Slovenská Technická Univerzita Bratislavaszolcsanyi/people/files/Csatayova_Bc.pdfSlovenská...

Slovenská Technická Univerzita Bratislava

Fakulta Chemickej a Potravinárskej Technológie

Katedra Organickej Chémie

Intra vs. intermolekulové Pd(II)-katalyzované aminokarbonylácie nenasýtených alkoholov

Autor: Kristína Csatayová Konzultant : Ing. Peter Szolcsányi, PhD. Bratislava 2003 Vedúci : Prof. Ing. Tibor Gracza, DrSc.

ZOZNAM SKRATIEK Ac – acetyl

Bn – benzyl

Boc – tercbutoxykarbonyl

BQ – benzochinón

Bu – butyl

Cbz – benzyloxykarbonyl

CSA – kyselina gáforsulfónová

DMF – dimetylformamid

DMSO – dimetylsulfoxid

DNJ – deoxynojirimycín

Et – etyl

L – ligand

lab.t. – laboratórna teplota

Me – metyl

Ms – mezyl (metánsulfonyl)

Nu – nukleofil

Ph – fenyl

TBS – tercbutyldimetylsilyl

TFA – kyselina trifluóroctová

THF – tetrahydrofurán

TLC – tenkovrstvová chromatografia

Ts, Tos – tozyl (p-toluénsulfonyl)

Z – benzyloxykarbonyl

OBSAH 1.) Úvod

1.1. Prírodne sa vyskytujúce β-amino-γ-butyrolaktóny a ich biologická účinnost 1

1.2. Ciele projektu 3

2.) Syntetická príprava β-aminosubstituovaných γ-butyrolaktónov 4

2.1. Chemoselektívne redukcie anhydridov 4

2.2. Intramolekulové cyklizácie 6

2.2.1. Kyslo katalyzované intramolekulové cyklizácie 6

2.2.2. Bázicky katalyzované intramolekulové cyklizácie 9

2.2.3. Termicky indukované intramolekulové cyklizácie 10

2.3. Nukleofilná substitúcia butyrolaktónov 11

2.4. Konjugovaná adícia na 5H-furán-2-ón 12

3.) Úvod do chémie paládia 13

3.1. Základné princípy 14

3.2. Paládnaté komplexy 14

3.3. Redoxný systém Pd-katalýzy 15

3.4. Dusíkaté nukleofily v reakciách katalyzovaných Pd(II)-soľami 16

3.5. Intramolekulové Pd(II)-katalyzované aminokarbonylácie 16

4.) Koncept metodiky a stratégia syntézy 19

4.1. Úvod 19

4.2. Koncept metodiky 19

4.3. Výsledky a diskusia 20

4.4. Experimentálna časť 22

Úvod Kapitola 1

1

1. Úvod

β-Amino-γ-butyrolaktóny a ich príslušné otvorené reťazce β-amino-γ-hydroxy

karboxylových kyselín sú známe ako zložky mnohých biologicky aktívnych

prírodných látok a liečiv. Tieto štruktúrne (pod)jednotky boli nájdené v rôznych

antimykotikách a peptidických antibiotikách,1,2 v antimalarických alkaloidoch,3 v

gastroprotektívnych liečivách,4 ako aj v nových inhibítoroch fosfodiesteráz5 a HIV-1

proteázach.6 Okrem toho, β-amino-γ-butyrolaktóny sú dôležitými intermediátmi

v syntéze mnohých významných β-aminokyselín7 a β-laktámových antibiotík.8

1.1 Prírodne sa vyskytujúce ββββ-amino- γγγγ-butyrolaktóny a ich biologická ú činnos ť.

Gastroprotektívne zlúčeniny (1-3) boli izolované z kultivačného média baktérie

Bacillus pumilus AI-77 a svojim unikátnym mechanizmom účinku (majú CNS-

nesupresívne, neanticholínergné a neantihistamínové vlastnosti) reprezentujú novú

skupinu antiulceróznych liečiv.4 (Schéma 1.)

O

OH O

HN

O

OH

O

O

NHR

2 R=COCH3

3 R=COCH2CH3

O

OH O

HN

O

OH

OH

NH3

COO

1

(Schéma 1.)

1 Matsunaga, S.; Fusetani, N.; Hashimoto, K.; Wälchi, M.: J. Am. Chem. Soc. 1989, 111, 2582. 2 Harding, K. E.; Nam, D.: Tetrahedron Lett. 1988, 29, 3793. 3 Barringer, D. F.; Berkelhammer, G.; Wayne, R. S.: J. Org. Chem. 1973, 38, 1937. 4 Shimojima, Y.; Hayashi, H.; Ooka, T.; Shibukava, M.; Iitaka, Y.: Tetrahedron 1984, 40, 2519. 5 Hoff, H.; Drautz, H.; Fiedler, H.; Zähner, H.; Schultz, J.E.; Keller-Schierlein, W.; Phillips, S.; Ritzau, M.; Zeeck,

A.: J. Antibiot. 1992, 45, 1096. 6 Roggo, B. E.; Petersen, F.; Delmendo, R.; Jenny, H.-B.; Peter, H. H.; Roesel, J.: J. Antibiot. 1994, 47, 136. 7 Jefford, C. W.; Wang, J.: Tetrahedron Lett. 1993, 34, 1111. 8 (a) Takahashi, Y.; Hasegawa, S.; Izawa, T.; Kobayashi, S.; Ohno, M.: Chem. Pharm. Bull. 1986, 34, 3020; (b) Nitta, H.; Hatanaka, M.; Ishimaru, T.: J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1987, 51.

Úvod Kapitola 1

2

Mnohé prírodné antibiotiká penicilínového typu9 často obsahujú vo svojej

štruktúre skelet 2-azetidinónov (4), ktoré sú súčasne synteticky ľahko dostupné z

príslušných β-amino-γ-butyrolaktónov (5).10 (Schéma 2.)

O

NH2

O

HON

H

HO OH

H O

5 4

β-laktámové antibiotiká

(Schéma 2.)

Spomenieme aj bázickú β-aminokyselinu (6), ktorá bola izolovaná ako štruktúrny

fragment hydrolyzátu prírodne sa vyskytujúceho antituberkulotického peptidu

tuberactinomycínu A.2 (Schéma 3.)

H2NOH

ONH2

OH

6

(Schéma 1.)

9 Perlmutter, P., Tabone, M.: J. Org. Chem. 1995, 60, 6515. 10 Collis, M. P.; Perlmutter, P.: Tetrahedron: Asymmetry 1996, 7, 2117.

Úvod Kapitola 1

3

1.2 Ciele projektu

Cieľom predkladaného bakalárskeho projektu je komplexná literárna rešerš

sumarizujúca doposiaľ známe syntetické metódy prípravy β-aminosubstituovaných-γ-

butyrolaktónov. (Schéma 4.)

O O

N

αβγ

1

2

34

5

R1,R2-N,N-4-amino-4,5-dihydrofurán-2-ón (R1,R2-N,N-ββββ-amino- γγγγ-butyrolaktón)

R2

R1

(Schéma 4.)

Vypracovaný kompilát bude slúžiť ako východiskový základný referenčný

materiál pre plánovaný syntetický projekt – preskúmať možnosti prípravy β-amino-

substituovaných-γ-butyrolaktónov novou syntetickou metodikou, konkrétne

intermolekulovou Pd(II)-katalyzovanou aminokarbonyláciou.

Syntetická príprava β-amino-γ-butyrolaktónov Kapitola 2

4

2. Syntetická príprava β-aminosubstituovaných- γ-butyrolaktónov

V literatúre bolo doposiaľ popísaných len niekoľko všeobecne aplikovateľných

stereoselektívnych syntéz na prípravu β-amino-γ-butyrolaktónov.11 Vo všeobecnosti

sa dá povedať, že drvivá väčšina do súčasnosti známych syntetických postupov

využíva buď „chiral pool approach“ (v prípade enantiomérne čistých východiskových

látok), alebo sa jedná o prípravu racemických zmesí produktov. Napríklad, opticky

aktívne 2-substituované-β-amino-γ-butyrolaktóny boli pripravené z kyseliny

asparágovej7,8a,b,12 s relatívne vysokou diastereoselektivitou a zachovaním

konfigurácie na stereogénnom α-uhlíku substrátu. Ďalšie metodiky prípravy rôzne

substituovaných β-amino-γ-butyrolaktónov využívajú α,β-nenasýtené-γ-

hydroxykarboxyláty alebo laktóny získané z monosacharidov.10

Nasledujúca klasifikácia a popis jednotlivých syntetických postupov prípravy β-

amino-γ-butyrolaktónov je založená na type kľúčového kroku z hľadiska charakteru

chemickej transformácie a sú to – chemoselektívne redukcie anhydridov,

intramolekulové cyklizácie, nukleofilné substitúcie butyrolaktónov a konjugované

adície na 5H-furán-2-ón.

2.1. Chemoselektívne redukcie anhydridov

Najrozšírenejším a v literatúre najčastejšie popisovaným spôsobom prípravy

β-amino-γ-butyrolaktónov sú chemoselektívne redukcie rôzne ochránených 3-

aminosubstituovaných derivátov anhydridov kyseliny L- a D-asparágovej, pričom ako

redukčné činidlo sa vo všetkých prípadoch použil NaBH4, ktorý redukoval výlučne 2-

keto skupinu anhydridu. Vychádzajúc z neprírodnej aminokyseliny D-asparágovej (7)

sú známe len 2 práce popisujúce tento typ transformácie, pričom obe využívajú

rovnakú ochrannú skupinu. V prvom stupni sa najprv ochránil amín pomocou CbzCl

a následne pripravený chlorid kyseliny spontánne cyklizoval na príslušný anhydrid

(8). V druhom stupni prebehla chemoselektívna redukcia a následné kyslé

spracovanie zmesi poskytlo žiadaný produkt (9), ktorý bol využitý pri degradačných

11 Roos, J.; Effenberger, F.: Tetrahedron: Asymmetry 2002, 13, 1855. 12 Seki, M.; Moriya, T.; Matsumuto, K.: Agric. Biol. Chem. 1970, 51, 3033.


5

štúdiách a určení štruktúry komplexných cyklických peptidových toxínov nodularínu a

mikrocystínu, pričom však autori neuviedli výťažky reakcií.13,14 (Schéma 5.).

O OO

NHCbz

OO

NHCbz

1. NaBH4

2. p-TsOH

1. CbzCl

2. SOCl2

HO2C CO2H

NH2

7 8 9

(Schéma 5.)

Presne analogicky sa postupovalo v prípade syntéz vychádzajúcich z prírodnej

aminokyseliny L-asparágovej (10) za vzniku enantiomérneho butyrolaktónu (12) cez

anhydrid (11), v tomto prípade však bol použitý väčší počet rôznych ochranných

skupín na amíne a to konkrétne tieto: fenylsulfonyl (R=SO2Ph),15 tozyl (R=

SO2PhMe),7,15,16,17,18 tercbutoxykarbonyl (R=Boc),8b,19,20 benzyloxykarbonyl

(R=Cbz),8a,14b,20,21,22,23,24 trifluóracetyl (R=COCF3) 25 a trityl (R=Ph3C)26. (Schéma 6.)

O OO

NHR

OO

NHR

1. ochrana

2. cyklizácia(80-98%)

HO2C CO2H

NH2

10 11 12

1. NaBH4

2. H+

(63-91%)

(Schéma 6.)

13 Rinehart, K. L.; Harada, K.; Namikoshi, M.; Chen, C.; Harvis, C. A.; Munro, M. H. G.; Blunt, J. W.; Mulligan, P.

E.: J. Am. Chem. Soc. 1988; 110; 8557. 14 (a) Namikoshi, M.; Rinehart, K. L.; Dahlem, A. M.; Beasley, V. R.; Carmichael, W. W.: Tetrahedron Lett 1989,

30, 4349; (b) Namikoshi, M.; Choi, B. W.; Sakai, R.; Sun, F.; Rinehart, K. L.: J. Org. Chem. 1994; 59; 2349. 15 Bergmeier, S. C.; Lee, W. K.; Rapoport, H.: J. Org. Chem. 1993; 58; 5019. 16 Jefford, C. W.; Wang, J. B.; Lu, Z.; Tetrahedron Lett.; 1993; 34; 7557. 17 Jefford, C. W.; McNulty, J.: Helv. Chim. Acta 1994, 77, 2142. 18 Ensch, C.; Hesse, M.: Helv. Chim. Acta 2002, 85, 1659. 19 Nitta, H.; Ueda, I.; Hatanaka, M.: J. Chem. Soc., Perkin Trans 1 1997, 1793. 20 Luppi, G.; Tomasini, C.: Synlett 2003, 797. 21 McGarvey, G. J.; Hiner, R. N.; Matsubara, Y.; Oh, T.: Tetrahedron Lett. 1983, 24, 2733; McGarvey, G. J.; Hiner,

R. N.; Matsubara, Y.; Oh, T.; Williams, J. M.: J. Am. Chem. Soc.1986, 108, 4943. 22 Nitta, H.; Hatanaka, M.; Ueda, I.: J. Chem. Soc., Perkin Trans 1 1990, 432. 23 Jurczak, J.; Kozak, J.; Golebiowski, A.: Tetrahedron 1992, 48, 4231. 24 Luppi, G.; Villa, M.; Tomasini, C.: Org. Biomol. Chem. 2003, 1, 247. 25 Gong, B.; Lynn, D.G.: J. Org. Chem. 1990, 55, 4763. 26 Athanassopoulos, C.; Tzavara, C.; Papaioannou, D.; Sindona, G.; Maia, H. L. S.: Tetrahedron 1995, 9, 2679.


6

Predpokladá sa,26 že dôvodom tejto vysokej chemoselektivity redukcie anhydridov je

preferenčná aktivácia α-karbonylovej skupiny na hydridový atak pomocou

intramolekulovej vodíkovej väzby sekundárneho amínu s C=O. (Schéma 7.)

OO

NH

O

R

H-

(Schéma 7.)

2.2. Intramolekulové cyklizácie

Druhým najpoužívanejším spôsobom prípravy β-amino-γ-butyrolaktónov je

využitie intramolekulových cyklizácií bifunkčných substrátov – a to pomocou či už

kyslo či bázicky katalyzovaných reakcií, alebo termicky indukovaných laktonizácií.

2.2.1. Kyslo katalyzované intramolekulové cyklizácie

Jedná sa o najčastejšie používaný spôsob intramolekulovej laktonizácie,

napríklad s použitím katalytického množstva kyseliny para-toluénsulfónovej za

refluxu v benzéne bol z príslušného esteru pripravený Cbz-ochránený laktón (13)27,28

(Schéma 8.),

CbzHNOH

CO2Bn

O

O

CbzHN

p-TsOH, ∆T

benzén, 86%13

(Schéma 8.)

27 Rodriguez, M.; Llinares, M.; Doulut, S.; Heitz, A.; Martinez, J.: Tetrahedron Lett. 1991, 32, 923. 28 McGeary, R. P.: Tetrahedron Lett., 1998, 39, 3319.


7

rovnako ako jeho enantiomér (9)27,29 a to ako z esteru, tak aj z amidu. (Schéma 9.)

CbzHNOH

CO2Bn

O

O

CbzHN

p-TsOH, ∆T

benzén, 78%

9

CbzHNOH

CONHBn p-TsOH

(Schéma 9.)

Analogickým spôsobom bol pripravený aj Boc-ochránený laktón (14) a to buď

refluxom s kyselinou gáforsulfónovou,30 alebo s kyselinou trifluóroctovou v toluéne31

(Schéma 10.), ktorý bol následne využitý v syntéze jednej štrukturálnej podjednotky

cyclického peptidu cyklomarínu A, vykazujúceho silné protizápalové účinky.31

BocHNOH

CO2Me

O

O

BocHN

CSA, ∆T

toluén, 97%

14

BocHNOH

CO2Bn kat. TFA

toluén

(Schéma 10.)

Kyslo katalyzovaná laktonizácia za vzniku príslušných butyrolaktónov bola

uskutočnená aj na substrátoch (15) a (16), ktoré po prvotnej hydrolýze nitrilu za

vzniku karboxylovej funkcie spontánne cyklizovali na deriváty (17)32 a (18)33 (Schéma

11.)

29 Yoda, H.; Shirai, T.; Kawasaki, T.; Katagiri, T.; Takabe, K.; Kimata, K.; Hosoya, K.: Chem. Lett. 1991, 793. 30 Yoda, H.; Nakagami, Y.; Takabe, K.: Tetrahedron: Asymmetry 1994, 5, 169. 31 Sugiyama, H.; Shioiri, T.; Yokokawa, F.: Tetrahedron Lett. 2002, 43, 3489. 32 Bach, K. K.; El-Seedi, H. R.; Jensen, H. M.; Nielsen, H. B.; Thomsen, I.; Torssell, K. B. G.: Tetrahedron 1994,

50, 7543. 33 Atmani, A; El Hallaoui, A.; El Hajji, S.: Synth. Commun. 1991, 21, 2383.


8

BnHNOH

CN

O

O

BnHN

4M HCl, ∆T

63%

1715

CN O

O

H2N

6N HCl, ∆T

68%

1816

NO

Ph

(Schéma 11.)

V niektorých prípadoch vznikal laktón aj neočakávane, napríklad derivát (20) bol

nežiadúcim, ale pritom majoritným produktom metanolýzy amidu (19), nakoľko

prvotne vznikajúci ester (21) spontánne cyklizoval za daných reakčných podmienok

na laktón (20).34 (Schéma 12.)

Bn2NOH

CONH2

O

O

Bn2N

19 20 (41%)

Bn2NOH

CO2Me

21 (11%)

+MeOH

AcCl

(Schéma 12.)

Podobná situácia nastala v prípade morfolínu (22), ktorý metanolýzou v prítomnosti

vodíka na paládiu poskytol zmes esteru (23) a jeho laktónu (24).35 (Schéma 13.)

NH

OO

PhCO2Me

MeO O

NH

OH

Ph NH

OMeO OO

Ph

H2 (150 atm)

Pd/C, MeOH

22 23 24

CO2Me

(Schéma 13.)

34 Gmeiner, P.: Arch. Pharm. 1991, 324, 551. 35 Segat-Dioury, F.; Lingibé, O.; Graffe, B.; Sacquet, M.; Lhommet, G.: Tetrahedron 2000, 56, 233.


9

Zaujímavým spôsobom bol pripravený laktón (26). Roztok indolu (25) v zriedenej

kyseline octovej bol vystavený prúdu ozónu v kyslíku. Oxidatívnym štiepením

vzniknutého intermediárneho ozonidu peroxidom vodíka vznikla príslušná

karboxylová kyselina a jej následnou kyslo katalyzovanou cyklizáciou sa získal

derivát (26).36 (Schéma 14.)

NH

1. O3, AcOH, H2O2

2. HCl, ∆t

NHAc

OAc

O

O

H2N

25 26

(Schéma 14.)

2.2.2. Bázicky katalyzované intramolekulové cyklizácie

Z literatúry sú známe len 2 práce popisujúce prípravu β-amino-γ-

butyrolaktónov pomocou bázicky katalyzovanej intramolekulovej laktonizácie. V

prvom prípade, odstránenie silylovej chrániacej skupiny tioesteru (27) pomocou

tetrabutylamónium fluoridu a následná spontánna laktonizácia poskytla derivát (28)37

(Schéma 15.), ktorý bol využitý v syntéze potenciálneho liečiva HPA-12, účinného

inhibítora biosyntézy sfingolipidov.38

TBSOSEt

OBocHN

O

BocHN

O

2 ekv. TBAF

THF, 80%

27 28

(Schéma 15.)

36 Hvidt, T.; Szarek, W. A.; Maclean, D. B.: Can. J. Chem. 1988, 66, 779. 37 Ueno, M.; Kitagawa, H.; Ishitani, H.; Yasuda, S.; Hanada, K.; Kobayashi, S.; Tetrahedron Lett.; 2001; 44; 7863-

7866 38 Yasuda, S.; Kitagawa, H.; Ueno, M.; Ishitani, H.; Fukasawa, M.; Nishijima, M.; Kobayashi, S.; Hanada, K.: J. Biol. Chem. 2001, 276, 43994.


10

Druhá práca sa zaoberá cyklizáciou 3-alkylamino-4-hydroxybutánamidov (29) v

bázickom prostredí za vzniku príslušných butyrolaktónov (30) a (17).39 (Schéma 16.)

OO

NHR

HORHN

NHBu

O

KOH, EtOH

∆T, 64%

29 30 (R=Bu)17 (R=Bn)

(Schéma 16.)

2.2.3. Termicky indukované intramolekulové cyklizácie

Sú známe rovnako 2 práce popisujúce tento spôs

ob prípravy β-amino-γ-butyrolaktónov. V prvej publikácií40 4-

hydroxykarboxamid (31) refluxom v toluéne intramolekulovo cyklizuje na už známy

derivát (20) (Schéma 17.).

OO

NBn2

HOBn2N

NH2

O

toluén, reflux

93%

31 20

(Schéma 17.)

Druhá práca41 popisuje termickú cyklizáciu vnútornej soli (R)-karnitínu (32) v DMSO

a jeho N-acetylovaného derivátu (33) v acetonitrile za vzniku príslušných (R)-β-

amino-γ-butyrolaktónov (34) a (35). (Schéma 18.)

39 Tyukhteneva, Z. I.; Muzychenko, G. F.; Sibiryakova, M. A.; Badovskaya, L. A.: Russ. J. Org. Chem. 2001, 31,

448. 40 Michel, D.; Waibel, R.; Gmeiner, P.: Heterocycles 1999, 51, 365. 41 Calvisi, G.; Catini, R.; Chiariotti, W.; Giannessi, F.; Muck, S.; Tinti, M. O.; De Angelis, F.: Synlett. 1997, 71.


11

OO

NHR

Me3N+ CO2-

RHN

150°C

DMSO (R=H)MeCN (R=Ac)

32 R=H33 R=Ac

34 R=H (77%)35 R=Ac (90%)

(Schéma 18.)

2.3. Nukleofilná substitúcia butyrolaktónov

Je to pomerne prekvapujúce, ale v literatúre je známa iba jedna jediná práca

popisujúca prípravu β-amino-γ-butyrolaktónov, ktorá ako kľúčový krok využíva

nukleofilnú substitúciu vhodnej odstupujúcej skupiny (MsO, Br) amínom. Oba

aktivované laktóny (36) a (37) ochotne reagujú SN2 reakciou s benzylamínom v

prítomnosti katalytického množstva uhličitanu cézneho za vzniku príslušných

enantiomérnych produktov (38) a (39), avšak v pomerne nízkych výťažkoch.42

(Schéma 19.)

O

O

MsO

O

O

BnHN

O

O

Br

O

O

BnHN

O

O

HO

MsCl

Ph3PBr2

BnNH2, DMF

kat. Cs2CO356%

BnNH2, DMF

kat. Cs2CO3

35%

36

37

38

39

(Schéma 19.)

42 Salvatore, R. N.; Nagle, A. S.; Jung, K. W.: J. Org. Chem. 2002, 67, 674.


12

2.4. Konjugovaná adícia na 5H-furán-2-ón

Posledným z literatúry známym spôsobom prípravy β-amino-γ-butyrolaktónov

je konjugovaná adícia amínov na 5H-furán-2-ón (40), pričom popísané je použitie len

troch nukleofilov: benzylamínu,43,44,45 piperidínu43 a dietyltrimetylsilanyl amínu46 za

vzniku príslušných laktónov (17), (41) a (42). (Schéma 20.)

O O

BnNH2, DMF (65%)43

MeOH (60%)45

piperidín

CH2Cl2 (74%)

Me3SiNEt2

Et2O (50%)

O O

BnHN

17

O O

N

41

O O

Et2N

42

40

(Schéma 20.)

43 de Lange, B.; van Bolhius, F.; Feringa, B. L.: Tetrahedron 1989; 45; 6799. 44 Abouabdellah, A.; Dodd, R. H.: Tetrahedron Lett. 1998; 39; 2119. 45 Hadri, A. E.; Abouabdellah, A.; Thomet, U.; Baur, R.; Furtmueller, R.; Sigel, E.; Sieghart, W.; Dodd, R. H.: J.

Med. Chem. 2002, 45, 2824. 46 Fiorenza, M.; Ricci, A.; Romanelli, M. N.; Taddei, M.; Dembech, P.; Seconi, G.: Heterocycles 1982, 19, 2327.

Paládium v organickej chémii Kapitola 3

13

3. Úvod do chémie paládia

Paládium je pravdepodobne najdôležitejším a najčastejšie využívaným

prechodným kovom ako v priemyselnej, tak aj v laboratórnej organickej chémii,

pričom Pd(II)-katalyzované reakcie predstavujú významný a efektívny preparatívny

nástroj modernej organickej syntézy.47 Dôvody sú sčasti historické – Wackerov

proces,48 paládiom katalyzovaná oxidácia eténu na etanal objavená pred 45 rokmi –

a na druhej strane je to mnohostrannosť, ľahká dostupnosť a široká využiteľnosť

chémie organopaládnatých komplexov.49

Podstatnú a svojim významom aj dôležitú časť týchto syntetických

transformácií tvoria karbonylačné reakcie, ktoré už boli úspešne aplikované v

možstve cielených totálnych syntéz prírodných látok a ich derivátov s využiteľnou

biologickou aktivitou aktivitou – a to ako kyslíkatých zlúčenín, ako napríklad

cytostatika goniofufurónu50, larvicídu goniotalesdiolu51 alebo mykotoxínu

erytroskyrínu,52 tak aj dusíkatých zlúčenín, ako napríklad homológov53 prírodného

inhibítora glykozidáz 1-DNJ. (Schéma 21.)

O

O OHO

Ph

HO

goniofufurón

OPh

OH

(CH2)2CO2Me

HO

goniotalesdiol

N

O

O

OH

O

OHO Me

erythroskyrín

NH

HO OHOH

OH

homo-1-DNJ

(Schéma 21.)

47 Tsuji, J.: Palladium Reagents and Catalysts 1995, John Wiley & Sons, Chichester. 48 Smidt J.; Hafner W.; Jira R.; Sedlmeier J.; Sieber R.; Ruttinger R.; Kojer H.: Angew. Chem. 1959, 71, 176. 49 Hegedus L. S.: Tetrahedron 1984, 40, 2415. 50 Gracza, T.; Jäger, V.: Synlett 1992, 191; Gracza, T.; Jäger, V.: Synthesis 1994, 1359. 51 Babjak, M.; Kapitán, P.; Gracza, T.: Tetrahedron Lett. 2002, 43, 6983. 52 Dixon, D. J.; Ley, S. V.; Gracza, T.; Szolcsányi, P.: J. Chem. Soc. Perkin Trans 1 1999, 839. 53 Szolcsányi, P.; Gracza, T.; Koman; M. Prónayová, N.; Liptaj, T: Chem. Commun. 2000, 471.


14

3.1 Základné princípy

Paládium je jedným zo 4d prechodných kovov, jeho elektrónová konfigurácia

je 1s2, 2s2, 2p6, 3s2, 3p6, 3d10, 4s2, 4p6, 4d10. Napriek tomu, že má plne obsadený 4d

orbitál, tvorí dve stabilné oxidačné formy, Pd(0) a Pd(II). Každý tento oxidačný

stupeň predstavuje samostatnú vetvu v organickej syntéze, nakoľko obe formy majú

vlastnú, z hľadiska reaktivity značne odlišnú chémiu:54

� Pd(0)-komplexy sú sp3 hybridizované a tetraedrické. Paládium má v nich

elektrónovú konfiguráciu [Kr]4d10, teda má plne obsadené d-orbitály a preto

má tendenciu reagovať ako nukleofil.

� Pd(II)-komplexy sú dsp2 hybridizované a kvadraticky planárne, s konfiguráciou

paládia [Kr]4d8 a s vlastnosťami mäkkých elektrofilov.

3.2 Paládnaté komplexy

Najznámejším Pd(II)-komplexom je chlorid paládnatý, [PdCl2]n, komerčne

dostupný červenohnedý oligomér nerozpustný vo väčšine organických rozpúšťadiel.

Po jeho skombinovaní s vhodnými (an)organickými ligandami (LiCl, MeCN, PhCN,

Ph3P) je možné pripraviť rôzne formy rozpustných monomérnych PdCl2L2 komplexov,

ktoré sú stabilné na vzduchu dokonca aj pri dlhoročnom skladovaní.55 (Schéma 22.)

Pd PdPdCl

Cl

Cl

Cl

Cl

ClPd

Cl

Cl

MeCN

PPh3

LiCl

PdCl2(MeCN)2

PdCl2(PPh3)2

Li2PdCl4

žlté

žlté

červenohnedé, hygroskopickéčervenohnedé, nerozpustné

(Schéma 22.)

54 Maitlis, P. M.; Espinet, P.; Russell, M. J. H.; Palladium: Introduction and General Principles in Comprehensive

Organo metallic Chemistry 1991, Pergamon Press, Oxford. 55 Hegedus, L. S.: Palladium in Organic Synthesis in Organometallics: A Manual, M. Schlosser (Ed.), 1994, John

Wiley & Sons, Chichester.


15

3.3 Redoxný systém Pd-katalýzy

Vo všeobecnosti, všetky reakcie σ-alkylpaládnatých komplexov produkujú v

konečnom kroku katalytického cyklu paládium v oxidačnom stupni 0, avšak z

hľadiska mechanizmu reakcií je potrebné mať Pd(II) ako aktivátor olefínu v prvom

stupni reakcie (nukleofilný atak). Preto je kvôli zabezpečeniu kontinuálnej katalytickej

reakcie nutné reoxidovať Pd(0) na Pd(II) a to za podmienok, ktoré sú kompatibilné s

prítomnosťou substrátu, nukleofilu a produktu zároveň. Najčastejšie používanými

anorganickými oxidačnými činidlami sú CuCl2, Cu(OAc)2, Cu(NO3)2, FeCl3 a MnO2, z

radu organických zlúčenín sú najpoužívanejšími benzochinón a peroxid vodíka.

Treba však poznamenať, že táto in situ reoxidácia Pd(0) nie je vždy ľahká,47 pretože

Pd(0) je stabilnejší ako Pd(II). Veľmi malá konštanta stability redoxnej reakcie

kovového Pd s voľným iónom Cu(II) poukazuje na ťažkosti oxidácie Pd(0) s Cu(II)

soľami. Reakcia prebieha ľahšie v prítomnosti chloridového aniónu, ktorý stabilizuje

Pd(II) a Cu(I) vytváraním komplexov.56 (Schéma 23.)

Pd (kov) + 2 Cu(II)K

Pd(II) + 2 Cu(I)

Pd (kov) + 2 Cu(II) + 8 Cl-K'

K = 10-28.2

[PdCl4]2- + 2 [CuCl2]1-

K'25°C = 7.9 x 10-6 , K'

100°C = 7.9 x 10-5

(Schéma 23.)

56 Jira, R.; Freiesleben, W.: Organomet. React. 1972, 3, 5.


16

3.4 Dusíkaté nukleofily v reakciách katalyzovaných Pd(II)-so ľami

Zatiaľ čo paládiom(II) katalyzované reakcie kyslíkatých nukleofilov s alkénmi

sú všeobecné a rýchle procesy, tak v prípade dusíkatých nukleofilov sa objavuje

niekoľko nových problémov.49 Najpodstatnejším z nich je, že alifatické (a teda

relatívne bázické) amíny sú lepšími ligandami pre elektrofilné Pd(II)-soli než sú

východiskové olefíny, čoho dôsledkom je, že tieto nukleofily ako aj ich produkty sú

častokrát katalytickými jedmi. Jedným z možných riešení je použitie elektrónovo-

akceptornej ochrannej skupiny na dusíku (Ts, CO2R, Boc, Z) za účelom zníženia

bázicity amínu,57 na druhej strane aromatické amíny sú z hľadiska silnej a

nevýhodnej komplexácie málo bázické (cca. 106-krát menej ako alifatické) a dávajú

analogické reakcie aj bez nutnej dezaktivácie ochrannou skupinou.58 (Schéma 24.)

NHTs

1% PdCl2(MeCN)2

benzochinón, LiClTHF, 90%

NTs

NH2

2% PdCl2(MeCN)2

benzochinón, LiClTHF, 86%

NH

(Schéma 24.)

3.5 Intramolekulové Pd(II)-katalyzované aminokarbon ylácie

Všeobecne prijímaný mechanizmus intramolekulových Pd(II)-katalyzovaných

aminokarbonylácií, ktorý je vlastne analogický ku oxykarbonyláciám je zjednodušene

schematicky znázornený na Schéme 25. Prvým krokom je koordinácia elektrónovo-

bohatého olefínu s elektrofilným PdCl2L2, nasleduje nukleofilný atak terminálnej

aminoskupiny na viac substituovaný uhlík aktivovaného a alkénu (za súčasnej

eliminácie dvoch molekúl HX), čím dôjde ku vzniku bicyklického σ-paládnatého

komplexu. Následná ligandová výmena a inzercia CO poskytne σ-acyl paládnatý

57 Tamaru, Y.; Kimura, M.: Synlett 1997, 749. 58 Hegedus, L. S.; Allen, G. F.; Boyell, L. L.; Waterman, E. L.: J. Am. Chem. Soc. 1978, 100, 5800.


17

komplex, ktorý po redukčnej eliminácii Pd0 poskytne príslušný bicyklický dusíkatý

laktón. Následná reoxidácia Pd(0) na Pd(II) uzatvára katalytický cyklus a dej sa

opakuje. (Schéma 25).

NHR

OH

NHR

HO

N

O

R

O

N

PdO

R

PdCl2L2

PdIIX2L2

n = 1, 2

- 2 HX

+CO

O

N

PdO

R

N

PdO

R

CO

Pd0+

L

L

L

LL

-L

+L

- 2 L

+ 2 L

+ 2 HX

+ 2e-

n n

n

n

nn

(Schéma 25.)

Zatiaľ čo analogické oxykarbonylácie na nenasýtených hydroxylovaných

substrátoch prebiehajú pomerne rýchlo, takmer bez vedľajších reakcií a poskytujú

žiadané kyslíkaté heterocyklické produkty vo vysokých výťažkoch,59

aminokarbonylácie na dusíkatých alkenitoloch prebiehajú v porovnaní s nimi vo

všeobecnosti o poznanie ťažšie, niekedy len pri zvýšenej teplote a mnohokrát aj s

nižšími výťažkami z dôvodu častejšieho výskytu nežiadúcich vedľajších reakcií.57 Na

dôvažok, úspešné aminokarbonylácie homologických substrátov poskytujúcich ako

produkty 6-článkové piperidínové skelety sú oveľa zriedkavejšie,53,60 nakoľko

prebiehajú podstatne ťažšie ako analogické transformácie dávajúce 5-článkové

pyrolidínové deriváty.57,61 (Schéma 26.)

59 Geis, O.; Schmalz, H.-G.: Organic Synthesis Highlights IV, Schmalz, H.-G. (Ed.), 2000, Wiley-VCH, New York. 60 Szolcsányi, P.; Gracza, T.; Koman, M.; Prónayová, N.; Liptaj, T.: Tetrahedron: Asymmetry 2000, 11, 2579. 61 Tamaru, Y.; Kobayashi, T; Kawamura, M.; Ochiai, H.; Yoshida, Z.: Tetrahedron Lett. 1985, 26, 4479; Tamaru,

Y.; Yoshida, Z.: J. Organomet. Chem. 1987, 334, 313; Tamaru, Y.; Hojo, M.; Yoshida, Z.: J. Org. Chem. 1988, 53, 5731; Jäger., V.; Hümmer, W.: Angew. Chem., Int. Ed. Engl. 1990, 29, 1171; Hümmer, W.; Dubois, E.; Gracza, T.; Jäger., V.: Synthesis 1997, 634.


18

NHR1

HO

R2 N

OO

R2

R1

PdII/CO

R1 = SO2Ph(Tol), CO2Me(Bn), CONHMe(Ph, Bn), Z, Bn

R2 = H, Me,Ph, OH, CH2OH; R3 = H, Me; R4 = H, Me

len cis !R3

R4

R4

AcOH, MeOH, THF10-97% R3

(Schéma 26.)

Koncept metodiky a stratégia syntézy Kapitola 4

19

4. Koncept metodiky a stratégia syntézy

4.1 Úvod

Ako už bolo spomenuté v úvodnej kapitole, našou ambíciou je preskúmať

možnosti prípravy β-aminosubstituovaných-γ-butyrolaktónov novou syntetickou

metodikou, konkrétne intermolekulovou Pd(II)-katalyzovanou aminokarbonyláciou,

ktorá je v princípe bimolekulovou verziou už známej transformácie.

4.2 Koncept metodiky

Z literatúry je dobre známa intramolekulová Pd(II)-katalyzovaná

aminokarbonylácia (Kap. 3.5.), ktorá ako produkty poskytuje príslušné dusíkaté

fúzované bicyklické laktóny. (Schéma 27.)

OHPd(II) / COreoxidant

aditívumrozpúšťadlo

OO

NHR NR

nn

R´ R´

n = 1 (0-90%)n = 2 (0-66%)

(Schéma 27.)

Nakoľko intermolekulová verzia Pd(II)-katalyzovanej aminokarbonylácie je v literatúre

dodnes bezprecedentná a v prípade úspechu by bola novou syntetickou metodikou

prípravy β-aminosubstituovaných-γ-butyrolaktónov, (Schéma 28.)

O O

NR1

R2

OH

NR1

R2

H+

CO

Pd(II)

(Schéma 28.)


20

je našou snahou preskúmať možnosti jej uskutočnenia v závislosti od nasledovných

reakčných parametrov:

- ochranná skupina na dusíku (alkyl, Bn, Tos, Boc, Cbz),

- typ paládnatej soli (PdCl2, Pd(OAc)2, PdCl2(MeCN)2, PdCl2(PPh3)2),

- reoxidant (O2, CuCl2, benzochinón),

- báza (AcONa, Et3N, Dowex),

- rozpúšťadlo (AcOH, THF, MeCN, toluén, CH2Cl2, DMF)

- tlak CO,

- reakčná teplota.

4.3. Výsledky a diskusia

Ako modelové východiskové látky sme si zvolili lacné a dostupné zlúčeniny:

benzylmetylamín a alylalkohol. Ako prvé experimenty boli uskutočnené dve paralelné

reakcie v suchom tetrahydrofuráne pod balónom CO pri dvoch rôznych

koncentráciách, dvoch rôznych teplotách, za použitia benzochinónu ako reoxidantu,

bázy octanu sodného a aditíva chloridu lítneho zlepšujúceho redoxný proces, ako aj

potláčajúceho prípadnú β-H-elimináciu. (Schéma 29.). Výsledky ako aj ďalšie

parametre reakcií sú uvedené v Tabuľke 1.

Ph

NH

O O

N

OH

Ph

CO (1 atm)0.1 ekv. PdCl2

1 ekv. benzochinón

2 ekv. AcONa2 ekv. LiClsuchý THF

(Schéma 29.)

Pokus Koncentrácia Teplota Reak čný čas Farebná zmena Priebeh

1 0.20 M lab.t. - 60°C 3 dni – 3 dni Tmavožltá – tmav očervená - čierna

???

2 0.57 M lab.t. - 60°C 3 dni – 3 dni Tmavožltá – tmav očervená - čierna

???

(Tabuľka 1.)


21

Avšak vzhľadom na veľmi zlú detegovateľnosť priebehu reakcie na TLC (nakoľko

benzochinón, resp. hydrochinón vytvárali ako v mostaíne, tak aj v roztoku KMnO4

neprehľadné škvrny prekrývajúce škvrny iných látok, ktoré boli tým pádom veľmi zle

čitateľné), sme neboli schopní ani napriek intenzívnemu hľadaniu vhodného

elučného a detekčného systému kvalitatívne sledovať priebeh reakcie a rozhodli sme

sa preto vyskúšať alternatívny redoxný systém v inom rozpúšťadle.

Teda ďalšie dva experimenty boli tentokrát urobené v ľadovej kyseline octovej a s

použitím chloridu meďnatého ako reoxidantu. (Schéma 30.)

Ph

NH

O O

N

OH

Ph

CO (1 atm)0.1 ekv. PdCl23 ekv. CuCl2

3 ekv. AcONaladová AcOH

(Schéma 30.)

Pokus Koncentrácia Teplota Reak čný čas Farebná zmena Priebeh

3 0.20 M lab.t. - 60°C 6 h – 24 h Tmavozelená – bledo zelená Žiadna reakcia

4 0.57 M 50°C 24 h Tyrkysovozelená – okrová – čierna

Konverzia

(Tabuľka 2.)

Z výsledkov v Tabuľke 2 vyplýva, že reakcia je koncentračne a teplotne závislá,

prebieha až pri teplote 50°C a koncentrácii reaktan tov 0.57 mol/dm3. 1H NMR

spektrum (80 MHz) surovej reakčnej zmesi pokusu 4 naznačuje zánik násobnej

väzby alylalkoholu ako aj prítomnosť aromatických protónov benzylmetylamínu, čo by

mohlo indikovať prítomnosť žiadaného produktu. Bohužiaľ, z dôvodu nedostatku

času nebolo možné uskutočniť detailnejšiu analýzu zmesi. Pokus 4 však naznačuje,

že nová metodika intramolekulovej Pd(II)-katalyzovanej aminokarbonylácie za vzniku

β-aminosubstituovaných-γ-butyrolaktónov by mohla byť úspešná. Najbližšie

experimenty sa budú sústrediť na definitívne určenie a potvrdenie štruktúry

žiadaného produktu a následnú optimalizáciu reakčných podmienok za účelom


22

preskúmania variability použiteľných substrátov, ako aj možností a limitácií tejto

novej syntetickej metodiky.

4.4. Experimentálna časť

Suchý THF bol čerstvo vydestilovaný zo sodíka a benzofenónu, alylalkohol bol

predestilovaný a benzochinón presublimovaný, oba za atmosferického tlaku. Všetky

ostatné chemikálie a rozpúšťadlá boli komerčné a použité tak, ako boli dodané.

Priebeh reakcií a sa sledoval pomocou tenkovrstvovej chromatografie (TLC) na

platničkách DC-Alufolien Kieselgel 60 F254 (detekcia UV žiarením, roztokom

manganistanu draselného, ninhydrínom, mostaínom - kyselina

molybdénfosfónsulfónová, síran ceričitý, kyselina sírová, etanol a následným

zahriatím). 1H NMR spektrum sa nameralo na spektrometri Tesla (80 MHz) s interným

štandardom tetrametylsilánom pri 25°C v deuterochlo roforme.

Pokusy 1 a 2. (Schéma 29.)

Do suchej (800°C + 0.1 Torr, potom suchý Ar) 25-ml banky s okrúhlym dnom

opatrenej bočným kohútom a magnetickým miešadlom sa dal PdCl2 (31 mg, 0.172

mmol, 0.1 ekv.), benzochinón (186 mg, 1.722 mmol, 1 ekv.), LiCl (146 mg, 3.444

mmol, 2 ekv.), AcONa (283 mg, 3.444 mmol, 2 ekv.) a suchý THF (pokus 1 - 17 ml,

pokus 2 – 6 ml), nasadil sa balón s CO a banka sa opakovane 3-krát vyevakuovala

(vodná výveva, 12 Torr) a napustila CO. Do tejto tmavožltej heterogénnej zmesi sa

za stáleho miešania pridal alylalkohol (100 mg, 0.117 ml, 1.722 mmol, 1 ekv.) a

nakoniec benzylmetylamín (209 mg, 0.222 ml, 1.711 mmol, 1 ekv.), pričom po jeho

pridaní sa farba zmesi okamžite zmenila na tmavočervenú (žiadna reakcia na TLC).

Zmes sa potom nechala miešať v atmosfére CO pri laboratórnej teplote 3 dni (žiadna

reakcia na TLC) a potom ďalšie 3 dni pri 60°C (žiadna reakcia na TLC).

Pokusy 3 a 4. (Schéma 30.)

Do suchej (800°C + 0.1 Torr, potom suchý Ar) 25-ml banky s okrúhlym dnom

opatrenej bočným kohútom a magnetickým miešadlom sa dal PdCl2 (31 mg, 0.172


23

mmol, 0.1 ekv.), CuCl2 (695 mg, 5.165 mmol, 3 ekv.), AcONa (424 mg, 5.165 mmol,

3ekv.) a ľadová AcOH (pokus 3 - 17 ml, pokus 4 - 6 ml). Do tejto (pokus 3 –

tmavozelenej, pokus 4 – tyrkysovej) heterogénnej zmesi sa za stáleho miešania

pridal alylalkohol (100 mg, 0.117 ml, 1.722 mmol, 1 ekv.) a nakoniec

benzylmetylamín (209 mg, 0.222 ml, 1.711 mmol, 1 ekv.), nasadil sa balón s CO a

banka sa opakovane 3-krát vyevakuovala (vodná výveva, 12 Torr) a napustila CO.

a) Pokus 3:Tmavozelená suspenzia sa miešala 6 h pri 21°C (ži adna reakcia na TLC),

potom 19 h pri 50°C, farba zmesi sa zmenila na bled ozelenú (žiadna reakcia na TLC)

a potom 3 dni pri 60°C, farba zmesi zostala bledoze lená (žiadna reakcia na TLC).

b) Pokus 3:Tyrkysová suspenzia sa miešala 24 h pri 52°C, pri čom po 3 h sa farba

zmenila na svetlú tyrkysovo-zelenú, po 6 h na svetlú sivo-zelenú, po 7 h na okrovú

a po 24 h na sivočiernu. Zmes sa prefiltrovala cez Celit (1 x 1 cm), tuhú podiel premyl

AcOEt (10 ml) a filtrát odparil do sucha (30°C, 12 Torr). Zeleno-hnedý olej (250 mg)

sa rozpustil v AcOEt (10 ml), premyl 50% vod. roztokom NaHCO3 (2 x 10 ml),

spojené vod. vrstvy sa preextrahovali AcOEt (10 ml), spojené org. extrakty sa premyli

H2O (10 ml) a nas. vod. roztokom NaCl (10 ml), vysušili nad Na2SO4 a zahustili.

Získala sa polotuhá červeno-hnedá olejovitá látka (83 mg), z ktorej bolo namerané 80

MHz 1H NMR spektrum.

Slovenská Technická Univerzita Bratislavaszolcsanyi/people/files/Csatayova_Bc.pdfSlovenská...

Documents

Transcript of Slovenská Technická Univerzita Bratislavaszolcsanyi/people/files/Csatayova_Bc.pdfSlovenská...