Situación Actual del Tratamiento Neoadyuvante en el Cáncer de Vejiga

Albert FontServicio de Oncología Médica

Institut Català d´Oncologia Hospital Germans Trias i Pujol

Badalona, Barcelona

Guadalajara, 16 de junio de 2011

VI Reunión Nacional: Cáncer de Próstata, Cáncer Renal y Cáncer de Vejiga

Tratamiento Neoadyuvante en el Cáncer de Vejiga

• Eficacia de la quimioterapia neoadyuvante en cáncer de vejiga: Resultados

• Papel de la quimioterapia neoadyuvante en la práctica clínica habitual

• Perspectivas futuras del tratamiento neoadyuvante

Quimioterapia neoadyuvante en el cáncer de vejiga infiltrante: Estudios aleatorizados

Estudio

No p

Régimen de

quimioterapia

Tratamiento

local

Supervivencia

(cist vs neoady)

Nordic I

325

CA

RT 20 Gy

+ cist

SG 5 años

51% vs 58% (p=0.1)

Nordic II

317

CM

Cist

SG 5 años

46% vs 53% (p=0.24)

MRC/EORTC

976

CMV

Cist/RT

SG 7 años

47% vs 53% (p=0.04)

SWOG 8710

317

M-VAC

Cist

SG 5 años

43% vs 57% (p=0.06)

Abol-Enein

196

CaMV

Cist

SLE 5 años

42% vs 62% (p=0.013)

Impact of neoadjuvant chemotherapy in locally-advanced bladder cancer

Wuinquist et al. J Urol 2004;171:561

5-6.5%

Neoadjuvant chemotherapy in bladder cancer: Phase III SWOG 8710 trial

Grossman et al. NEJM 2003;349:859

M-VAC Cir

Cistect 81% 82%

Mort QT 0%

Mort cir 1 p 1 p

Survival according to pathological complete response (pT0) or residual disease at the time of cystectomy

Grossman et al. NEJM 2003;349:859

No p QT neoadyuvante

Cistectomia radical (MR -)

Linfadenectomia extensa (> 10 gl )

Superv a 5 años

66 SI SI SI 81%

60 NO SI SI 66%

49 SI SI NO 55%

44 NO SI NO 39%

25 - MR + - 0%

39 - No cistectomia - 11%

Supervivencia en el estudio SWOG 8710 según calidad de la cirugía y administración

de quimioterapia neoadyuvante

Herr HW, et al. J Clin Oncol 2004;22:2781-9

Nuevos esquemas de quimioterapia neoadyuvante en cáncer de vejiga: Actividad carboplatino/gemcitabina/paclitaxel

Carboplatino (AUC5 d1), Paclitaxel( 200 mg/m2 d1) & Gem (800 mg/m2 d1-8)

cT2-3N0 ( 3 ciclos) 31 p cT4/N1-3M0 ( 6 ciclos) 37 p

Cistectomia: 22 p Cistectomia: 29 p

pT0: 7 p (32%) pT0: 5 p (17%)

6 muertes ( 4 periodo QT) 1 muerte (periodo QT)

Smith DC, et al. J Urol 2008;180:2384-8

DeVere White RW, et al. J Urol 2009

Schema design of SWOG S0219

Nuevos esquemas de quimioterapia neoadyuvante en cáncer de vejiga: Actividad carboplatino/gemcitabina/paclitaxel

74 p T2-4aN0M0 cT0:34/74 (46%) 10 cT0 cistectomia

4 pT0 6 pT2-4

Superv 2 años Global: 59% cT0: 75% Cistectomia: 70% No cistectomia: 76%

Fedeli U et al. J Urol 2011

Treatment of muscle invasive bladder cancer: Evidence from the National Cancer Database, 2003 to 2007

Supervivencia cáncer de vejiga infiltrante segun tratamiento

Efstathiou. ASCO GU 2010. Abs 273

15-year outcomes of selective bladder

preservation for invasive bladder cancer: The Massachusetts General Hospital experience

Long-term MGH experience: 1986-2002

Papel de la quimioterapia neoadyuvante en la práctica clínica habitual

• National Cancer Data Base:– Periodo 1998-2003( 7161 p): QT neoady en 1.2% y QT adyuvante en 10.4%– Periodo 2003-7 (40.388 p): Aumento uso QT neoady del 6% al 13%

• Ontario (Canada): – 4886 pacientes tratados con cistectomía (1994-2008)– QT neoady (185 p:5%-8%) y QT adyuvante (718 p: 9%-18%)– Factores determinantes para la administración quimioterapia:

• Edad• Status socioeconómico• Area geográfica• Comorbilidades (indice Charlson)• Histología no urotelial (escamoso)• Estadio patológico

David KA, et al. J Urol 2007; Fedeli U, et al. J Urol 2011; Booth CM, et al. J Clin Oncol 2011 (abs)

Actividad de la quimioterapia neoadyuvante: Experiencia en el Hospital Germans Trias i Pujol (Badalona) y

Hospital Sant Joan de Deu-Althaia ( Manresa)

Carcinoma vesical infiltrante (T2-4,N0/+M0): 156 pHUGTiP: 1992-2010H Manresa: 2003-9

Quimioterapia neoadyuvante (CMV hasta año 2000 y cisplatino/gemcitabina: 2001-2010)

Cistectomía radical

Análisis factores pronósticos

P Celiz, M Domenech. SEOM 2011

Sexo Varon Mujer

No

1479

%

94 6

Edad Media (rango)

64 35-80

Hidronefrosis Si No

54 102

3465

TNM clínico T2N0 T3-4aN0 T3-4N1-2 TXNXM1

12119222

876141

Características de los pacientes (I)

Esquema quimioterapia CMV Gemcitabina-cisplatino Gemcitabina-carbo

No

66837

%

43534

Histología

Urotelial

Dif. escamosa

Dif. adenocarcinoma

129

19

8

83

12

5

Invasión linfovascular

SI

NO

ND

20

126

10

12

81

7

Cirugía Resección completa Resección incompleta No cistectomia

1331310

8586

Extensión linfadenectomía < 7 ganglios resecados > 7 ganglios resecados N.R

716411

48457

Estadio patológico pT0N0 pT1N0 pT2N0 pT3-4N0 pT1-4N+

38 22 33 28 21

2414211815

Características de los pacientes (II)

Supervivencia global Supervivencia específica por cáncer

meses

SM: 52 meses

Superv 5 años: 45.4%

SM: NA

Superv 5 años: 57.8%

OS N Median 95% CI p

Hidronefrosis Sí

No

54 99

16 64

2.8-29.2

6-145

0.009

TNM clinico T2-4N0

TxN+

128 24

54 11

0-115.8 6.1-15.9

<0.0001

Esquema QT CMV

CDDP+Gem Carbo+Gem

66 81 6

46 46 10

17.9-74

- 0-20.8

0.07

Cirugía Incompleta

Completa

13

133

6

61

4.5-7.5 6-132.6

<0.0001

Ganglios resecado <7 ≥7

71 64

36

168

10.2-61.8

-

0.05

Tamaño tumor ≤3 cm >3 cm

82 44

82 44

168 43

0.12

TNMpatológico T0-1/micros T2-4 y/o N+

66 86

NR 14

-

10.2-17.8

<0.0001

Invasión linfovasc Sí

No ND

20

126 7

20

126 7

0.9-17 42.5-197.5 0-12.7

<0.0001

Factores pronóstico: Análisis univariado

T2N0

T4N0

TXN+

T3N0

Supervivencia según estadio clínico basal

Supervivencia según esquema de quimioterapia neoadyuvante

Supervivencia según extensión de la linfadenectomia

Supervivencia según respuesta patológica

N Median 95% CI Sup 5 años p T0-1 66 NR - 68.8 (56.3-81.3) <0.0001 T2N0 33 53 0-136.9 45.4 (23.7-67.1) T3-4N0 28 19 14.8-23.2 0 resto 25 17 9.6-24.4 14.6 (0-32.2)

meses meses

N Median 95% CI Sup a 5 años p T0-1 66 NR - 79.4 (68.2-90.6) <0.0001 T2N0 33 NR - 72.6 (54.8-90.4) T3-4N0 28 20 15.3-24.6 0 resto 25 27 9.3-44.7 17.7 (0-38.9)

Global Específica por cáncer

2/3 p

1/3 p 2ª línea?

Análisis multivariado

HR 95 CI p Hidronefrosis

No Sí

1 ref. 1.31

0.77-2.23

0.31

TNM clínico T2-4N0

TxN+

1 ref. 1.04

0.51-2.14

0.90

TNM patológico T0-1/micros

Resto

1 ref. 3.41

1.89-6.12

<0.0001 Invasión linfovascular

Sí No

1 ref. 0.47

0.23-0.94

0.03

Ganglios resecados <7 ≥7

1.72 1 ref.

0.98-2.99

0.06

Ongoing and planned nonrandomized neoadjuvant trials for bladder cancer

Sonpavde G & Sternberg CN. BJUI 2010

Cisplatin-induced DNA damage foci

BARD1 RAP80

AbraxasAbraxas

Eya pH2AX

Rad50

MRE11

Ubc9PIAS1

HERC2

NBS1MDC1

RNF8

PALB2

BRCA2

RAD51

BRCA1

Ubc13

Ubc13 RNF168

CtIP

USP3USP3

PIAS4

53BP1

Ubc9

BRCC36

BRCC45

MCPH1

MDC1MMSET

MeH4

pathway pathway

Caspase3

Choudhury A, et al. Cancer Res 2010

MRE11 expression is predictive in bladder cancer patients treated with radiotherapy

BRCA1 mRNA expression and outcome to neoadjuvant cisplatin-based chemotherapy in bladder cancer

Muscle-invasive bladder cancercT3-4N0/+M0 (N=98 p)

BRCA1 mRNA expression

Transurethral resection

Cisplatin-based

chemotherapy

Tumor tissue available (57 p)

Cystectomy

Follow-up

Font A, et al. Ann Oncol 2011

Survival according to BRCA1 expression

Probability

Months

>26.77

≤ 26.77

P=0.009

BRCA1 N Median 95% CI 5-yr survival 26.77 39 168 54.9-281 65% >26.77 18 41 17.3-64.7 23%

11.41-23.79

<11.41

>23.79

Supervivencia según expresión BRCA1

Actualización abril 2001: 79 pacientes

p = 0.12

1.57-2.94

<1.57

>2.94

Supervivencia según niveles expresión de RAP80

p = 0.79

Aly & Ganesan. J Mol Cell Biol 2011

Collaboration of BRCA1 and 53BP1 loss in restoration of HR-mediated repair

Aly & Ganesan. J Mol Cell Biol 2011

Hu et al. Clin Cancer Res 2009

MTDH/AEG-1 signaling pathways

Shiota et al. Clin Cancer Res 2010

Foxo3a Suppression of Urothelial Cancer Invasiveness through Twist1, Y-Box -Binding Protein 1, and E-Cadherin Regulation

Glycogen Synthase Kinase-3b: A Prognostic Marker and a Potential Therapeutic Target in Human Bladder Cancer

Naito et al. Clin Cancer Res 2010

0.52-0.97

<0.52

>0.97

Supervivencia según expresión AEG-1 enpacientes con carcinoma de vejiga tratados

con QT neoadyuvante

p = 0.67

Conclusiones

• Los estudios aleatorizados demuestran un beneficio de la quimioterapia neoadyuvante sin aumentar el riesgo asociado al tratamiento combinado

• El beneficio es muy evidente en pacientes con respuesta patológica significativa

• A pesar de estas evidencias, la quimioterapia neoadyuvante no es un tratamiento habitual en la practica clinica diaria.

• No hay marcadores clínicos predictivos de eficacia del tratamiento preoperatorio

• El tratamiento neoadyuvante es un marco adecuado para estudios de marcadores genéticos predictivos/pronósticos y para analizar la eficacia de nuevos esquemas de tratamiento