Sistema Renina-Angiotensina · Chininogeno Bradichinina Eptapeptide inattivo Enzima di conversione...
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Sistema Renina-Angiotensina
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Successione complessa di eventi in grado di controllare il volume del sangue, il bilancio
elettrolitico e la pressione arteriosa. Due enzimi principali - renina e l’enzima di conversione
dell’angiotensina (ACE) – catalizzano la formazione dell’angiotensina II dal suo precursore
endogeno, l’angiotensinogeno.
Angiotensina II è un potente vasocostrittore, che agisce sulla resistenza periferica dei vasi,
sulla funzione renale e sulla struttura cardiovascolare.
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Angiotensinogeno
Angiotensina I
Angiotensina II
Chininogeno
Bradichinina
Eptapeptide
inattivo
Enzima di conversione
Renina Callicreina
I sistemi renina-angiotensina e
callicreina-chinina
ACE catalizza due reazioni che giocano un importante ruolo nella regolazione
della pressione arteriosa: (1) conversione di angiotensina I (decapeptide inattivo)
in angiotensina II (potente ottapeptide vasocostrittore); (2) inattivazione del
nonapeptide bradichinina (potente vasodilatatore).
( 10 aa)
( 8 aa)
( 9 aa, vasodilat)
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Inibitori ACE Antagonisti
AT1
ACE (Zn-proteasi)
Angiotensina II
Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe
Angiotensinogeno(a2-globulina)
Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-His-LeuAngiotensina I
Renina (aspartil-proteasi)
Inibitori della renina
Blocco liberazione
della renina
452 aa, 58000-61000 D;
abbondante nel plasma,
continuamente sintetizzato
e secreto dal fegato
Ormoni - corticosteroidi, ormoni tiroidei e la stessa angiotensina II - stimolano la sintesi
di angiotensinogeno. La parte più importante di questa globulina è quella N-terminale
(Leu10-Val11 è il legame scisso dalla renina).
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Interferenza con la renina
Inibitori della liberazione di renina:
Peptidi che incorporano nel sito di idrolisi unità non idrolizzabili
Inibitori della renina:
-Bloccanti
Statina
COOHH2N
OH
Difluorostatone
H2N
O
COOH
F F
Diamminoalcoli
H2N
OH
NH2
R
La renina è molto più specifica dell’ACE; scinde il legame Leu10-Val11 dell’angiotensinogeno.
Alcuni peptidomimetici sono stati esclusi dalla sperimentazione clinica per varie motivazioni.
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6
ALISKIREN (Tekturna, Rasilez)
Co-sviluppato da Novartis-Speedel; approvato da FDA
(2007) per il trattamento dell’ipertensione primaria
Disponibile anche in associazione con idroclortiazide
Effetti avversi: angioedema, iperkaliemia
(particolarmente in associazione con inibitori ACE in
pazienti diabetici), ipotensione; diarrea e altri sintomi
GI; rash, gotta, calcoli renali. Raramente: allergie,
difficoltà respiratorie.
Controindicazioni: gravidanza, conc. nel latte (studi
animali).
Interazioni: furosemide (riduzione conc. plasmatica);
atorvastatina (aumento conc. plasmatica); ciclosporina.
Cautela nella somministrazione con inibitori moderati di
P-gp (chetoconazolo, itraconazolo, eritromicina,
amiodarone)
REMIKIREN
(Hoffmann-La Roche, 1996))
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ACE (Angiotensin Converting Enzyme)
• Zn-proteasi. Dipeptidil-carbossipeptidasi non specifica.
• Il primo inibitore sviluppato fu il teprotide, un nonapeptide avente la
stessa sequenza di alcuni peptidi isolati dal veleno di Bothropos
jacaraca, una vipera brasiliana.
pGlu-Trp-Pro-Arg-Pro-Glu-Ile-Pro-Pro-OH
• Similarità con la carbossipeptidasi A bovina (R&D Squibb). La sola
caratteristica necessaria per l’azione dell’ACE è che il penultimo
amminoacido non deve essere Pro.
• Catalizza l’inattivazione per idrolisi della bradichinina (9aa), potente
vasodilatatore, a peptidi inattivi. La bradichinina agisce localmente
producendo, oltre che vasodilatazione, incremento della permeabilità
vascolare e stimolo della sintesi di prostaglandine.
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NH
O
NH
P1
O
P1'
OO
Glu
Zn2+
H
OH
NH
NH
P1
O
P1'O O
HZn
2+
OO
Glu
H
-NH
P1
OH
O
NH2
O
P1'
Zn2+
OO
Glu
Meccanismo di idrolisi catalizzata da Zn-proteasi
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Modelli di interazione enzima substrato
Carbossipeptidasi A ACE
La carbossipeptidasi A pancreatica è
un’esopeptidasi contenente zinco
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N
COOHO
OH
O
N
COOHO
OH
O
CH3
N
COOHO
HS
CH3
N
COOHO
HS
Succinil-L-Pro
D-2-Metilsuccinil-L-Pro 3-Mercaptopropionil-L-Pro
(IC50 = 200 nM)
Captopril
(IC50 = 1.7 nM)
ACE-inibitori contenenti gruppi –SH
(captopril)
Acido D-2-
benzilsuccinico
Effetti collaterali: eritemi della pelle, disturbi del gusto
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HN
R
N
H2C
O
O
O
H
Zn++
scissile bond
O
H2C
O
O
O-
Zn++
non-scissile bond
carboxypeptidase A carboxypeptidase A
substrateinhibitor
NN
N
O R3
H O
H
R2
O OO
Zn++
scissile bond
substrate
ON
O- R2
O OO
Zn++
inhibitors
S- R2
R1
angiotensin-converting enzyme (ACE) angiotensin-converting enzyme (ACE)
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SHOH
O
NH
O
OH N
OH
H
O
P
O
O
Inibitori di metallo proteasi:
gruppi leganti lo zinco
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Inibitori ACE
HS
O
N
COOH
Captopril (Acepress, Capoten)
N
COOH
N
O
CEtOO
H
Enalapril (Enapren, Naprilene)
N
COOH
N
O
C
NH2
HOO
H
Lisinopril (Alapril, Zestril)
N
COOH
N
O
CEtOO
H
Ramipril (Quark, Triatec, Unipril)
N
O
C
N
N
COOH
EtOO
H
Cilazapril (Inibace, Initiss)
N
COOH
P
OO OO
O
Fosinopril (Eliten, Fosipress)
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ACE-inibitori contenenti gruppi –COOH
(enalapril)
(Ki = 0.2 nM)
epatiche
Nonostante l’eccellente attività e.v. l’enalaprilato presenta scarsa biodisponibilità orale.
L’esterificazione ad enalapril migliora la biodisponibilità per os.
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Tasca idrofobica
ACE-inibitori contenenti gruppi –PO2-
(fosinopril)
Fosinoprilato
Fosinopril
Bioattivato dalla
parete intestinale e
dal fegato
Captopril < Fosinoprilato < Enalaprilato
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Relazioni struttura-attività ACE-inibitori
(CH2)nN-anello
X
O
HS NH
COOH
P
OH
O
A B C
Gruppi
leganti
Zn2+
Gruppi leganti lo Zn2+
• L’anello azotato deve contenere un COOH per mimare il C-terminale del
substrato dell’ACE
• Anelli eterociclici idrofobici sull’anello azotato incrementano la potenza e
modulano la farmacocinetica
• Gruppi –SH mostrano la migliore affinità per Zn (il gruppo fenil-alchilico nei
carbossilati e nei fosfinati compensa la minore affinità dei gruppi Zn-leganti)
• Composti contenenti gruppi -SH producono incidenza di esantemi della pelle e
disturbi del gusto
• Composti contenenti gruppi -SH possono formare disolfuri che abbreviano la
durata d’azione
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(CH2)nN-anello
X
O
HS NH
COOH
P
OH
O
A B C
Gruppi
leganti
Zn2+
Gruppi leganti lo Zn2+
• Sia i carbossilati che i fosfinati, legandosi allo Zn, mimano lo stato di
transizione dell’idrolisi dei peptidi
• L’esterificazione dei carbossilati o dei fosfinati produce profarmaci
biodisponibili per os
• X di norma è un Me (mima la catena laterale Ala). Nella serie dei carbossilati,
quando X = n-butilammina (catena laterale della Lys) si ottiene un composto
attivo per os (pur non essendo un profarmaco)
• Attività ottimale quando la stereochimica degli inibitori è compatibile con quella
degli L-aa
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ACE inibitori
Usi terapeutici
Ipertensione
Insufficienza cardiaca congestizia
(CHF)
Disfunzione o ipertrofia ventricolare
Infarto miocardico acuto
Nefropatie da diabete
Effetti collaterali
Ipotensione, iperkaliemia, tosse
(conseguenza dell’aumentata conc. di
bradichinina e PG), esantemi
maculopapulari (tipici con i derivati –
SH), disturbi del gusto, mal di testa,
vertigini, affaticamento, nausea,
vomito, diarrea, insufficienza renale
acuta, neutropenia, proteinuria,
angioedema
Associazioni
ACE-inibitori/diuretici: idroclortiazide associata a benazepril,
captopril, enalapril, lisinopril
ACE-inibitori/calcio-bloccanti: benazepril/amlodipina;
enalapril/felodipina; enalapril/diltiazem
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Analoghi di angiotensina II
Asn-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe
Angiotensinamide: agonista
Saralasina: antagonista ipotensivo e diagnostico
Sar-Arg-Val-Tyr-Val-His-Pro-Ile
Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe
Tyr, Pro e Phe sono importanti per l’attività pressoria
Angiotensina II (8 a.a.)
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RECETTORI DELL’ANGIOTENSINA II
Sottotipi Localizzazione Funzione
AT1Cervello, tessuti neuronale,
epatico, miocardio
Mediano gli effetti
cardiovascolari, renali e sul
SNC dell’angiotensina II
AT2 (non ben caratterizzata)
Proposti quali mediatori di
processi di crescita,
differenziazione e sviluppo
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Peptidomimetici. Farmaci anti-ipertensivi (lunga durata d’azione).
Rispetto agli inibitori ACE, non provocano tosse, ma sono privi di effetti cardio- e
nefroprotettivi.
Candesartan R=H
Candesartan Cilexetil
R= cicloesil carbossietil (profarmaco)
H
N
NN
N
N
NO
CO
RO
H
N
NN
N
N
N
ClOH
Losartan (Lortaan,Cozaar)
H
N
NN
N
N
NO
Irbesartan (Aprovel, Karvea)
N
N
HO
ON
N
Telmisartan (Micardis)
Antagonisti del recettore dell’Angiotensina II (AT1)
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Sviluppo del Losartan
N
N
NO2
ClO
O
H3N
HN
NH
HN
NH
HN
O
O
O
NH
H2N NH2
O
O
OH
O
O
HN N
O
N
O
HN
O
O
Angiotensina II
S-8308
(IC50 = 15 M)
N
N
Cl
OH
NHN
NN
Losartan
(IC50 = 0.019 M)
Due brevetti (1982) descrissero
l’effetto anti-ipertensivo di una
serie di analoghi dell’acido 5-
imidazolilacetico
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Metabolismo del losartan
N
N
Cl
OH
NHN
NN
N
N
Cl
OH
NHN
NN
O
Losartan EXP-3174
CYP2C9
CYP3A4
Antagonista non-competitivo di AT1;
10-40 volte più potente del losartan
La totalità degli effetti cardiovascolari è dovuta agli effetti combinati del farmaco
parente e del metabolita attivo, per cui losartan non deve essere considerato
profarmaco.
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Struttura generale analoghi
N
N
Gruppo acido
R
-COOH
NHN
NN
HOOC
pKa ≈ 6
(90% ionizzato a pH fisiol.)
pKa = 3-4
Tetrazolo più lipofilo di COOH; maggiore
distribuzione di carica rispetto al carbossile.
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Analoghi del losartan
Candesartan e telmisartan sono due derivati benzimidazolici con migliori proprietà
idrofobiche e maggiore potenza
Azilsartan
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Antagonisti del recettore dell’angiotensina II
Applicazioni terpeutiche
Trattamento dell’ipertensione, da
soli o in associazione
Usi non approvati: insufficienza
cardiaca, nefropatie diabetica
Effetti collaterali
Mal di testa, vertigini, affaticamento, ipotensione, ipokaliemia, disturbi
gastrointestinali, infezioni del tratto respiratorio superiore, mialgie, ecc.
Assenza di tosse secca e angioedemi (caratteristici degli ACE-
inibitori); nessuna interferenza con i livelli di bradichinina e
prostaglandine.
Associazioni
Losartan/idroclortiazide
Irbesartan/idroclortiazide
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Ormoni del Timo
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Ghiandola del sistema immunitario;
situata nella parte superiore del torace
dietro lo sterno. Formato da due lobi che
si uniscono davanti alla trachea. Si
atrofizza nell’età adulta.
Funzione: trasforma i linfociti in linfociti T, i
quali svolgono un ruolo importante nelle
difese dell’organismo contro virus e
microrganismi infettivi
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Ormoni del timo
Attività: inducono la differenziazione Protimocita Timocita
Uso: nella cura delle immunodeficienze primitive (aplasia timica
congenita – deficit di cellule T) e secondarie con compromissione della
immunità cellulo-mediata (malattie da virus: herpes simplex, varicella,
epatite cronica attiva); tumori: melanoma, linfogranuloma maligno (Morbo di
Hodgkin).
Timopoietina (49 aa)
Timopentina (sequenza sintetica 32-36 della timopoietina
Arg-Lys-Asp-Val-Tyr
Ser-Gln-Phe-Leu-Glu-Asp-Pro-Ser-Val-Leu-Thr-Lys-Glu-Lys-Leu-
Lys-Ser-Glu-Leu-Val-Ala-Asn-Asn-Val-Thr-Leu-Pro-Ala-Gly-Glu-
Gln-Arg-Lys-Asp-Val-Tyr-Val-Gln-Leu-Tyr-Leu-Gln-Thr-Leu-Thr-
Ala-Val-Lys-Arg-COOH
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Estratti timici
Complesso di polipeptidi estratti da timo bovino.
Stimola e regola la risposta immunitaria cellulo-mediata, inducendo
maturazione e immunocompetenza dei linfociti T.
Usi: come Timopoietina e Timopentina
Complesso di polipeptidi, ottenuti da lisato parziale acido di Timo di vitello.
Attività immunomodulatrice e mielomodulatrice, azione radioprotettiva, protegge
il midollo osseo dal danno da radiazioni conservandone la funzionalità
(leucopoiesi, eritropoiesi).
Usi: Leucopenie primarie e secondarie a uso di farmaci, processi patologici,
irradiazione. Stimolazione della risposta immunitaria in soggetti anziani,
immunodepressi, in malattie infettive.
Timostimolina
Timomodulina
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Farmaci immunomodulatori
Pipotimod (Polimod, Pigitil)
Fattori solubili, liberati dai macrofagi, attivano le cellule T, inducendole
a secernere una serie di altri fattori solubili (linfochine), che stimolano
tipi linfocitari diversi.
Interleuchine
Immunostimolante, utile nella immunodeficienza cellulo-mediata.
Attiva i linfocici T tramite IL-2 e i macrofagi per chemiotassi.
NO
H O
N
S
COOH
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Ciclosporina (Sandimmun, Sandimmun Neoral)
Farmaci immunosoppressori
Attività immunosoppressiva: inibisce l’immunità cellulo mediata (per blocco delle
interleuchine), senza influenzare eritropoiesi e fagocitosi.
Usi: Antirigetto nei trapianti d’organo e di midollo osseo. Utile anche nella GVHD
(Guest Versus Host Disease) (malattia dovuta al rigetto da parte dell’organo
trapiantato verso l’ospite).
Ciclo-endecapeptide estratto da un microrganismo.
Prevalenza di amminoacidi N-metilati (pochi legami idrogeno)
MAHMOA Ac.2-metilammino-3-
idrossi-4-metil-6-E-ottenoico
CH3C
C
H
H CH2
CHCH
HO
CH
CH3
COOHHNCH3
CH2
CH
COOHH2N
CH3
Sar-(Me)Leu-Val-(Me)Leu-Ala-D-Ala-(Me)Leu-(Me)Leu-(Me)Val-MAHMOA-ABA
ABA Ac. 2-ammino-butanoico
Ciclosporina
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TACROLIMUS (Prograf)
Struttura aza-macrolidica; isolato da
Streptomices tsukubaensis.
Inibisce entrambi i tipi di risposta
immunitaria, cellulare e umorale; come la
ciclosporina si lega alle immunofiline.
Attività simile alla ciclosporina, ma più
potente e con minori effetti collaterali.
Farmaco immunosoppressore usato
come antirigetto nel trapianto di organi.
Potenzialmente utile in malattie
autoimmuni (sclerosi multipla, psoriasi,
artrite reumatoide, etc.).
Farmaci immunosoppressori
HO
CH3O
O O
OH
ON
O
O
O
OH
OCH3OCH3
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SIROLIMUS (rapamicin)
Farmaci immunosoppressori
Aza-macrolide (C24NO); isolato da
streptomices hygroscopicus.
Inibitore dell’ mTOR (mammalian
target of rapamycyn)
Simile a tacrolimus.
N
OO
HO
O
C H3
H
O H
O
O
C H3
OH
H
C H3OC H3
C H3 O
C H3
C H3
O H
O
C H3
C H3
OCH3
H
42
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35
Everolimus (Afinitor) for treatment of benign brain tumors associated with
a rare genetic condition, called subependymal giant cell astrocytoma (SEGA).
FDA approval for advanced pancreatic neuroendocrine tumors, along with Sunitinib
In 2012 EMEA approved its use in combination with exemestane for advanced breast cancer
42-O-(2-hydroxyethyl) derivato del Sirolimus
EVEROLIMUS
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GUSPERIMUS
Si usa la forma racemica
Farmaco immunosoppressore, derivato sintetico della SPERGUALINA
(antibiotico antitumorale prodotto da Bacillus lateosporus).
Inibisce entrambe la risposta immunitaria cellulare ed umorale.
Usato nella terapia antirigetto nei trapianti d’organo.
Utile anche nelle malattie autoimmuni (SM, LES, DM, Artrite reumatoide,
ecc.).
H
NH
H
N
NH
N
O
H O
OH
N
H
N
H H
NH
Farmaci immunosoppressori
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Altri ormoni
proteici e peptidici
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Fattori di rilascio (reline, liberine) dell’ormone della crescita
Somatorelina (GHRH, SRH, SHRH,)
Analogo di GHRH (sequenza 1-29) (Geref); gruppo carbossilico
terminale sotto forma di ammide. Diagnostico della funzione
ipofisaria nel nanismo.
Somatoliberina umana: 44 amminoacidi
E’ stata isolata dal pancreas (isole di Langherans)
Cura del nanismo (stesso uso del GH)
Sermorelina
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Fattori inibitori del rilascio (statine) dell’ormone della crescita
Somatostatina (GHRIF)
Tetradecapeptide (Modustatin, Stilamin):
Ala-Gly-Cys-Lys-Asn-Phe-Phe
S Trp
S Lys
Cys-Ser-Thr-Phe-Thr
Molto instabile, ha una emivita di 4 minuti.
Inibisce la liberazione dell’ormone della crescita (GH,STH) e la produzione di altri ormoni
(Gastrina, Secretina, Insulina, Glucagone, Colecistochinina-pancreozimina), essendo
presente anche nello stomaco, nell’intestino e nel pancreas.
Di conseguenza, riduce la motilità intestinale, il flusso ematico splancnico e le secrezioni
esterne gastrica e pancreatica.
Uso: come acetato per infusione endovena (flebo) nelle emorragie gastrointestinali,
nella chetoacidosi diabetica, negli interventi chirurgici sul pancreas, nella
radiodiagnostica dell’apparato digerente.
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40
Il Pareotide è un analogo della somatostatina . Blocca i recettori della somatostatina in
particolare il sottotipo 5 inibendo la secrezione della corticotropina dall’ ipofisi
E’ utilizzato in pazienti con il morbo di Cushing's disease (alti livelli di cortisolo)
ANALOGHI della SOMATOSTATINA
PasireotideSomatostatina
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Octreotide
Analogo di GHRIF, sequenza parziale (Sandostatina, Samilstin)
Phe-Cys-Phe
S Trp
S Lys
HN-Cys-Thr
Uso: antiulcera, emostasi gastrica, terapia di tumori endocrini, antimotilità intestinale,
acromegalia (come preventivo).
HO
HO
Fattori inibitori del rilascio (statine)dell’ormone della crescita
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Gastrina e pentagastrina
Eptadecapeptide, isolato dalla mucosa gastrica prepilorica (proprietà acide).
Viene prodotta in seguito alla stimolazione colinergica e all’introduzione di cibo.
Stimola la produzione di HCl, pepsina e la secrezione pancreatica
L’attività risiede nelle sequenza C-terminale (4 a.a.)
PiroGlu-Gly-Pro-Trp-Met-Glu-Glu-Glu-Glu-Glu-Ala-Tyr-
Gly-Trp-Met-Asp-PheNH2
SO3H
PENTAGASTRINA (sintetica)
BOC--Ala-Trp-Met-Asp-PheNH2
La sequenza C-terminale è identica a quella della Colecistochinina (33 a.a.)
GASTRINA
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Icosieptapeptide con notevole analogia di sequenza con il glucagone.
Gli amminoacidi n° 1-2-4-5-6-7-8-11-15-16-18-20-24-26 sono gli stessi
presenti nel glucagone.
Nessun frammento della molecola ne conserva l’attività.
Si inattiva anche togliendo solo la istidina ammino-terminale.
Analogia anche con GH (STH).
È la sostanza per la quale è stato coniato il termine ORMONE (1902).
La sua produzione è stimolata dall’ambiente acido nel duodeno.
Stimola la secrezione di succo pancreatico alcalino.
His-Ser-Asp-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Gly-Leu-Ser-Arg-Leu-Arg-Asp-
Ser-Ala-Arg-Leu-Gln-Arg-Leu-Leu-Gln-Gly-Leu-ValNH2
Ormoni della mucosa duodenale:
Secretina
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Sequenza peptidica di 33 amminoacidi
I 5 amminoacidi C-terminali sono gli stessi della gastrina.
L’attività è ancora presente nell’eptapeptide C-terminale (non nel pentapeptide).
Particolarmente importante è il gruppo Tyr-SO3H e la sua posizione, diversa da
quella nella gastrina.
Come la gastrina, questo ormone viene liberato in seguito alla stimolazione
colinergica e all’introduzione di cibo.
E’ presente anche nel sistema nervoso, dove agisce bloccando l’assunzione del
cibo.
Provoca la contrazione della cistifellea con espulsione della bile.
Stimola la secrezione del succo pancreatico ricco di enzimi.
Lys-Ala-Pro-Ser-Gly-Arg-Val-Ser-Met-Ile-Lys-Asn-Leu-Gln-Ser-Leu-Asp-
Pro-Ser-His-Arg-Ile-Ser-Asp-Arg-Asp-Tyr-Met-Gly-Trp-Met-Asp-PheNH2
SO3H
Ormoni della mucosa duodenale:
Colecistochinina - pancreozimina
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45
DIA ADDIZIONALI
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Analogie strutturali tra alcuni ormoni ipofisari
Le strutture primarie (sequenze di amminoacidi) di TSHa FSHa e LHa
sono identiche (96 a.a.). Le due sub. b sono completamente differenti.
Glicoproteine
% di carboidrati
Due subunità
TSH
2,5
TSHa
TSH
FSH
8,9
FSHa
FSH
LH (ICSH)
20
LHa
LH==
==
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L’STH (somatotropina) e l’LTH (prolattina, LMTH, ormone
luteomammotropo) sono molto difficili da separare; la sequenza 1-31 di
STH e la sequenza 10-40 di LTH presentano analogia.
LTH
23000
200
Peso molecolare
N° amminoacidi
STH
21500
191
Possiedono proprietà immunologiche simili; l’STH possiede debole
attività prolattinica.
Analogie strutturali tra alcuni ormoni ipofisari
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Tutti gli ACTH possiedono anche attività melanotropica.
Sequenze sintetiche che possiedono attività ACTH:
- Tetracosactride (sequenza 1-24 di ACTH)
- 17,18-Diornitin-tetracosactride
- 17,18-Dilisin-ottadecactride (sequenza 1-18)
- Tosactide (sequenza 1-28 di ACTH umana – tetracetato)
Sequenze sintetiche che possiedono attività MSH:
- Sequenze 1-8 di a-MSH (2500 volte meno attivo)
- Sequenze 6-10 di a-MSH (His-Phe-Arg-Trp-Gly) (106 volte meno attivo)
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Ser
Tyr
Ser
Met
Glu
His
Ph
eA
rgT
rpG
lyL
ys
Pro
Va
lG
lyL
ys
Lys
Arg
Arg
Pro
Va
lL
ys
Va
lTyr
Pro
Ala
Gly
Glu
As
pA
sp
Glu
Ala
Ser
Gln
Ala
Ph
eP
roL
eu
Glu
Ph
e
ACTH bovinoACTH suinoACTH umanoACTH ovino
Ala
Glu
Lys
Lys
As
pG
luG
lyP
roTyr
Arg
Me
tG
luH
isP
he
Arg
Trp
Gly
Ser
Pro
Pro
Lys
Asp
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
. . . . . . . . . . . . . . . . . .
. . . . . . . . . . . . .
MSH umano MSH bovinoa MSH bovino
Le
u
Ser
Analogie strutturali tra alcuni ormoni ipofisari