Síndrome de ovario poliquístico - Lippincott …...insulina (síndrome de HAIRAN o síndromes de...

Español Obstetrics & Gynecology

1

Azziz Síndrome de ovario poliquístico (Obstet Gynecol 2018;132:321–36) www.greenjournal.org © 2018 The American College of Obstetricians and Gynecologists

Endocrinología reproductiva e infertilidad: Series de Especialidad Clínica

Síndrome de ovario poliquístico

Ricardo Azziz, MD, MPH _______________________________________________________________________________________________________

El síndrome de ovario poliquístico (SOP) es altamente prevalente y constituye el trastorno endocrino metabólico más común en las mujeres en edad reproductiva. En la actualidad hay cuatro fenotipos reconocidos de SOP: 1) hiperandrogenismo + oligoanovulación + morfología ovárica poliquística; 2) hiperandrogenismo + oligoanovulación; 3) hiperandrogenismo + morfología ovárica poliquística; y 4) oligoanovulación + morfología ovárica poliquística; cada uno con diferentes implicaciones metabólicas y de salud a largo plazo. Los médicos deben indicar claramente el fenotipo de la paciente al hacer el diagnóstico de SOP. El síndrome de ovario poliquístico es un complejo trastorno multifactorial, poligénico, altamente hereditario. En el SOP, entre otros síntomas, se han descrito anomalías fisiopatológicas en la secreción o acción de las gonadotropinas, la foliculogénesis ovárica, la esteroidogénesis, la secreción o acción de la insulina y la función del tejido adiposo. Las mujeres con SOP tienen un mayor riesgo de intolerancia a la glucosa y diabetes mellitus tipo 2, esteatosis hepática y síndrome metabólico, hipertensión, dislipidemia, trombosis vascular, accidentes cerebrovasculares y probablemente eventos cardiovasculares, subfertilidad y complicaciones obstétricas, atipia o carcinoma endometrial y posible cáncer ovárico; así como trastornos del estado de ánimo y psicosexuales. La evaluación de las pacientes en las que se sospecha SOP incluye una historia médica y examen físico exhaustivos, evaluación de la presencia de hirsutismo, ultrasonografía ovárica y pruebas hormonales para confirmar hiperandrogenismo y oligoanovulación, según sea necesario y para descartar trastornos similares o que lo emulen. Las decisiones terapéuticas en el SOP dependen del fenotipo, inquietudes y metas de la paciente y deben centrarse en 1) suprimir y contrarrestar la secreción y acción de los andrógenos, 2) mejorar el estado metabólico y, 3) mejorar la fertilidad. Sin embargo, a pesar del avance significativo en la comprensión de la fisiopatología y el diagnóstico del trastorno en los últimos 20 años, muchos médicos aún lo infradiagnostican o lo interpretan de manera errónea.

(Obstet Gynecol 2018;132:321-36) DOI: 10.1097/AOG.0000000000002698 _______________________________________________________________________________________________________

Del Departamento de Política Sanitaria, Manejo y Comportamiento, Escuela de Salud Pública, Universidad de Albany, Universidad Estatal de Nueva York, y el Departamento de Obstetricia y Ginecología, Facultad de Medicina de Albany, Albany, New York; el Departamento de Obstetricia y Ginecología, Facultad de Medicina de Georgia, Universidad de Augusta, Augusta, Georgia; el Departamento de Obstetricia y Ginecología, Escuela de Medicina David Geffen, Universidad de California en Los Ángeles; y el Centro Pullias de Educación Superior, Escuela de Educación Rossier, Universidad del Sur de California, Los Ángeles, California. Reconocimiento de educación médica continua disponible para este artículo en http://links.lww.com/AOG/B111 Recibido el 29 de agosto de 2017. Recibido en formato modificado el 18 de enero de 2018. Aceptado el 1º de febrero de 2018. El autor ha indicado que ha cumplido con los requisitos de autoría de la revista. Autor a quien se puede remitir correspondencia: Ricardo Azziz, MD, MPH, State University Plaza, Suite 423, 353 Broadway, Albany, NY 12246; email: [email protected]. _______________________________________________________________________________________________________ Declaración Financiera El Dr. Azziz es consultor para Ansh Labs, Kindex Pharmaceuticals, Medtronics, Factryl, y Longitude Capital y es parte del Comité Consultor para Global PET Imaging. _______________________________________________________________________________________________________ © 2018 por The American College of Obstetricians and Gynecologists. Publicado por Wolters Kluwer Health, Inc. Todos los derechos reservados. ISSN: 0029-7844/18 _______________________________________________________________________________________________________


2


l síndrome de ovario poliquístico (SOP) es altamente prevalente y constituye el trastorno endocrino metabólico más común en mujeres en edad reproductiva. El primer informe médico concreto de SOP en la literatura médica contemporánea fue el informe de gran influencia de Stein

y Leventhal,1 que fueron los primeros en describir una serie de pacientes, en lugar de casos aislados, con la tríada de ovarios poliquísticos, hirsutismo y oligoamenorrea, vinculando clínicamente lo que hasta entonces parecían características no relacionadas. Sin embargo, a pesar de un avance significativo en la comprensión de la fisiopatología y el diagnóstico del trastorno en los últimos 20 años, muchos médicos aún lo infradiagnostican o lo interpretan de manera errónea.2 Recientemente, ha crecido el interés en la posibilidad de dar otro nombre al SOP para describir mejor sus raíces endocrinometabólicas o reconocer los diferentes fenotipos del trastorno. Además, e independientemente de cómo deba llamarse, está claro que la comunidad médica necesita estar mejor preparada, informada y alerta respecto a este trastorno altamente extendido. A continuación se presenta un informe sobre la definición, presentación clínica, epidemiología, morbilidades asociadas, genética, fisiopatología, diagnóstico y tratamiento del SOP.

DEFINICIÓN En la actualidad existen tres criterios de diagnóstico en uso para el SOP3 (Tabla 1). Aunque hay pequeñas diferencias en los esquemas de diagnóstico de estos criterios, en general usan las mismas características. El examen de los criterios indica que dos de ellos (es decir, los de Rotterdam 2003 y los de Androgen Excess & PCOS Society 2006) representan extensiones del primero (el de los Institutos Nacionales de Salud de 1990) (Tabla 1). El criterio de los Institutos Nacionales de Salud de 1990 define dos fenotipos: fenotipo A (hiperandrogenismo + oligoanovulación + morfología ovárica poliquística) y fenotipo B (hiperandrogenismo + oligoanovulación, pero no morfología ovárica poliquística). El fenotipo A con frecuencia se denomina fenotipo SOP "completo"; y a ambos fenotipos A y B, a menudo se les llama SOP "clásicos". Los criterios de la Androgen Excess & PCOS Society 2006 y de Rotterdam 2003 incluyen un fenotipo adicional, el fenotipo C (hiperandrogenismo + morfología ovárica poliquística, pero sin oligoanovulación), el llamado SOP "ovulatorio". Por último, los criterios de Rotterdam 2003 introdujeron un cuarto fenotipo de SOP, el fenotipo D (oligoanovulación + morfología ovárica poliquística, sin hiperandrogenismo), a menudo conocido como SOP "no hiperandrogénico" (Tabla 1). En 2012, un Panel del Congreso de Consenso de los Institutos Nacionales de Salud recomendó que se utilizara el criterio de Rotterdam de 2003, siempre y cuando se tomen en cuenta los fenotipos específicos de SOP identificados.4

Tabla 1. Criterios de diagnóstico para el síndrome de ovario poliquístico

NIH 1990

ESHRE/ASRM 2003 (Rotterdam)

Sociedad AE-PCOS

2006

Consenso NIH 20124

Criterios Son necesarios 2 de 2 criterios:

1. HA 2. OA

Son necesarios 2 de 3 criterios:

1. HA 2. OA 3. PCOM*

Son necesarios 2 de 2 criterios: 1. HA 2. Disfunción ovárica (OA,

PCOM, o ambas*)

Recomendó el uso de los criterios de Rotterdam de 2003, pero con la especificación de que se identificaran los fenotipos específicos incluidos:

• Fenotipo A: HA+OA+PCOM*

• Fenotipo B: HA+OA

• Fenotipo C: HA+PCOM*

• Fenotipo D: OA+PCOM* Exclusiones Exclusión de trastornos similares o que lo emulan

NIH, Institutos Nacionales de Salud; ESHRE, Sociedad Europea de Reproducción y Embriología Humana; ASRM, Sociedad Americana de Medicina Reproductiva; AE-PCOS, Androgen Excess & PCOS [Sociedad de Exceso de Andrógenos y SOP]; HA, hiperandrogenismo clínico o bioquímico, o ambos; OA, oligoanovulación; PCOM, morfología de ovario poliquístico.

* PCOM se define como al menos un ovario con volumen ovárico de más de 10 cm3 (ó 10 mL) o un aumento de la cuenta de folículos antrales (AFC), es decir, aquellos que se pueden visualizar como quistes en la corteza ovárica con un diámetro de 2–9 mm o ambos. Aunque algunos estudios más antiguos sugieren que las AFC de 12 o mayores (evaluando la totalidad del ovario y no sólo una sección transversal) indican PCOM, los estudios más recientes indican que la AFC diagnóstica puede ser de hasta 18. Consultar más datos en el texto.

E


3


Todas las definiciones para SOP obligan a la exclusión sistemática de trastornos similares o que lo emulen. En pacientes con evidencia de disfunción ovulatoria, se deben excluir otras causas comunes de oligoanovulación como la disfunción tiroidea y la hiperprolactinemia, midiendo la hormona estimulante de la tiroides y la prolactina, respectivamente (Cuadro 1). En pacientes con evidencia de exceso de andrógenos se debe excluir la hiperplasia suprarrenal no clásica por deficiencia de 21-hidroxilasa (actividad determinada por la enzima P450c21 y codificada por el gen CYP21A2), mediante la medición de un nivel basal de 17-hidroxiprogesterona, obtenido en la fase folicular (preovulatoria) y preferiblemente por la mañana.5 Las pacientes con un nivel de detección de 17-hidroxiprogesterona superior a 2 ng/ml (200 ng/dL) deben someterse a una prueba de estimulación aguda de la hormona adrenocorticotrópica (ver “Pruebas diagnósticas y hormonales”). Es necesario descartar síndrome de Cushing, neoplasias secretoras de andrógenos y trastornos de resistencia severa a la insulina (ej., el llamado hiperandrogenismo, resistencia a la insulina y acantosis nigricans [síndrome HAIRAN, por sus siglas en ingles] o los síndromes de lipodistrofia) mediante pruebas adecuadas, si se sospechan clínicamente (Cuadro 1 y más adelante).

EPIDEMIOLOGÍA El primer estudio para establecer la prevalencia de SOP en una población no seleccionada se llevó a cabo en el sur de los Estados Unidos y se publicó en 1998.6 Desde entonces, varios estudios han reportado una prevalencia de SOP que afecta entre 5 y 20% (de 1/20 a 1/5) de las mujeres en edad reproductiva, dependiendo de la definición que se utilice.7 En la mayoría de estos estudios, y a pesar de las variaciones en la metodología, la prevalencia de SOP definida por los Institutos Nacionales de Salud de 1990 ha sido relativamente uniforme, entre 5 y 10 %, mientras que la prevalencia de SOP según la definición de la Androgen Excess & PCOS Society de 2006 oscila entre el 10 y el 15%; y según Rotterdam 2003, está entre 5–20%.8 En general, la prevalencia de SOP en una población no está relacionada con el

Cuadro 1. Pruebas hormonales y estudios de imagen en la evaluación del síndrome de ovario poliquístico

Pruebas hormonales

• Pruebas hormonales para detectar o confirmar hiperandrogenismo: o T total y libre, principalmente en aquellas pacientes con evidencia no clara o hiperandrogenismo clínico o DHEAS, A4, o ambas aumentan la detección de hiperandrogenemia en aproximadamente 15-20%

• Pruebas hormonales para detectar o confirmar disfunción ovulatoria: o P4 en el día 22-24 del ciclo para detectar ovulación en pacientes hirsutas eumenorréicas o AMH para valorar aumento del conteo de folículos antrales

• Pruebas hormonales para excluir trastornos similares o que lo emulen: o TSH en todas las pacientes para descartar disfunción tiroidea o Prolactina en todas las pacientes para descartar hiperprolactinemia o 17-hidroprogesterona basal en la fase folicular y por la mañana a todas las pacientes para descartar NCAH por

deficiencia de 21-OH o Prueba de estimulación aguda de ACTH según lo indiquen los resultados de la 17-hidroxiprogesterona basal

para diagnosticar NCAH por deficiencia de 21-OH o OGTT para insulina y glucosa según indicación clínica para descartar síndromes de resistencia severa a la

insulina (síndrome de HAIRAN o síndromes de lipodistrofia) o Cortisol libre o cortisol en orina de 24 horas después de una prueba de inhibición nocturna con

dexametasona, según indicación clínica para descartar síndrome de Cushing

Estudios de imagen

• Ultrasonografía pélvica en todas las pacientes para valorar morfología ovárica, grosor endometrial, y otras patologías pélvicas

• TAC o MRI de glándulas suprarrenales, según indicación clínica para descartar neoplasias adrenales

• TAC o MRI de glándula pituitaria, según indicación clínica para descartar neoplasias hipofisiarias o de la silla turca ________________________________________________________________________________________________ T, testosterona; DHEAS, sulfato de dehidroepiandrosterona; P4, progesterona; AMH, hormona antimülleriana; TSH, hormona estimulante de la tiroides; 21-OH, 21-hydroxilasa; NCAH, hiperplasia adrenal no clásica; ACTH, hormona adrenocorticotrópica; OGTT, prueba oral de tolerancia a la glucosa; HAIRAN, hiperandrogenismo, resistencia a la insulina y acantosis nigricans; CT, tomografía computarizada; MRI, estudios de imagen por resonancia magnética


4


grado de obesidad en la misma,8 lo que sugiere que no es una consecuencia de la epidemia moderna de obesidad.

PRESENTACIÓN CLÍNICA El síndrome de ovario poliquístico es un síndrome clínico; es decir, una colección de signos y síntomas, que incluyen hiperandrogenismo clínico o bioquímico, oligoanovulación y morfología ovárica poliquística, que definimos de la siguiente manera.

Hiperandrogenismo clínico El signo clínico más común de hiperandrogenismo es el hirsutismo o la presencia de exceso de vello terminal con un patrón de tipo masculino. El vello terminal se refiere a vello que crece más de 5 mm de longitud (si no se corta), es medulado (con un núcleo central de queratinocitos compactos) y con frecuencia tiene tanto forma como pigmento. Por otra parte, el vello corporal no es medulado, es más suave, generalmente de menos de 5 mm de largo, puede estar pigmentado o no y tiene una forma uniforme. El patrón de tipo masculino se refiere al crecimiento de vello en áreas en las cuales los hombres generalmente desarrollan crecimiento de vello terminal. Clínicamente, el nivel de crecimiento de vello terminal en áreas de tipo masculino se evalúa usando una escala visual, la calificación modificada de Ferriman-Gallwey.9 Esta puntuación se obtiene asignando una puntuación de 0 (sin vello terminal visible) a 4 (crecimiento de vello terminal consistente con el de un individuo masculino normal) en nueve áreas del cuerpo (labio superior, mentón y cuello, parte superior del pecho, parte superior del abdomen, parte inferior del abdomen o patrón masculino en escudo, parte superior de la espalda, parte inferior de la espalda, parte superior de los brazos y muslos) y luego, sumando los valores (Fig. 1). Se deben tomar en cuenta algunas consideraciones para valorar la calificación modificada de Ferriman-Gallwey (Cuadro 2). Cabe mencionar que existe una publicación de un atlas a colores para ayudar a evaluar la calificación modificada de Ferriman-Gallwey de manera confiable.9

Fig. 1. Sistema de calificación modificado de Ferriman-Gallwey (mFG) para hirsutismo. Consultar detalles en el texto. ©Copyright 2005 Ricardo Azziz, reproducido con autorización. Azziz. Polycystic Ovary Syndrome. Obstet Gynecol 2018.

Calificación modificada de Ferriman-Gallwey

Circule cada área afectada

Calificación F-G modificada total:


5


La última parte de la definición de hirsutismo reside en el término "exceso". ¿Qué cantidad de vello terminal en las áreas con patrón masculino en el cuerpo de la mujer es demasiado? La mayoría de los observadores señalan que las calificaciones mayores que el percentil 95 de la población deberían considerarse excesivas, reportando calificaciones de punto de corte de Ferriman-Gallwey modificado de 6, 7, 8 o incluso 10. Sin embargo, existen pocas razones biológicas o médicas para designar el quinto percentil superior de cualquier población como anormal.

Para determinar qué es anormal en términos de crecimiento de vello terminal en mujeres, llevamos a cabo un amplio estudio en mujeres blancas y negras no seleccionadas.10 Usando análisis de conglomerados y síntomas asociados, nuestros datos indicaron que un valor modificado de Ferriman-Gallwey de 3 o más se definió como anormal. Un estudio en el grupo étnico chino Han encontró un valor de punto de corte comparable usando un método similar.11 Por tanto, aunque las calificaciones modificadas de Ferriman-Gallwey de 6 o mayores pueden usarse para definir hirsutismo significativo, los puntajes de 3 o más definirán crecimiento anormal del vello corporal terminal o facial que debe ser evaluado. De acuerdo con este hecho, en un estudio distinto, Souter et al12 encontraron que más del 50% de las mujeres con cantidades mínimas de excedente de crecimiento de vello terminal (es decir, calificaciones modificadas de Ferriman-Gallwey de 1–5) experimentaban un trastorno hiperandrogénico. En consecuencia, incluso las mujeres con grados mínimos de excedente de crecimiento de vello terminal corporal y facial, o incluso aquellas que reportan tener demasiado vello, deben ser evaluadas para determinar si existe exceso de andrógenos. El grado de hirsutismo es un indicador de la gravedad de la disfunción metabólica.13 Otros signos clínicos de hiperandrogenismo incluyen acné y alopecia. Sin embargo, el acné en ausencia de hirsutismo es, en el mejor de los casos, un signo poco fiable de exceso de andrógenos.14 Del mismo modo, la mayoría de las mujeres con alopecia femenina (difusa y sagital) no tienen hiperandrogenismo.14

Hiperandrogenismo bioquímico El hiperandrogenismo también se puede establecer por la evidencia de un exceso en las concentraciones de andrógenos en la circulación. Sin embargo, la detección de la hiperandrogenemia no es tan sencilla como pudiera parecer y se deben tener en cuenta varias consideraciones (Cuadro 3). Vale la pena hacer hincapié en la necesidad de utilizar los análisis más sensibles y precisos que sea posible, principalmente espectrometría de masas o inmunoanálisis de alta calidad después de la extracción y cromatografía.

Disfunción ovulatoria La oligoovulación generalmente se detecta por la duración del ciclo menstrual (es decir, el tiempo transcurrido entre los episodios de sangrado vaginal). Basándose en datos epidemiológicos más antiguos,15 la oligoanovulación se puede definir como ciclos menstruales mayores de 35 días de duración, lo que a su vez se traduce en 10 o menos ciclos por año. Para un mayor rigor, algunos investigadores prefieren usar como definición de oligoanovulación ocho ciclos o menos por año, que es

Cuadro 2. Consideraciones al valorar hirsutismo

• Se debe evaluar todo el cuerpo

• Se debe evaluar a las pacientes antes de la remoción del vello • Se debe minimizar el grado de variabilidad al evaluar la calificación mFG

• El valor de punto de corte que define lo que es un mFG superior a lo normal con frecuencia es bastante bajo, 3 o mayor. • Se debe valorar excedente de andrógenos en las mujeres con grados mínimos de exceso de crecimiento de vello

terminal o en aquellas que reportan tener demasiado vello

• El crecimiento de vello terminal relacionado con hiperandrogenismo se desarrolla progresivamente y a menudo puede no expresarse plenamente en adolescentes con SOP.

________________________________________________________________________________________________ mFG, Ferriman-Gallwey modificado; SOP, síndrome de ovario poliquístico


6


el equivalente a ciclos mayores de 45 días de duración. Sin embargo, no todas las oligoanovulaciones se presentan como oligoamenorrea clínicamente evidente. En algunas mujeres, la disfunción ovulatoria se presentará como sangrado menstrual frecuente (polimenorrea), mientras que otras pacientes afectadas pueden presentar ciclos mensuales aparentemente "regulares" (es decir, eumenorrea).16 De hecho, hasta 40% de las mujeres hirsutas que dicen ser eumenorréicas son oligoanovulatorias.14 En cuanto al hirsutismo,13 la gravedad de la disfunción menstrual se correlaciona directamente con el grado de resistencia a la insulina.16

Morfología ovárica poliquística Aunque la morfología ovárica poliquística puede detectarse histopatológicamente; en la clínica, la mayor parte se detecta mediante ultrasonografía transvaginal. La morfología ovárica poliquística se define como al menos un ovario con un volumen ovárico de más de 10 cm3 (o 10 mL) o un número mayor de folículos antrales (es decir, aquellos que se pueden visualizar como quistes en la corteza ovárica, que miden 2–9 mm de diámetro). El número exacto de folículos antrales, es decir, el recuento de folículos antrales, para establecer el diagnóstico de morfología ovárica poliquística utilizando sondas modernas de ultrasonografía transvaginal de alta frecuencia, es ahora de al menos 18 o más.17 Algunas consideraciones a tomar en cuenta sobre la morfología ovárica poliquística mediante ultrasonografía se presentan en el Cuadro 4. Si bien los síntomas clínicos son más pronunciados en los años reproductivos, el trastorno produce sintomatología y morbilidad a lo largo de toda la vida.18 Antes de la menarca, las niñas afectadas pueden presentar adrenarquia exagerada o prematura (exceso de producción de andrógenos suprarrenales para la edad). Por otro lado, en las mujeres, a medida que se acercan a sus últimos años reproductivos y en la menopausia, la biosíntesis de andrógenos disminuye de forma progresiva y el hirsutismo y la oligoanovulación pueden mejorar clínicamente. Por último, debemos reconocer que el fenotipo clínico de SOP reportado por la mayoría de los investigadores se basa principalmente en la evaluación de pacientes atendidas en el entorno clínico. Sin embargo, está claro que existe un sesgo significativo de referencia de pacientes por SOP. Por ello, las pacientes atendidas en el entorno clínico a menudo son más severamente hiperandrogénicas y más obesas que las mujeres con SOP detectadas en estudios epidemiológicos.9

Cuadro 3. Consideraciones al valorar hiperandrogenismo bioquímico • Se requiere al menos un valor anormal de andrógenos para diagnosticar hiperandrogenemia.

• Siempre se debe valorar T total y libre. o La evaluación de DHEAS y A4 es opcional y puede identificar a un 15-20% adicional de mujeres como

hiperandrogenémicas.

• La calidad, especificidad y sensibilidad de los estudios es fundamental. o La T total se debe analizar utilizando ya sea un RIA de alta calidad después de la toma de la muestra y

cromatografía de columna o espectrometría de masas después de la toma de la muestra. o Se debe evaluar la T libre utilizando diálisis de equilibrio, ultrafiltración o precipitación de sulfato de amonio

o presentarse como la proporción de T total en relación a SHBG (es decir, FAI).

• Se deben elaborar rangos normativos utilizando ya sea “super controles” bien definidos o análisis de conglomerados en una población mayor.

• Los valores de punto de corte seleccionados para los análisis de andrógenos deben tomar en cuenta la frecuencia básica del trastorno.

• Los niveles de andrógenos varían con la edad y muchos (ej. DHEAS) requieren el uso de rangos normativos dependientes de la edad.

• En pacientes que ya son hirsutas, la medición de andrógenos circulantes contribuye poco a su evaluación.

• Los niveles de andrógenos, en contraste con la presentación clínica, son predictores deficientes de neoplasias secretoras de andrógenos.

• En la mayoría de adolescentes, los niveles de andrógenos por lo general estarán dentro del rango adulto después de la edad de 14 años.

_________________________________________________ _______________________________________ T, testosterona; DHEAS, sulfato de dehidroepiandrosterona; RIA, radioinmunoanálisis; SHBG, globulina fijadora de hormonas sexuales; FAI, índice de andrógenos libres.


7


CARACTERÍSTICAS Y MORBILIDADES ASOCIADAS Sobrepeso y obesidad El exceso de adiposidad se ha asociado con SOP en varios informes que señalan que entre 30% y 60% de mujeres con SOP presentan obesidad.3 Sin embargo, y como se indicó anteriormente, las pacientes atendidas en el entorno clínico son más obesas y más hiperandrogénicas (y en los Estados Unidos más blancas; no hispanas) que las mujeres con SOP detectadas en poblaciones no sesgadas médicamente (no seleccionadas). De hecho, la diferencia en la prevalencia de obesidad y sobrepeso es relativamente modesta, si es que existe alguna, entre mujeres con SOP y mujeres no afectadas en la misma población.9 Además, parece haber pocas diferencias en la distribución corporal de la adiposidad entre las mujeres con SOP y las que pertenecen a un grupo de control con una masa corporal coincidente.19,20

Disfunción metabólica La mayoría de las pacientes con SOP presentan resistencia crónica a la insulina superior a la dictada solamente por la masa corporal.21 Sin embargo, a pesar de su capacidad para producir un excedente de insulina ante la resistencia a la insulina, las pacientes con SOP producen menos de lo que determinaría su rango de resistencia a la insulina, lo que sugiere un grado relativo de disfunción de las células β. Como resultado de su resistencia a la insulina y la hiperinsulinemia compensatoria por debajo de lo óptimo, las pacientes con SOP tienen un mayor riesgo de intolerancia a la glucosa y de diabetes mellitus tipo 2. De hecho, las pacientes con SOP tienen entre cinco y siete veces más probabilidad de tener diabetes mellitus tipo 2 que las mujeres que coinciden en edad en el grupo de control.22 Además, tienen un mayor riesgo de síndrome metabólico, un complejo de signos y síntomas que aumentan el riesgo de enfermedad cardiovascular y diabetes mellitus tipo 2. En general, la prevalencia del síndrome metabólico en el SOP, dependiendo de cómo se defina, parece ser el doble en el SOP que en mujeres de edad y masa corporal similares sin este trastorno.22 Además, las pacientes con SOP tienen un mayor riesgo de esteatosis hepática macrovascular, también denominada enfermedad del hígado graso no alcohólico.22 La enfermedad del hígado graso no alcohólico, si no se trata, puede provocar una función hepática anormal, esteatohepatitis, cirrosis y, en contados casos, carcinoma hepatocelular.

Disfunción vascular La resistencia a la insulina, hiperinsulinemia e inflamación subaguda crónica prevalentes aumentan el riesgo de una función vascular anormal. Por consiguiente, las pacientes con SOP tienen mayor riesgo de hipertensión, accidente vascular cerebral y trombosis venosa profunda.22 Al mismo tiempo, aunque las mujeres con SOP muestran una disfunción de la vasculatura coronaria, pocos datos han podido demostrar una mayor incidencia o riesgo de eventos cardiovasculares (ej., infarto del miocardio),23,24 y aún no está claro si el SOP protege de alguna manera contra eventos cardiovasculares, frente a otros factores de riesgo.

Cuadro 4. Consideraciones al valorar morfología ovárica poliquística

• La mayoría de las mujeres con SOP presentarán PCOM si se les valora cuidadosamente.

• Si la ultrasonografía se debe llevar a cabo transabdominalmente, el volumen ovárico puede ser un mejor predictor para el diagnóstico de PCOM que el conteo folicular antral.

• La presencia de un folículo ovárico concomitante mayor de 1 cm (10 mm) puede sugerir ovulación inminente, proceso que a su vez puede afectar el patrón morfológico del ovario, por lo que el ultrasonograma se debe repetir en una fecha posterior.

• El PCOM se puede suprimir de manera variable (pero no se puede simular) mediante anticonceptivos hormonales; preferiblemente se debe analizar a las pacientes sin supresión hormonal por al menos 6 meses.

• La frecuencia de hallazgos compatibles con PCOM en los ovarios en ausencia de cualquier otro signo o síntoma de SOP, es mucho más alta que la prevalencia de SOP, y la presencia de PCOM por sí misma no debe considerarse indicativa de SOP.

• Muchas adolescentes presentarán una morfología compatible con PCOM, por lo que la morfología ovárica no debe usarse en general para evaluar SOP en adolescentes.

_________________________________________________ _____________________________________________ PCOM, morfología ovárica poliquística; SOP, síndrome de ovario poliquístico.


8


Malignidad La combinación de oligoanovulación e hiperinsulinemia coloca a las pacientes con SOP en mayor riesgo de hiperplasia endometrial y carcinoma22. Por tanto, las biopsias endometriales se deben considerar sin restricciones en pacientes con SOP con una historia de larga duración de oligoanovulación no tratada, especialmente si el grosor endometrial se encuentra aumentado en la ultrasonografía. Las pacientes con SOP también pueden estar en mayor riesgo de cáncer de ovario, pero no de mama.22

Complicaciones reproductivas La mayoría de las pacientes con SOP experimentan oligoanovulación, lo que da como resultado subfertilidad asociada a la disfunción ovulatoria.22 Una vez que conciben, las mujeres con SOP no parecen presentar un mayor riesgo de abortos espontáneos o de pérdidas tempranas del embarazo, aunque sí parecen estar en mayor riesgo de diversas complicaciones obstétricas, entre las que figuran hipertensión inducida por el embarazo, diabetes mellitus gestacional y macrosomía.22,25

Trastornos del estado de ánimo y la calidad de vida Las mujeres con SOP tienen un mayor riesgo de padecer ansiedad y depresión, lo cual parece estar más fuertemente correlacionado con exceso de andrógenos e hiperinsulinismo.22,26 Otros posibles factores que contribuyen a esto podrían incluir la naturaleza crónica y compleja del cuadro y una mala experiencia diagnóstica. No es sorprendente que las pacientes con SOP presenten una menor calidad de vida, sobre todo determinada por la presencia de hirsutismo y obesidad, dos factores que afectan negativamente la autoestima y la imagen corporal de un individuo y por la presencia de un trastorno concomitante del estado de ánimo.22

GENÉTICA Y EVOLUCIÓN El síndrome de ovario poliquístico es un trastorno multifactorial poligénico altamente hereditario. Se han estudiado numerosos genes candidatos, en gran parte a través de estudios de asociación, utilizando un método de gen candidato, prueba de desequilibrio de transmisión (asociación familiar) o estudio de asociación de genoma completo. Cabe destacar que los estudios de asociación de genoma completo identifican loci (regiones en los cromosomas) que son de interés; no genes específicos. Se ha encontrado que los genes candidatos sugeridos por un estudio de asociación de genoma completo se relacionan con la acción de las gonadotropinas, el desarrollo del folículo ovárico, la acción de la insulina y el crecimiento de órganos,27 e incluyen FSHB (gen de la subunidad β de la hormona estimulante del folículo), FSHR (gen del receptor de la hormona estimulante del folículo), LHCGR (gen del receptor de la hormona luteinizante [LH] y coriogonadotropina), THADA (gen de la proteína asociada al adenoma tiroideo), ERBB4 (gen receptor Erb-B2 de la tirosina quinasa 4, también conocido como HER4), GATA4, NEIL2, FDFT1, DENND1A (el dominio expresado diferencialmente en el dominio normal y neoplásico que contiene el gen 1A), RAB5B, SUOX, HMGA2, e INSR (gen receptor de la insulina). Es importante señalar que, aunque algunos de los loci identificados parecen estar asociados a la biología subyacente del SOP, la vinculación de las variantes identificadas hasta ahora con las anomalías funcionales del SOP constituye sólo el inicio. Además, aunque la posibilidad estimada de heredar el SOP en un estudio de gemelos monocigóticos es aproximadamente del 70%,28 la proporción de heredabilidad explicada por los loci de SOP identificados hasta ahora por un estudio de asociación de genoma completo es inferior al 10%, aunque esto no es diferente que para otros rasgos genéticos complejos. Finalmente, se han descrito variantes similares en la etnia china Han y en poblaciones de ascendencia europea29, lo que sugiere que el trastorno podría tener al menos 60,000 años de antigüedad. El síndrome de ovario poliquístico representa una aparente paradoja evolutiva: un trastorno que aunque produce subfertilidad (una desventaja evolutiva), parece haber persistido durante milenios, tiene una prevalencia relativamente similar en todo el mundo (en las poblaciones estudiadas hasta ahora) y afecta hasta una quinta parte de todos los humanos. Aunque es posible que el SOP haya proporcionado alguna ventaja evolutiva a las mujeres de tiempos ancestrales y sus comunidades, es más probable que la evolución del SOP haya sido impulsada por mecanismos


9


evolutivos no adaptativos; entre ellos, la deriva genética resultante de un efecto fundador en serie y del equilibrio poblacional producido por selección sexualmente antagónica.30

FISIOPATOLOGÍA Aunque un análisis a fondo de este complejo tema excede los límites de este informe, existen una serie de generalidades sobre la fisiopatología del SOP que pueden abordarse, centrándose en los principales defectos observados y sus interacciones (Fig. 2). A nivel hipotalámico hipofisario, las pacientes con SOP muestran anomalías secretoras de la gonadotropina, que incluyen aumento de la amplitud y frecuencia del pulso de LH y aumento de los niveles circulantes de LH, lo que es más evidente en pacientes que no son obesas. Además, el eje hipotálamo-hipófisis parece ser de cierta forma resistente a los efectos supresores de la progesterona sobre la frecuencia del pulso de la hormona liberadora de gonadotropina.31 En la pubertad temprana de niñas con hiperandrogenismo, se observan pulsos de LH aumentados y pulso aumentado de secreción de LH durante el día, lo cual indica que las anormalidades en la liberación de la hormona liberadora de gonadotropinas podría ser un defecto primario en el SOP, al menos en algunas pacientes. El aumento de los niveles de LH cumple el papel de estimular la secreción de andrógenos por las células de la teca ovárica.

Fig. 2. Fisiopatología del SOP. La liberación pulsátil de hormona liberadora de gonadotropinas (GnRH) del hipotálamo se encuentra a menudo alterada en el síndrome de ovario poliquístico (PCOS), causando una hipersecreción de hormona luteinizante (LH) por la glándula pituitaria, lo cual lleva a disfunción de la ovulación e hiperandrogenismo. Este trastorno en la secreción de LH parece surgir tempranamente en la pubertad y está relacionado con una inhibición alterada de la secreción de GnRH por efecto de la progesterona. Aunque los niveles de hormona folículoestimulante sérica (FSH) generalmente son normales, los folículos parecen ser más resistentes a la FSH en mujeres con SOP que en las mujeres de los grupos de control. Este efecto puede ser el resultado de mayores niveles intraováricos de hormona antimülleriana (AMH). Cabe destacar que existen variantes genéticas y epigenéticas que contribuyen considerablemente a la suceptibilidad a la mayoría de estas alteraciones. Los factores ambientales participan en una menor medida, sobre todo exacerbando la resistencia a la insulina y la secreción no regulada de gonadotropina. PCOM, morfología ovárica poliquística; SHBG, globulina fijadora de hormonas sexuales. Reimpreso con autorización de Springer Nature. Nat Rev Dis Primers 2016;2:16057. Polycystic ovary syndrome, Azziz R, Carmina E, Chen Z, Dunaif A, Laven JS, Legro RS, et al. Copyright 2016. Azziz. Polycystic Ovary Syndrome. Obstet Gynecol 2018.

A nivel ovárico, los folículos muestran una resistencia relativa a la hormona estimulante del folículo que, en parte, puede ser intrínseca al trastorno. Sin embargo, también puede ser una consecuencia de los altos niveles de hormona antimülleriana secretada por una cohorte mayor de folículos preantrales y el ambiente androgénico dentro de los ovarios.31 Otros factores que también pueden contribuir al desarrollo folicular anormal en el SOP incluyen niveles elevados de insulina


10


circulante y desregulación de los factores intraováricos que modulan el reclutamiento y crecimiento folicular; entre ellos, miembros de la familia del factor de crecimiento transformante beta (ej., hormona antimülleriana, inhibinas, activinas, proteínas morfogenéticas óseas y factores de diferenciación del crecimiento), otros factores de crecimiento y citoquinas. También existe evidencia de disfunción esteroidogénica adrenocortical en el SOP31 ya que aproximadamente un tercio de las mujeres con este trastorno presentan un exceso de sulfato de dehidroepiandrosterona, un metabolito o prohormona de andrógenos que es secretada casi exclusivamente por la corteza suprarrenal; sin embargo, el papel de los andrógenos suprarrenales en el desarrollo y mantenimiento del SOP aún no está muy claro. La resistencia a la insulina y la hiperinsulinemia compensatoria, anteriormente mencionadas, desempeñan un papel fundamental en la fisiopatología del SOP. El exceso de insulina, que actúa de forma sinérgica con la LH, estimula la producción de andrógenos por las células de la teca ovárica32 y, junto con el exceso de andrógenos, suprime la producción hepática de la globulina fijadora de hormonas sexuales.33 Ambos factores favorecen el desarrollo del hiperandrogenismo. La etiología de la disminución de la sensibilidad a la insulina en el SOP sigue sin estar clara, aunque todas las diversas disfunciones genéticas y epigenéticas parecen conducir a defectos en la producción y acción del principal transportador celular de glucosa, el transportador de glucosa 4 (GLUT4) y a defectos en la eliminación de la glucosa mediada por insulina. Los defectos en la lipólisis mediada por insulina también son evidentes en pacientes con SOP. Además, el grado de resistencia a la insulina en el SOP empeora debido a un estado de inflamación subaguda crónica, causada en parte por la producción y acción anormal de las adipocitocinas.31 Finalmente, la contribución de la obesidad y la distribución adiposa al desarrollo del SOP, independientemente de su efecto sobre la sensibilidad a la insulina, es poco clara y probablemente modesta en el mejor de los casos, especialmente cuando se estudian pacientes identificadas en entornos sin sesgo médico.9 Por otro lado, existe mayor evidencia de que el tejido adiposo de las mujeres con SOP presenta diversos defectos que favorecen un estado inflamatorio o resistente a la insulina; entre ellos, disfunción de las adipocitocinas, desregulación del metabolismo de los ácidos grasos libres y alteraciones epigenéticas que afectan la función del GLUT4.31

DIAGNÓSTICO El factor más crítico en el diagnóstico del SOP es la conciencia, conocimiento y atención del médico a la posibilidad del diagnóstico de este síndorme. Un tercio o más de las mujeres informaron haber pasado más de 2 años y consultado a tres o más profesionales de la salud antes de que se estableciera un diagnóstico.34 En general, se pueden utilizar dos características para identificar a las pacientes con mayor riesgo de SOP: 1) mujeres que reportan, o tienen evidencia clínica de exceso de vello corporal o facial de tipo masculino; y 2) mujeres con antecedentes de irregularidad menstrual u oligoamenorrea. Posteriormente, el diagnóstico de SOP se basa en la evaluación de su estado hiperandrogénico, función ovulatoria y morfología ovárica y exclusión de trastornos relacionados o que lo simulen. Para aquellos profesionales más interesados en las morbilidades reproductivas del SOP, la población más amplia posible se identificará utilizando los criterios de Rotterdam 2003 (Tabla 1). Sin embargo, independientemente de qué criterios se seleccionen para el diagnóstico, los médicos deben tener claro que también es necesario definir qué fenotipo (A–D) tiene la paciente, ya que cada uno está asociado a un riesgo diferente de morbilidades metabólicas y de otro tipo. A continuación, detallamos la evaluación de la paciente en la que se sospecha SOP.

Historia y examen físico En primer lugar, todas las pacientes evaluadas para SOP deben someterse a la elaboración de una historia clínica completa centrada en el inicio y avance de los signos y síntomas, antecedentes familiares, respuesta al tratamiento, ya sea intencionado o no, condiciones o terapias concomitantes y molestias actuales. El examen físico debe incluir una evaluación de cuerpo completo en busca de evidencia de crecimiento excesivo de vello terminal, alopecia, acné, acantosis nigricans, obesidad y


11


distribución de adiposidad, virilización o masculinización (hirsutismo severo, clitoromegalia), forma y textura de la tiroides y características tipo Cushing.

Ultrasonografía ovárica y pélvica Como se indicó anteriormente, se debe realizar un ultrasonograma de la pelvis, preferiblemente un ultrasonograma transvaginal, para evaluar el volumen y el conteo de folículos antrales de cada ovario.

Pruebas hormonales La evaluación de las hormonas circulantes en pacientes en quienes se sospecha SOP se lleva a cabo con tres propósitos: 1) confirmar o demostrar hiperandrogenismo, 2) confirmar o demostrar disfunción ovárica y 3) excluir trastornos similares o que lo emulen (Cuadro 1). Vale la pena destacar que la detección de hiperandrogenemia es más valiosa en aquellas pacientes sin evidencia clínica clara de hiperandrogenismo; si se van a usar mediciones de andrógenos para la evaluación de una paciente en la que se sospecha SOP, los análisis utilizados deben ser de la mejor calidad y sensibilidad. Además, como se indicó anteriormente, hasta el 40% de las pacientes hirsutas eumenorréicas presentan oligoanovulación al evaluarlas cuidadosamente.14 La forma más sencilla de evaluar la oligoanovulación en estas pacientes es obtener un nivel de progesterona en los días 22–24 del ciclo (un poco más tarde de lo habitual para el control de la ovulación, para detectar ovulaciones tardías), preferiblemente en más de un ciclo (Cuadro 1). Además, diversos investigadores han sugerido el uso de hormona antimülleriana en lugar de ultrasonografía transvaginal para evaluar el estado ovárico, puesto que la hormona antimülleriana elevada refleja la presencia de un mayor número de folículos preantrales.31 Sin embargo, los datos actuales sugieren que el uso de hormona antimülleriana para el diagnóstico de SOP aún requiere considerar una ultrasonografía transvaginal ovárica.35 También es necesario llevar a cabo estudios adicionales para determinar las características óptimas de la prueba de hormona antimülleriana, los valores de punto de corte y el poder predictivo de la hormona antimülleriana en el diagnóstico de SOP. Aunque la mayoría de trastornos similares o que lo emulan son excluidos por la evaluación clínica, algunos de estos deben ser descartados o diagnosticados mediante pruebas hormonales más específicas. Los principales entre estos son los trastornos tiroideos, la hiperprolactinemia y la hiperplasia suprarrenal no clásica, descartados por la medición de la hormona estimulante de la tiroides, la prolactina y la 17-hidroxiprogesterona, respectivamente. La hiperplasia suprarrenal no clásica que es resultado de defectos en CYP21A2 afecta entre 1 y 10% de las mujeres hirsutas, dependiendo de las características étnicas y es el trastorno autosómico recesivo más común en la humanidad. Aunque el Boletín Clínico de 2018 sobre SOP del Colegio Americano de Obstetras y Ginecólogos recomienda la detección de hiperplasia suprarrenal no clásica con 17-hidroxiprogesterona sólo en aquellas mujeres que son miembros de grupos con mayor riesgo de hiperplasia suprarrenal no clásica,36 otros datos sugieren que un diagnóstico precoz y un tratamiento con corticosteroides puede mejorar el resultado reproductivo.37 Por tanto, todas las mujeres con signos, síntomas o molestias hiperandrógenas, independientemente de su grado, deben someterse a exámenes de detección de hiperplasia suprarrenal no clásica. Los profesionales deben tener presente que no es posible diagnosticar ni asumir clínicamente la hiperplasia suprarrenal no clásica38 y que la evaluación con17-hidroxiprogesterona es ineludible. La detección de hiperplasia suprarrenal no clásica se puede realizar utilizando una fase folicular basal (preferiblemente por la mañana) con 17-hidroxiprogesterona.5 Si el valor de detección excede los 2 ng/ml (200 ng/dl), las pacientes se deben someter a una prueba de estimulación aguda de hormona adrenocorticotrópica 1-24 con 17-hidroxiprogesterona medida antes (para asegurar la respuesta) y 30–90 minutos después. Los niveles posteriores a la estimulación de 17-hidroxiprogesterona superiores a 10 ng/ml (1,000 ng/dl) generalmente indican hiperplasia suprarrenal no clásica (aunque ocasionalmente un heterocigoto para una mutación CYP21A2 presentará este nivel de anormalidad); mientras que niveles superiores a 15 ng/ml (1,500 ng/dl o mayores) casi con certeza indican hiperplasia suprarrenal no clásica. Aunque la evaluación genética de CYP21A2 puede usarse para confirmar el diagnóstico y para evaluar el tipo de defecto transmitido, no debe utilizarse como prueba de detección para hiperplasia suprarrenal no clásica.


12


Por último, si bien hipotéticamente los defectos de HSD3B2 y CYP11B1, que determinan las actividades de la 3β-hidroxiesteroide deshidrogenasa y 11β-hidroxilasa, respectivamente, pueden producir hiperplasia suprarrenal no clásica, se han descrito pocas pacientes no adolecentes con estos defectos y aún menos en ausencia de ambigüedad genital.39,40 Por tanto, y contrariamente a la hiperplasia suprarrenal no clásica por deficiencia de 21-hidroxilasa, no se recomienda la detección sistemática de hiperplasia suprarrenal no clásica por deficiencia en 3β-hidroxiesteroide deshidrogenasa y 11-hidroxilasa.

Otras pruebas La necesidad de otras pruebas hormonales (ej., la prueba de cortisol libre en orina de 24 horas o la de inhibición nocturna con dexametasona) y estudios de imagen (ej., de glándulas suprarrenales) estará dictada por la presentación clínica (Cuadro 1).

Evaluación de comorbilidades Una vez que se realiza el diagnóstico de SOP (o durante el mismo si el diagnóstico parece casi seguro), se deben valorar el estado metabólico y las comorbilidades. Será necesario descartar alteraciones en la tolerancia a la glucosa y diabetes mellitus tipo 2 mediante una prueba oral de tolerancia a la glucosa de 2 horas con 75 g (OGTT, por sus siglas en inglés),41 porque la glucosa basal y los niveles de hemoglobina glucosilada a menudo no las detectan en mujeres con SOP. La mayoría de las mujeres con SOP con tolerancia a la glucosa alterada y aproximadamente un tercio de las personas con diabetes mellitus tipo 2 no serán detectadas con la prueba de glucosa en ayuno,41 y la hemoglobina glucosilada no es un marcador predecible de intolerancia a la glucosa en SOP cuando se compara con una OGTT.42 La inclusión de la medición de insulina durante la OGTT también puede proporcionar evidencia adicional de la presencia y grado de hiperinsulinemia, que los niveles basales de insulina no logran identificar. También se puede obtener un perfil de lípidos, independientemente de la edad, así como pruebas de función hepática en pacientes con obesidad o marcado hiperinsulinismo. Las evaluaciones repetidas de tolerancia a la glucosa y la lipidemia se deben realizar cada 2–3 años, a menos que haya un cambio significativo en la curso clínico.41,43 El ultrasonograma transvaginal utilizado para la evaluación de la morfología ovárica también puede detectar otras patologías pélvicas, incluyendo anomalías endometriales. Además, las pacientes obesas con SOP pueden tener apnea del sueño, aunque todavía no está claro si la incidencia es mayor de lo que se esperaría por peso solamente.44 En consecuencia, la detección de la apnea del sueño debe realizarse utilizando cuestionarios específicos o refiriendo a la paciente a un especialista en sueño. Además, todas las pacientes con SOP deben someterse a exámenes de detección de trastornos del estado de ánimo, ya sea mediante el uso de cuestionarios específicos o por referencia a un especialista.45

Diagnóstico en adolescentes Muchas adolescentes mostrarán el fenotipo completo del SOP al inicio de su presentación, lo que facilita el diagnóstico. Sin embargo, aunque los niveles de andrógenos circulantes alcanzan niveles adultos en general a la edad de 15 años (Cuadro 3), el desarrollo de hirsutismo puede no alcanzar estos niveles hasta mucho más tarde (Cuadro 2). Asimismo, una morfología ovárica multiquística y oligoanovulación pueden ser más frecuentes en niñas adolescentes, independientemente del SOP; de hecho, la morfología ovárica no debe utilizarse para el diagnóstico de SOP en este grupo de edad (Cuadro 4). En consecuencia, es fundamental que el diagnóstico de SOP no se apresure en pacientes jóvenes a fin de que la paciente no sea etiquetada (y tratada) con un diagnóstico que no tiene,46 y que constituye una etiqueta con implicaciones de por vida. Se recomienda, pues, un seguimiento y evaluación detallados (pero no extremos) en adolescentes cuyo diagnóstico aún no esté claro.

TERAPIA La selección de agentes terapéuticos en el SOP depende del fenotipo, inquietudes y metas de la paciente. La terapia para el SOP se centrará en 1) suprimir y contrarrestar la secreción y acción de los andrógenos, 2) proteger al endometrio y corregir la disfunción menstrual, 3) mejorar el estado


13


metabólico y 4) mejorar la fertilidad ovulatoria. Por ejemplo, el hirsutismo responderá a la supresión androgénica y al bloqueo de la acción androgénica, mientras que el acné generalmente responderá bien sólo a la supresión de andrógenos. Alternativamente, la alopecia androgénica femenina responde mal a la mayoría de las terapias, aunque la respuesta es mejor a la 5α-reductasa que a los bloqueadores de los receptores de andrógenos. Ver Cuadro 5 y también el informe de Lizneva et al.14 Deben tomarse en cuenta algunas consideraciones: en aquellas pacientes que no buscan la concepción, y en quienes la anticoncepción hormonal no está contraindicada, el tratamiento con anticonceptivos orales combinados debe ser parte de la terapia inicial. Los anticonceptivos orales combinados inhiben la secreción de gonadotropinas y la producción de andrógenos ováricos, regulan el sangrado vaginal y protegen el endometrio. Aunque los anticonceptivos orales pueden aumentar el grado de resistencia a la insulina, lo hacen modestamente.47 Algunas pacientes pueden experimentar trombosis venosa profunda y otros eventos trombóticos mientras toman anticonceptivos orales, aunque no está claro si el riesgo es más alto en el SOP que en cualquier otra paciente de masa corporal similar que toma anticonceptivos orales.47 Para pacientes que no toleran los anticonceptivos orales, se pueden considerar anticonceptivos combinados transdérmicos o anticonceptivos de progestina sola. Alternativamente, algunas pacientes pueden optar por la administración de progestágeno cíclico, que protegerá el endometrio y minimizará el riesgo de hiperplasia endometrial, pero no suprimirá la producción de andrógenos. La supresión de la producción de andrógenos ováricos por un análogo de la hormona liberadora de gonadotropina de acción prolongada puede ser necesaria en ocasiones, especialmente en contadas pacientes con niveles de insulina extraordinariamente altos (ej., síndrome de hiperandrogenitis, resistencia a la insulina y acantosis nigricans).48 Las pacientes también pueden experimentar reducciones en andrógenos circulantes como resultado de la pérdida de peso o de la terapia de sensibilización a la insulina (ver "Mejoramiento del estado metabólico").

Antagonismo de la acción de andrógenos Para las pacientes con hirsutismo significativo, será valioso incorporar antiandrógenos; entre ellos, los bloqueadores de los receptores de andrógenos como la espironolactona y la flutamida, y los inhibidores de la 5α-reductasa, como la finasterida.14 La espironolactona (de 50 a 200 mg por día) es el agente preferido de primera línea y aunque los riesgos son pocos, produce cierto grado de efectos secundarios en más del 50% de las pacientes que la toman, sobre todo poliuria, hipotensión y síncope; antojo de sal; dispepsia; sensibilidad al sol; y, en contados casos, reacciones atópicas. Sin embargo, pocas pacientes suspenden la medicación.49 En pacientes que no toleran la espironolactona, se pueden considerar 125–500 mg diarios de flutamida, pero debido a que la flutamida se ha asociado a casos poco comunes de insuficiencia hepatotóxica aguda y muerte, debe utilizarse con moderación y realizar pruebas de función hepática antes y cada 2–3 meses durante el tratamiento. El acetato de ciproterona, no disponible en los Estados Unidos, es un progestágeno con propiedades significativas de bloqueo de receptores de andrógenos. Por lo general, está disponible en una dosis de 2 mg en un anticonceptivo oral combinado, aunque sus propiedades antiandrogénicas pueden no ser percibidas fácilmente a menos que se usen dosis de 10–20 mg por día. Finalmente, se pueden usar 5 mg de finasterida al día para disminuir el hirsutismo.


14


Cuadro 5. Opciones terapéuticas en síndrome de ovario poliquísitico

• Supresión de producción de andrógenos: o OC o Otros anticonceptivos combinados (efecto moderado) o Anticonceptivos de acción prolongada sólo a base de progestina (efecto moderado) o Metformina (efecto moderado)* o Dexametasona o prednisona (sólo para ciertas NCAH) o Análogos de GnRH de acción prolongada (sólo para ciertos casos severos de hiperinsulinemia)* o Ketoconazol (únicamente para ciertos casos de neoplasias secretoras de andrógenos)*

• Para hirsutismo: o Supresión de producción de andrógenos, particularmente con OC o Bloqueadores de los receptores de andrógenos

▪ Espirinolactona* ▪ Flutamida*†

o Inhibición de 5α-reductasa ▪ Finasteride*

o Inhibición de ornitina descarboxilasa del folículo piloso ▪ HCL de eflornitina, solución tópica al 13.9%

o Terapias cosméticas ▪ Rasurado, depilación, blanqueado ▪ Electrología ▪ Depilación con láser

• Para acné relacionado con andrógenos:‡ o Supresión de producción de andrógenos, en particular con OC (ver arriba) o Tratamientos tópicos (ej., peróxido de benzoilo, antibacteriales, astringentes) o Antibióticos orales o Isotretinoína oral

• Para alopecia relacionada con andrógenos: o Supresión de producción de andrógenos, en particular con OC (ver arriba) o Finasteride§ o Minoxidil tópico, solución al 2% y 5% o Trasplante de cabello

• Protección del endometrio y corrección de la disfunción menstrual o OC o Otros anticonceptivos combinados o Anticonceptivos de acción prolongada sólo a base de progestina o Dispositivos intrauterinos liberadores de progestina o Metformina (efecto moderado)*

• Mejoramiento del estado metabólico y potencial mejoramiento de riesgos metabólicos a largo plazo ǁ o Modificación del estilo de vida (en pacientes obesas) o Metformina (efecto moderado) o Tiazolidinedionas (para resistencia severa a la insulina) o Cirugía bariátrica

• Inducción de la ovulación (para fertilidad anovulatoria) o Modificación del estilo de vida (en pacientes obesas) o Citrato de clomifeno o Letrozol* o Metformina (efecto moderado)* o Perforación ovárica laparoscópica o resección en cuña o FSH recombinante o Gonadotropinas menopáusicas humanas

_________________________________________________ _______________________________________ OC, anticonceptivos orales; NCAH, hiperplasia suprarrenal no clásica; GnRH, hormona liberadora de gonadotropina; FSH, hormona folículo estimulante. * No aprobado para este fin por la Administración de Alimentos y Medicamentos de los EE.UU. † Asociado a hepatotoxicidad poco común, pero severa y posiblemente fatal. ‡ Los antiandrógenos funcionan deficientemente en el acné relacionado con andrógenos. § Los bloqueadores de los receptores de andrógenos tienen un efecto limitado en la alopecia relacionada con andrógenos. ǁ Si están presentes otras disfunciones metabólicas, se deben considerar terapias adicionales, tales como las estatinas para dislipidemia.


15


Todos los antiandrógenos comparten riesgos y efectos comunes; entre ellos, posibles disminuciones moderadas en la libido y la fuerza muscular. También tienen un potencial teratogénico significativo para la feminización de un feto masculino, por lo que no deben administrarse sin una anticoncepción apropiada y segura. Debido a que los inhibidores de la 5α-reductasa y los bloqueadores de los receptores de andrógenos operan a través de diferentes mecanismos moleculares, es posible combinar estos fármacos para obtener un efecto sinérgico. Del mismo modo, los antiandrógenos se pueden aunar a anticonceptivos orales para aumentar el efecto; los anticonceptivos orales también proporcionarán la anticoncepción necesaria para las pacientes que reciban antiandrógenos. La respuesta al hirsutismo a menudo se hará evidente a los 6 meses de tratamiento, aunque con frecuencia puede ser más rápido.49 El tratamiento debe continuarse durante al menos 2 años y luego disminuir o interrumpir la dosis. La experiencia demuestra que aproximadamente 50% de las pacientes en las que se suspenden los medicamentos necesitará reiniciar la supresión. La aplicación tópica de una solución al 13.9% de clorhidrato de eflornitina puede ser de valor para evitar el crecimiento de vello facial leve a moderado, independientemente de la etiología.14 La eflornitina inhibe la actividad de la enzima ornitina descarboxilasa, que desempeña una función crítica en la estimulación del crecimiento del vello, ya sea dependiente de andrógenos o no. La eflornitina puede usarse en combinación con otros agentes como anticonceptivos orales y antiandrógenos.

Mejoramiento del estado metabólico Para las pacientes con SOP con sobrepeso u obesidad, la modificación del estilo de vida, incluyendo pérdida de peso, ajuste dietético y aumento del ejercicio, deben ser parte de su terapia de primera línea.50 En algunas pacientes con obesidad mórbida o en pacientes obesas con comorbilidades, se pueden considerar los medios quirúrgicos de reducción de peso (ej., gastroplastía).51 Al igual que otras personas obesas, las mujeres con SOP responden bien a la restricción calórica50. Aunque no hay un estudio definitivo sobre qué tipo de dieta es la mejor para la paciente con SOP, algunos estudios más pequeños y la experiencia clínica sugieren que las dietas bajas en carbohidratos simples y azúcares son las preferidas.52 La pérdida de peso en pacientes obesas con SOP se asocia con mejoras modestas en la función menstrual y ovulatoria y en la hiperandrogenemia; sin embargo, produce mejoras significativas en el estado metabólico.50 El uso de sensibilizadores a la insulina, particularmente metformina (2,000–2,500 mg por día), también se debe considerar en pacientes metabólicamente comprometidas.31,53 Si bien aún faltan datos prospectivos a largo plazo, el tratamiento con metformina debe implementarse a largo plazo, a menos que ocurran cambios significativos en la constitución del cuerpo (es decir, pérdida de peso). Las pacientes que toman metformina también pueden experimentar pequeñas mejorías en la menstruación y función ovulatoria y grados modestos de pérdida de peso. Aunque no todas las mujeres con SOP se beneficiarán con la metformina, las pacientes en quienes se debe considerar el fármaco incluyen aquellas con niveles elevados de insulina en estado basal o durante una OGTT, intolerancia a la glucosa, acantosis nigricans o marcados antecedentes familiares de diabetes. Los efectos secundarios de la metformina incluyen malestar gastrointestinal y, en muy pocas ocasiones, acidosis láctica. Administrar el medicamento en dosis divididas, aumentar gradualmente la dosis con el tiempo hasta usar la dosis completa, y usar la formulación de liberación prolongada, pueden ayudar a reducir la incidencia de malestar gastrointestinal significativo. La metformina generalmente es segura durante el embarazo, si es necesaria. Finalmente, se pueden considerar otros sensibilizadores a la insulina; entre ellos, las tiazolidinedionas (ej., pioglitazona y rosiglitazona), aunque en general deberían reservarse para pacientes con significativa resistencia a la insulina o intolerancia a la glucosa.

Manejo de la subfertilidad anovulatoria Con aquellas pacientes que desean una fertilidad inmediata, se debe considerar el tratamiento con un agente ovulatorio oral (citrato de clomifeno o letrozol).54 Aproximadamente el 50% de las pacientes que ovulan con clomifeno concebirán luego de tres a cinco ciclos de tratamiento. Los estudios comparativos también han sugerido que el letrozol es más efectivo que el clomifeno,55 pero la


16


Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU. aún no ha aprobado el letrozol para el tratamiento de la paciente infértil. Aunque la adición de metformina puede mejorar el éxito del clomifeno en una pequeña cantidad, la metformina no debe utilizarse como agente de primera línea para la inducción de la ovulación en pacientes infértiles con SOP porque es mucho menos efectiva que el clomifeno.56 Para pacientes que no pueden ovular o concebir con clomifeno o letrozol, se puede considerar la inducción de la ovulación con gonadotropina o la perforación ovárica laparoscópica.57 La perforación laparoscópica de ovario puede provocar un embarazo espontáneo o mejorar la respuesta a los agentes ovulatorios orales y, en algunos casos, proporcionar mejoras de más largo plazo en la hiperandrogenemia y la ovulación, con un menor riesgo de síndrome de hiperestimulación ovárica y de nacimientos múltiples que la inducción de la ovulación con gonadotropina. Alternativamente, la perforación ovárica laparoscópica se asocia con los pequeños riesgos de un procedimiento quirúrgico, incluyendo falla ovárica prematura y adherencias periováricas. Por último, las pacientes con SOP que no logran la inducción de la ovulación o que prefieren no realizar la perforación ovárica laparoscópica o el tratamiento con gonadotropinas, pueden optar por proceder a la fertilización in vitro y la transferencia de embriones. Las pacientes con SOP tienen un mayor riesgo de síndrome de hiperestimulación ovárica con inducción de la ovulación con gonadotropinas y fertilización in vitro o transferencia de embriones y un mayor riesgo de embarazos múltiples con las gonadotropinas.58

Tratamientos cosméticos y tópicos En muchas pacientes con hirsutismo y otras manifestaciones dermatológicas de hiperandrogenismo, se deben considerar y promover terapias cosméticas o tópicas.14 Para el hirsutismo, además de la supresión de la secreción y acción de los andrógenos, las opciones cosméticas pueden incluir blanqueamiento (si es leve), afeitado y depilación química (si es moderado) o afeitado (si es severo). En general, se debe desalentar el arrancado en cualquier forma, ya que esta acción no sólo puede dañar el canal del folículo piloso, dando como resultado una foliculitis persistente y vellos encarnados, sino que también puede estimular un mayor crecimiento del vello;59 por otro lado, el afeitado no estimula un mayor crecimiento.60 La destrucción permanente de los folículos capilares ofensivos se puede lograr usando la electrología, que por lo general emplea una combinación de energía térmica y galvánica transmitida a través de una aguja fina colocada en el canal del folículo piloso para destruir el bulbo folicular. Aunque no hay estudios prospectivos disponibles, la experiencia indica que en manos capacitadas, la electrología puede lograr la destrucción permanente del vello no deseado. El proceso desafortunadamente es lento y prolongado (debido a que la destrucción se lleva a cabo folículo piloso por folículo piloso). La electrología se debe usar en combinación con la supresión hormonal y después de un tiempo suficiente de ésta. También se ha propuesto la depilación láser que puede lograr respuestas más rápidas, aunque a menudo con menos permanencia que la electrología.14

Se encuentran disponibles varios tratamientos tópicos para el acné, que incluyen astringentes, antibióticos y retinoides. Para la alopecia androgénica, el tratamiento tópico con minoxidil 2–5% puede ser una opción, así como la finasterida tópica. También se puede requerir cirugía de trasplante de cabello. El manejo a largo plazo del acné y la alopecia sería mejor si se llevara a cabo en consulta con un experto en dermatología.

Terapia de por vida El tratamiento supresor o de mantenimiento en el SOP generalmente implica un seguimiento de por vida y una politerapia que incluya una diversidad de métodos terapéuticos, dependiendo de la presentación, comorbilidades, edad y etapa de la vida, antecedentes familiares, deseos de la paciente y metas médicas.


17


REFERENCIAS 1. Azziz R, Adashi EY. Stein and Leventhal: 80 years on. Am J Obstet Gynecol 2016;214:247.e1–247.e11. 2. Dokras A, Saini S, Gibson-Helm M, Schulkin J, Cooney L, Teede H. Gaps in knowledge among physicians regarding diagnostic criteria and management of polycystic ovary syndrome. Fertil Steril 2017;107:1380–1386.e1. 3. Lizneva D, Suturina L, Walker W, Brakta S, Gavrilova-Jordan L, Azziz R. Criteria, prevalence and phenotypes of polycystic ovarian syndrome. Fertil Steril 2016;106:6–15. 4. National Institutes of Health. Evidence-based methodology workshop on polycystic ovary syndrome. December 3–5, 2012. Executive summary. Final report. Available at: https://prevention.nih.gov/docs/programs/pcos/FinalReport.pdf. Retrieved August 29, 2017. 5. Lizneva D, Kirubakaran R, Mykhalchenko K, Suturina L, Galina C, Azziz R. Phenotypes and body mass in women with PCOS identified in clinical versus unselected populations: systematic review and meta-analysis. Fertil Steril 2016;106:1510–20. 6. Azziz R, Hincapie LA, Knochenhauer ES, Dewailly D, Fox L, Boots LR. Screening for 21-hydroxylase deficient nonclassic adrenal hyperplasia among hyperandrogenic women: a prospective study. Fertil Steril 1999;72:915–25. 7. Knochenhauer ES, Key TJ, Kahsar-Miller M, Waggoner W, Boots LR, Azziz R. Prevalence of the polycystic ovary syndrome in unselected black and white women of the southeastern United States: a prospective study. J Clin Endocrinol Metab 1998;83:3078–82. 8. Bozdag G, Mumusoglu S, Zengin D, Karabulut E, Yildiz BO. The prevalence and phenotypic features of polycystic ovary syndrome: a systematic review and meta-analysis. Hum Reprod 2016;31:2841–55. 9. Yildiz BO, Bolour S, Woods K, Moore A, Azziz R. Visually scoring hirsutism. Hum Reprod Update 2010;16:51–64. 10. DeUgarte CM, Woods KS, Bartolucci AA, Azziz R. Distribution of facial and body terminal hair in unselected black and white women: towards a populational definition of hirsutism. J Clin Endocrinol Metab 2006;91:1345–50. 11. Zhao X, Ni R, Li L, Mo Y, Huang J, Huang M, et al. Defining hirsutism in Chinese women: a cross-sectional study. Fertil Steril 2011;96:792–6. 12. Souter I, Sanchez A, Perez M, Bartolucci AA, Azziz R. The prevalence of androgen excess among patients with minimal unwanted hair growth. Am J Obstet Gynecol 2004;191:1914–20. 13. Landay M, Huang A, Azziz R. The degree of hyperinsulinemia, independent of androgen levels, is an important determinant of the severity of hirsutism in PCOS. Fertil Steril 2009;92:643–7. 14. Lizneva D, Gavrilova-Jordan L, Walker W, Azziz R. Androgen excess: investigations and management. Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol 2016;37:98–118. 15. Treloar AE, Boynton RE, Behn BG, Brown BW. Variation of the human menstrual cycle through reproductive life. Int J Fertil 1967;12:77–126.


18


16. Brower M, Brennan K, Pall M, Azziz R. The severity of menstrual dysfunction as a predictor of insulin resistance in patients with polycystic ovary syndrome. J Clin Endocrinol Metab 2013;98:E1967–71. 17. Dewailly D, Lujan ME, Carmina E, Cedars MI, Laven J, Norman RJ, et al. Definition and significance of polycystic ovarian morphology: a task force report from the Androgen Excess and Polycystic Ovary Syndrome Society. Hum Reprod Update 2014;20:334–52. 18. Welt CK, Carmina E. Clinical review: lifecycle of polycystic ovary syndrome (PCOS): from in utero to menopause. J Clin Endocrinol Metab 2013;98:4629–38. 19. Carmina E, Bucchieri S, Esposito A, Del Puente A, Mansueto P, Orio F, et al. Abdominal fat quantity and distribution in women with polycystic ovary syndrome and extent of its relation to insulin resistance. J Clin Endocrinol Metab 2007;92:2500–5. 20. Ezeh U, Pall M, Mathur R, Dey D, Berman D, Chen IY, et al. Effects of endogenous androgens and abdominal fat distribution on the interrelationship between insulin and non-insulin mediated glucose uptake in females. J Clin Endocrinol Metab 2013;98:1541–8. 21. Cassar S, Misso ML, Hopkins WG, Shaw CS, Teede HJ, Stepto NK. Insulin resistance in polycystic ovary syndrome: a systematic review and meta-analysis of euglycaemichyperinsulinaemic clamp studies. Hum Reprod 2016;31:2619–31. 22. Zore T, Joshi NV, Lizneva D, Azziz R. PCOS: long term health consequences. Semin Reprod Med 2017;35:271–81. 23. Merz CN, Shaw LJ, Azziz R, Stanczyk FZ, Sopko G, Braunstein GD, et al. Cardiovascular disease and 10-year mortality in postmenopausal women with clinical features of polycystic ovary syndrome. J Womens Health (Larchmt) 2016;25:875–81. 24. Azziz R. Does the risk of diabetes and heart disease in women with polycystic ovary syndrome lessen with age? Fertil Steril 2017;108:959–60. 25. de Wilde MA, Lamain-de Ruiter M, Veltman-Verhulst SM, Kwee A, Laven JS, Lambalk CB, et al. Increased rates of complications in singleton pregnancies of women previously diagnosed with polycystic ovary syndrome predominantly in the hyperandrogenic phenotype. Fertil Steril 2017;108:333–40. 26. Veltman-Verhulst SM, Boivin J, Eijkemans MJ, Fauser BJ. Emotional distress is a common risk in women with polycystic ovary syndrome: a systematic review and meta-analysis of 28 studies. Hum Reprod Update 2012;18:638–51. 27. Mykhalchenko K, Lizneva DL, Trofimova T, Walker W, Suturina L, Diamond MP, et al. Genetics of the polycystic ovary syndrome. Expert Rev Mol Diagn 2017;17:723–33. 28. Vink JM, Sadrzadeh S, Lambalk CB, Boomsma DI. Heritability of polycystic ovary syndrome in a Dutch twin-family study. J Clin Endocrinol Metab 2006;91:2100–4. 29. Louwers YV, Stolk L, Uitterlinden AG, Laven JS. Cross-ethnic meta-analysis of genetic variants for polycystic ovary syndrome. J Clin Endocrinol Metab 2013;98:E2006–12.


19


30. Fessler DMT, Natterson-Horowitz B, Azziz R. Evolutionary determinants of polycystic ovary syndrome: part 2. Fertil Steril 2016;106:42–7. 31. Azziz R, Carmina E, Chen ZJ, Dunaif A, Laven JS, Legro RS, et al. Polycystic ovary syndrome. Nat Rev Dis Primers 2016;2:16057. 32. Nestler JE, Powers LP, Matt DW, Steingold KA, Plymate SR, Rittmaster RS, et al. A direct effect of hyperinsulinemia on serum sex hormone-binding globulin levels in obese women with the polycystic ovary syndrome. J Clin Endocrinol Metab 1991;72:83–9. 33. Nestler JE, Jakubowicz DJ, de Vargas AF, Brik C, Quintero N, Medina F. Insulin stimulates testosterone biosynthesis by human thecal cells from women with polycystic ovary syndrome by activating its own receptor and using inositolglycan mediators as the signal transduction system. J Clin Endocrinol Metab 1998;83:2001–5. 34. Gibson-Helm M, Teede H, Dunaif A, Dokras A. Delayed diagnosis and a lack of information associated with dissatisfaction in women with polycystic ovary syndrome. J Clin Endocrinol Metab 2017;102:604–12. 35. Fraissinet A, Robin G, Pigny P, Lefebvre T, Catteau-Jonard S, Dewailly D. Use of the serum anti-Müllerian hormone assay as a surrogate for polycystic ovarian morphology: impact on diagnosis and phenotypic classification of polycystic ovary syndrome. Hum Reprod 2017;32:1716–22. 36. Polycystic ovary syndrome. ACOG Practice Bulletin No. 194. American College of Obstetricians and Gynecologists. Obstet Gynecol 2018;131:e157–71. 37. Moran C, Azziz R, Weintrob N, Witchel SF, Rohmer V, Dewailly D, et al. Reproductive outcome of women with 21-hydroxylase deficient nonclassic adrenal hyperplasia: a multicenter study. J Clin Endocrinol Metab 2006;91:3451–6. 38. Pall M, Azziz R, Beires J, Pignatelli D. The phenotype of hirsute women: a comparison of polycystic ovarian syndrome and 21-hydroxylase deficient nonclassic adrenal hyperplasia. Fertil Steril 2010;94:684–9. 39. Joeher K, Geley S, Strasser-Wozak EM, Kofler R, Azziz R, Wollman A, et al. CYP11B1 mutations causing nonclassic congenital adrenal hyperplasia due to 11b-hydroxylase deficiency. Hum Mol Genet 1997;6:1829–34. 40. Lutfallah C, Wang W, Mason JI, Chang YT, Haider A, Rich B, et al. Newly proposed hormonal criteria via genotypic proof for type II 3beta-hydroxysteroid dehydrogenase deficiency. J Clin Endocrinol Metab 2002;87:2611–22. 41. Salley KE, Wickham EP, Cheang KI, Essah PA, Karjane NW, Nestler JE. Glucose intolerance in polycystic ovary syndrome—a position statement of the Androgen Excess Society. J Clin Endocrinol Metab 2007;92:4546–56. 42. Celik C, Abali R, Bastu E, Tasdemir N, Tasdemir UG, Gul A. Assessment of impaired glucose tolerance prevalence with hemoglobin A1c and oral glucose tolerance test in 252 Turkish women with polycystic ovary syndrome: a prospective, controlled study. Hum Reprod 2013;28:1062–8. 43. Wild RA, Carmina E, Diamanti-Kandarakis E, Dokras A, Escobar-Morreale HF, Futterweit W, et al. Assessment of cardiovascular risk and prevention of cardiovascular disease in women with the


20


polycystic ovary syndrome: a consensus statement by the Androgen Excess and Polycystic Ovary Syndrome (AE-PCOS) Society. J Clin Endocrinol Metab 2010;95:2038–49. 44. Helvaci N, Karabulut E, Demir AU, Yildiz BO. Polycystic ovary syndrome and the risk of obstructive sleep apnea: a meta-analysis and review of the literature. Endocr Connect 2017;6:437–45. 45. Teede HJ, Misso ML, Deeks AA, Moran LJ, Stuckey BG, Wong JL, et al. Assessment and management of polycystic ovary syndrome: summary of an evidence-based guideline. Med J Aust 2011;195:S65–112. 46. Witchel SF, Oberfield S, Rosenfield RL, Codner E, Bonny A, Ibáñez L, et al. The diagnosis of polycystic ovary syndrome during adolescence. Horm Res Paediatr 2015 Apr 1 [Epub ahead of print]. 47. Bozdag G, Yildiz BO. Combined oral contraceptives in polycystic ovary syndrome—indications and cautions. Front Horm Res 2013;40:115–27. 48. Azziz R. The hyperandrogenic-insulin resistant-acanthosis nigricans (HAIRAN) syndrome: therapeutic response. Fertil Steril 1994;61:570–2. 49. Azziz R, Sanchez LA, Knochenhauer ES, Moran C, Lazenby J, Stephens KS, et al. Androgen excess in women: experience with over 1000 consecutive patients. J Clin Endocrinol Metab 2004;89:453–62. 50. Moran LJ, Hutchison SK, Norman RJ, Teede HJ. Lifestyle changes in women with polycystic ovary syndrome. The Cochrane Database of Systematic Reviews 2011, Issue 7. Art. No.: CD007506. DOI: 10.1002/14651858.CD007506.pub3. 51. Jamal M, Gunay Y, Capper A, Eid A, Heitshusen D, Samuel I. Roux-en-Y gastric bypass ameliorates polycystic ovary syndrome and dramatically improves conception rates: a 9-year analysis. Surg Obes Relat Dis 2012;8:440–4. 52. Gower B, Chandler-Laney P, Ovalle F, Gorree LL, Azziz R, Desmond R, et al. Favorable metabolic effects of eucaloric lower-carbohydrate diet in women with PCOS. Clin Endocrinol (Oxf) 2013;79:550–7. 53. Mathur R, Alexander CJ, Yano J, Trivax B, Azziz R. Use of metformin in the polycystic ovary syndrome. Am J Obstet Gynecol 2008;199:596–609. 54. Legro RS. Ovulation induction in polycystic ovary syndrome: current options. Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol 2016;37: 152–9. 55. Legro RS, Brzyski RG, Diamond MP, Coutifaris C, Schlaff WD, Casson P, et al. Letrozole versus clomiphene for infertility in the polycystic ovary syndrome [published erratum appears in N Engl J Med 2014;317:1465]. N Engl J Med 2014;371:119–29. 56. Legro RS, Barnhart HX, Schlaff WD, Carr BR, Diamond MP, Carson SA, et al. Clomiphene, metformin, or both for infertility in the polycystic ovary syndrome. N Engl JMed 2007;356:551–66. 57. Farquhar C, Brown J, Marjoribanks J. Laparoscopic drilling by diathermy or laser for ovulation induction in anovulatory polycystic ovary syndrome. The Cochrane Database of Systematic Reviews 2012, Issue 6. Art. No.: CD001122. DOI: 10.1002/14651858.CD001122.pub4. 58. Balen AH, Morley LC, Misso M, Franks S, Legro RS, Wijeyaratne CN, et al. The management of anovulatory infertility in women with polycystic ovary syndrome: an analysis of the evidence to support the development of global WHO guidance. Hum Reprod Update 2016;22:687–708.


21


59. Silver AF. Chase HB. Arsenault CT. Early anagen initiated by plucking compared with early spontaneous anagen. In: Montagna W, Dobson RL, editors. Advances in biology of skin hair growth. Vol IX. New York (NY): Pergamon Press; 1967. p. 265. 60. Peereboom-Wynia JD. Effect of various methods of depilation on density of hair growth in women with idiopathic hirsutism. Arch Dermatol Forsch 1972;243:164–76.

Síndrome de ovario poliquístico - Lippincott …...insulina (síndrome de HAIRAN o síndromes de...

Documents

Transcript of Síndrome de ovario poliquístico - Lippincott …...insulina (síndrome de HAIRAN o síndromes de...