HbD….)

Diagnóstico y consejo genético

MADRE

Portador/a HbS β- Tal δβ- Tal Hb Lep HbE HbO HbC HbD HPPF NP

PADRE Hb S ???? ???? ????

β- TAL

δβ- TAL ????

Hb Lepore

Hb E ????


Hb E ????

Hb OArab

Hb C

Hb D

HPPF ????

NP

Riesgo alto Riesgo moderado Sin riesgo

Bélgica 2005-2009 74 recién nacidos con anemia falciforme

Seguimiento Antenatal?

?

Padre no

disponible

7%

Diagnóstico y consejo genético

?

3%

Embarazo

avanzado

23%

No cribado

15%

Aborto rechazado

41%

Fallo

interpretación

11%


Diagnóstico diferencial

�Estudio familiar (madre, padre y hermanos)�Afectos

� Separación defectos – herencia materna y paterna� Diagnóstico caso

� Portadores:� Identificación de parejas de riesgo� Prevención antenatal

�Estudios genéticos� Estudio familiar no es posible (padre no disponible, adopciones)� Presencia Hemoglobinopatías desconocidas� No correlación con el fenotipo

� Co-elución de fracciones� Mutaciones dominantes

� Diagnóstico prenatal� Diagnóstico preimplantacional


Limitaciones estudios genéticos

� Correlación mutación - origen étnico:

� alfa talasemia: 3.7Kb /4.2Kb/SEA/20.5/MED/FIL/THAI

�beta talasemia: mutaciones prevalentes área mediterránea

�delta beta talasemia: Spanish/Sicilian/Turkish/Viatnamese/Chinese

� Limitaciones técnicas genética:

� Co existencia de mutaciones puntuales/ delecionales con mutaciones � Co existencia de mutaciones puntuales/ delecionales con mutaciones

delecionales - falsos homocigotos

� Alfa talasemia: homocigosis mutaciones α+ cuando se

encuentran en asociación con mutaciones α0

� HbH!

� Beta talasemia: homocigosis mutaciones β cuando se encuentran

en asociación con mutaciones δβ (delecionales)


¡Muchas gracias!Unidad de Eritropatología

� Prof. J.LL Vives Corrons

� Dra. M. Mañú Pereira

� L. Olaya Costa

� J. Abad López

� E. Llaudet

� L. Montllor Vegues

� M. Corbella

María del Mar Mañú [email protected]

Hospital Clínic de Barcelona

c/ Villarroel 170

080036-Barcelona

Tel: 932271739

www.enerca.org

Enerca Coordination Team

Head of Project - J.L. Vives Corrons ([email protected])Project Manager - María del Mar Mañú Pereira ([email protected])Project Assistant - Laura Olaya Costa ([email protected])


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