sinteza indometacin

18
Synthesis of Indomethacin Analogues for Evaluation as Modulators of MRP Activity Anita R. Maguire, a, Stephen J. Plunkett, a SeÂbastien Papot, a Martin Clynes, b Robert O'Connor b and Samantha Touhey b a Department of Chemistry, University College Cork, Cork, Ireland b National Cell and Tissue Culture Centre, Dublin City University, Glasnevin, Dublin 9, Ireland Received 4 September 2000; accepted 31 October 2000 AbstractÐSynthesis of a range of indomethacin analogues, required for investigation in combination toxicity assays, bearing both N-benzyl and N-benzoyl groups, is described. # 2001 Elsevier Science Ltd. All rights reserved. Earlier work 1a has established that a number of NSAIDs, including indomethacin and sulindac, have the ability to potentiate the toxicity of a range of anticancer drugs such as doxorubicin, vincristine and VP-16, especially in MRP-expressing cell lines such as DLKP and A549 while this eect was not evident in P-gp expressing cell lines such as DLKPA. Signi®cantly, the activity in enhancing the toxicity of the anticancer drugs does not appear to be directly related to cyclooxygenase (COX) inhibition as a number of NSAIDs which are known to act as COX inhibitors do not display this eect. Two other groups have reported similar results with indo- methacin in MRP expressing cell lines. 1b,c To explore this eect and, in particular, to determine SAR in potentiating the toxicity of anticancer drugs, a range of indomethacin analogues was synthesised and their activity tested in our screens (hereafter described as combination toxicity assays). Indomethacin 1 was a logical candidate for investigation as its structure is very amenable to modi®cation to establish the in¯uence of the various substituents, for example the role of the 5-meth- oxy, 2-methyl and chloro substituents, in addition to the importance of the N-benzoyl substituent, can be explored through synthesis and testing of appropriate analogues. Indomethacin 1 was developed by Shen and co-workers in the Merck, Sharp and Dohme Research Laboratories in the early 1960's. 2,3 Signi®cantly, the lead compound was 1-benzyl-5-methoxy-2-methylindole-3-acetamide 2; when the side chain was modi®ed to a carboxylic acid 3, improved anti-in¯ammatory activity resulted. In an exhaustive study, Shen and co-workers prepared a further 350 analogues to determine the structure±activity rela- tionship. The result of this study was four candidates that went forward for clinical evaluation (Fig. 1), and of these MK-615, later to receive the generic name indo- methacin, proved to be the most eective anti-in¯amma- tory agent in human subjects. Signi®cantly, in terms of anti-in¯ammatory activity, both benzyl and benzoyl sub- stituents on the indole nitrogen atom were tolerated. The biological mechanisms of action of indomethacin and other NSAIDs have been extensively studied; cyclooxygenase (COX) inhibition is their principal mode of action. 4 Indomethacin, in common with most other NSAIDs, has been shown to inhibit both COX-1 and COX-2 isoforms; the gastrotoxicity associated with this class of compounds is believed to be due to COX-1 inhibition and accordingly extensive searching for selec- tive COX-2 inhibitors has been undertaken in recent years. 5 Indeed, the indomethacin derivative in which the benzoyl group is replaced by a 4-bromobenzyl group 7 has been reported as a highly selective COX-2 inhi- bitor. 6 0968-0896/01/$ - see front matter # 2001 Elsevier Science Ltd. All rights reserved. PII: S0968-0896(00)00292-3 Bioorganic & Medicinal Chemistry 9 (2001) 745±762 Corresponding author. Tel.: +353-21-490 2125; fax: +353-21-427 4097; e-mail: [email protected]

description

sinteza indometacin

Transcript of sinteza indometacin

Page 1: sinteza indometacin

��������� ��� ������� �������� � ��������� ���������� ��� ��������

����� �� ����� � � ������� �� ������� � ��� ������� ����� � ������ ������ �

������ ��������� ��� �������� ������

����������� ���� ����� �� ���� �� ������ ���� ���� ����������� ��� ���� ��� � ���� ������� ������� ���� � � �� �� ���� ��� ������� �� ���� � �� �������

�� ��!�� " ��������� #$$$% � ����� &' � ����� #$$$

������������������ �( � ���� �( ��������� �� ������� ��)���� (�� ��!��������� �� ���������� ��*� ��� ������ ������ �����+���,�� ��� �+���,��� ���� �� ��� ������ � #$$' -���!��� � ��� � .��� ��� ����� �����!���

-������ /���'� ��� ����������� ���� � ����� �( 0��12� �� ���� ��������� �� ��� ������ ��!� ��� ������� ������������ ��� ��*� ��� �( � ���� �( ���� �� �� ���� � �� ��*���� �� !�� ������� ��� 3�+'4 ���� ����� �����+�*������� ��� ����� � � �� 2.5� ��� �6"7/���� ���� �8� � /�� ��� �!����� �� �+� �*������� �������� � � �� 2.5��� ����9 ����� ��� � ��!��� ������� �� ��� ��*� ��� �( ��� ���� �� �� ��� ���� ��������� �� �� ���� ��� ������� �� � ���*������ :��;<���������� �� � ����� �( 0��12� /�� � ��� ���/� ��� � �� ��; ���������� �� ��� ������� ���� �8� �� �/������ ���� ��!� �������� ������� ������ /��� ����+����� �� �� ��� �*������� ��� ������'�

�� �*����� ���� �8� � ��� �� ����� ��� �� ������������ �� ����������� ��� ��*� ��� �( ���� �� �� ��� ����� �( ��������� �� ������� /�� ����������� �������� � ��!��� ������ �� �� � ����� :�����(��� ��� ������� ���������� ��*� ��� ������<� 1�������� �� � /�� ���� �� �������� (�� ��!��������� �� ��� ��� ��� �� !����������� �� ����9 ����� �� ��������� ��� ��=�� � �( ���!����� ���������� (�� �*����� ��� ���� �( ��� 6+����+�*� #+������ ��� ����� ���������� �� �������� �� ����������� � �( ��� �+���,��� ��������� �� �� �*����������� ��������� ��� ������ �( ����������� ��������

1�������� �� � /�� ��!������ �� ���� ��� �+/�������� ��� ��� � ����� ��� 2���� ������ � .������������� ��� ����� '74$���# & ����9 ����� ��� ���� ������

/�� '+���,��+6+�����*�+#+������������+&+� ������� �%/��� ��� ���� ���� /�� ����9�� �� � ����*��� � �� � �����!�� ����+��=�������� � ��!��� �������� 1� ���*�����!� ���� ���� ��� �+/������ �������� � (�����&6$ ������� �� ��������� ��� ��� ���>� ��!��� ����+��������� ��� ����� �( ���� ���� /�� (�� ������������� /��� (��/��� (�� ���� �� �!������� :?�� '< ��� �(����� �5+4'6 ����� �� �� ��!� ��� ����� ���� ����+����� �� ���!�� �� �� ��� ���� �8� ��!� ����+��=����+���� ���� �� ���� ��@� ��� ����9 ����� �� ����� �(����+��=�������� � ��!��� ���� ������ ��� ������ ��+�������� �� ��� ������ ������� ���� /��� ����������

��� ������ �� �� ������� �( � ���� �( ��������� ����� ����� 0��12� ��!� ���� �*�����!��� ������% � ���*������ :��;< ���������� �� ����� ���� �������� �( � �����" 1�������� �� �� ����� /��� ��������� 0��12� ��� ���� ���/� �� ������� ���� ��;+'��� ��;+# ���(����% ��� �������*� ��� ���� ����� /������� ���� �( ������� �� �����!�� �� �� �� �� ��;+'���������� ��� � ������� �*�����!� ���� ��� (�� ���� +��!� ��;+# ���������� ��� ���� ��������� �� �� ���������6 1����� ��� ��������� �� ����!���!� �� /�� � ������,��� ��� �� ����� �� �� � "+��������,�� ��� ���� ���� �������� �� � ����� ���� ��!� ��;+# ����+������4

$74A+$A74B$'BC + ��� (���� ������ � #$$' -���!��� � ��� � .��� ��� ����� �����!����1 1 D �$74A+$A74:$$ <$$#7#+&

E������� F ���� ���� ��������� 7 :#$$'< G"6>G4#

������������� ������ ����D H&6&+#'+"7$ #'#6% (�*D H&6&+#'+"#G"$7G% �+����D ���������I ���

Page 2: sinteza indometacin

J�/�!�� ���� 0��12� ���� ������� ����� ��,���� �� ���� ������������� �# :�.�#<� 1� '7GA 5�������� �+/������ (��� ���� ��������� �� � �������� �.�#

(��� ������ ����������� ���� ���� ���� G /���� ������ ��� ������� ��!� ������ ��� ���������� ��������� �( �����0��12��A 2�!�������� �( ���� ��!� ���������� �( �����.�# ����� �� �+���,�� ����!���!�� �( ��������� �� ��� ����� ��� ����������� ��������� �� ����� �� ����/��� �� 5��(� ��� �+/������7 �� K����+������ ������!��, E� � ��� �+/������'$�'# �� .�����

� ����� �( ������ ��!� ��������� ��� ����*��������� � ��*������+���������� ���������� �( 0��12� �� ���� ��������� �� ������� ��� ������ ��� ������8� �� �� ���� ��/�� ��� ����������'& K���� ����/��� /�� ����/�� � ������ �� .�!� ��� �+/�������( ��������� ��+�������� ��!����� �( �2� �� ��� ������*������� ��� ���������'�

1� ���� ����� ��� ��������� �( � ���� �( ��������� ������!���!�� �� ��� �����% ��� ������ �( ����� ������ ���!������� �� ��� ����� ����� �( �����*� ��� �( ����+ �� �� ����� �� ���+�*������� ��� ����� /��� �� ��� ��+��� ����/�����'"

������� ��� ��������

��� ��������� �� ����!���!�� ����������� ���� ����/��� ��� ��������� �� ?��� # ��� �� �� ����������� ����� ������ � ����% ������� ! " ��� �>�� �����>�# ��� �+���,�� ������ � ��� � �� ����!���!�� ��+����� ��>�" ��� �+���,��� ����!���!�� ������ ��������� ��� ��� �� ��������� �� ��� ������� �$>�% ����*������ �( ��� ���� ��!� �.�# ���������� ��!������ ��

E� � ��� �+/�������'$�'# ����� ������� /��� ���� +��� �� ����/ ��������� ��!��������� �( ��� ��=�� � �(�� � �( ��� ��� ���� ��������� �( ��������� �� �� �������� ����� �( �����*� ��� �( ��*���� �� ��� ��������� �� �� ����� �� ��� ���������� ��*� ��� ������� ����� ���� ���� /��� ��� �� �������� �*�� ��� �� �� ������ ���� ��� �� ��������� �� ������� (�� ����+��=����+���� �8� �� ��; ��� �.�# ����������� �����(��� �� ����� �( ������� /�� � ��� ���/� ��; ������+���� :���� ��;+' ��� ��;+# ���������� �� ���� ������� ��!� ��;+# ��������� �< ��� ���� ��!� �.�# ����+������ /��� !��� ������ ��; ���������� �$>�% ����/�� ��� ��!������� �( ����� /�� ��� ���������� ���/��� ��������� �������� �� ���� ���� ��� ���!����� ���������� ��!��� ���9��� �( ��������� �� ������� ����������!���� ��(�������� �� ��� ���� �( � ���� �( ��������������

��������� �&���'�� ��� ������� ��������

��� 9��� ���� �( ������� ���� ��� (�� ��!���������/��� �+���,�� ����!���!�� �( ��������� ��% ����� ����� ��� ����� (�� ��; ��� �.�# ���������� /����+���,�� ����!���!�� �( ��������� �� ������� ���!� ��/�� �( �������� �� ��������� /������ ����� ����!���!��/��� ����� �� ����� ����� �( ��� �����*� ��� �(��*���� �� ��� ����� ����+ �� �� ����� �� ��� ����+������ ��*� ��� �������

��� 9��� ������� ��!�������� /��� ������ �����,��������+&+� ��� � �� ����!���!�� (>�� �� ��������� �( ��������� ��� �( ��������� �� /��� �L ���� (�� � ��!+���� ����� /��� �������� �� ���,������� �( ������+&+� ��� � �� �� ��� ������ � �( ����� ������� �� 2�? ������������ �� � ���� '�'6 M�!�� ��� �*�����!� ��� ����

)����� �*

G"4 ! "! #��� �� �� ��! $ % ��! #��! ����! � &'(()* +,-.+/'

Page 3: sinteza indometacin

)����� �*

! "! #��� �� �� ��! $ % ��! #��! ����! � &'(()* +,-.+/' G"G

Page 4: sinteza indometacin

����9 ����� ������� �� ��������� �� �� /�� ����������� ���� ����� ������� ��� ��� ���!� � ��!� ����� ���������� ��*� ��� �������

� ������ �( �+���,�� ����!���!�� ! " � ��>�( /�� �/��� � � ���� ������ ������� ��� ������ �� ����+����� �� � ���� (>�� /�� �������� �� ���,������� �(��� ����� ����� �!������� 6+�����*�+#+������������+&+� ��� � �� �# �� ���������� �� � ���� #� E��,�� ����������� ���,�� �������� �� /��� ��� �� ��� ����� ������+�� �� /�� � /�� ���� ������� �!������� /��� �� ���� �+���� �8� � �� ��� �� ��� �( ��� ���,�������� � ��������� �( �� � �( ��� �+���,�� ����!���!�� /�� ���������� �� �������������� �� ������������ ���9 ������ ���������� ����/�� ��!��������� �( ��� ��=�� � �� ��� ���������� ��*� ��� ����� �( ��� ����� �( ��� "+��+������� :���� ������ ���������� �� ����������< ����� ���,�� ��� :! " � ��>�"< ��� ���� ��� ���� � �(��!�� ��� ����� ��������� �� ��� #+ �� &+�������� ��

��� =��� ��������� �� ��� &+�������� :�$>�(<� ������� ��!� ��;+# ��������� �4 /�� �� ���� �� ���� �����

�� �*����� ��� ��=�� � �( ��� #+������ ��� 6+�����*����������� ��� �+"+ ��������,�� ����!���!�� �% ����# �� /�� � ��� �( ����� ���� �� ������ �� �� � /����������� �� ���,������� �( 6+�����*�������+&+� ��� � �� �� ��� #+������������+&+� ��� � �� �� ����� +��!��� /��� "+ ��������,�� ������� :� ���� &<�

��������� �&���'�� ��� ������� ��������

K������ ��� ��������� �( �+���,�� ��������� �� ���+���� /��� � ���!���� �� � ������ ���+���� ��� ��� ����/�� ��� ��� ��� (�� ��� ��������� �� ������� /������� �����,��� ��� �� ��������� 2��� � �����,�������� �(� ����� ����� �!������� ������ � ��� �� ��� (������� ��� ��� � � ������� ��� �� ����������� �� �����������!� ����� ��� ��������� �( ��������� �� ��!������

���� � �*

���� � �*

���� � �*

G"A ! "! #��� �� �� ��! $ % ��! #��! ����! � &'(()* +,-.+/'

Page 5: sinteza indometacin

�� N������� �8��� �� ������ ����� �� ����� ��+����� �� ������� �� � ���� "�'4 ����+�����*�������+�����,��� �� �� ������� /��� � ���������� �� ������ ��$ �� �� �!� ��� �����,��� �!� ���� ��� ���� �� ���+,������� �� ��� �'+�������� �� �!� ��� �' �'+���+�������� �����,��� �" /�� � ��� ��������� /�������� ������� ������� �8���� ��� �����,�������� ������� �$� ����)��� � �������� /��� ��!���� � �� �� �� ��� ����� ?�� ��� ������ ��������� ���!������������� �� ��

E���� �� ���� �������� ���� ��� ��������� �� ���+���� �� �� ��� �" /��� �������� :� ����� " ��� 6< ������/ ��!��������� �( ��� ����9 �� � �( ��� ����� ��������*� ���������� �� ��� � ��!��� �� ��� ������������*� ��� ������ E��� "+�����*������������,��� �� ��������������,��� !� /��� ������ ����� ��� �� ����� � ����+������ �����,���� �! ��� !� ����� ��!���� J����,��� �!/�� ���,������� /��� ���,��� ������� ��� "+�����+

���,��� ������� �� ���� � �( ��� �% ����� ��!����E��,�������� �( ��� �����,��� !� /��� "+ ��������,��� ������� /�� ��� ��� �� ����� (����� !! �� ��������� 2������ N��������� ������'4 ���� ��� ���,��+����� �����,��� �" ��� �������� �� (��� ��� ��� ��������� ��� /�� ��������� �� ������ 9�������� ���� ��!�����!�� �� �� ��� ��� /��� �( �% ��� !!� 1������ �� /���� ������ �� )�� � ��� ��� ����� ��� ������ ����� ���+� �� �� =��� ���� ������������� -� � �( ������,������� �����,���� /��� �������� �� � ����� �������

-� � �( ��� �' �'+����������� �����,���� �( �% ���!! /�� ������ ��!����� �� ��� ����������� �����,�������� �������� !# !� ��� !" /��� ����� ������� �������� J��� ��� �����,��� /�� ������!�� �� ������B�������� ��� /��� �� �* ��� �( ������� ������� /�������� ����� ��� ������� (�� ' � �� $ �� ��� ������������,��� ����� ������� ��� �� �������� �� �������� ��� ��� /����� (����� ���9 ������ �� �8� � ���

���� � "*

���� � !*

! "! #��� �� �� ��! $ % ��! #��! ����! � &'(()* +,-.+/' G"7

Page 6: sinteza indometacin

?�� ��� 1����� ��������� �� � �( ��� ����� ����������������,��� ����� �������� !# !� ��� !" /�� �� ��� ��� ��� /��� ��!���� � �� �� �� � ��� � �� �� �!� ���������� ��������� �� ������� ��+ �� ��� �" :� �����" ��� 6<� K���� ��� ��� ���� ��� ����� �L ������ �� G$>A$�� /��� ��� �����*� ��������� ����!���!�� !# ���!� ��=* �� � ��� � �� /�� �� ������ �� (��� �"��=� ��� ��� �� ������ � ��!��� �� ��� ����� � �( ��������*� ���������� ��� �� ����� ����!���!� �( ����+����� �� �� ��� ��� ����� ����!���!� �( ��������� ���� /��� �������� �� �� ��������������% ��� �������*�����!���!� �( ��������� �� �" /�� ���9�� �� =��� ��+�� ������������� ��� ������� /��� (��� ���� ������� ��� ��������� ��� ���� ��� ���� ������� �!��� ������� �� ����� �( ��������� �� � �� �*�� ����

�� ��������� ��� ����9 �� � �( ��� ����*��� � �� ���+��� ��� ��������� �� ����!���!�� �� ��� �!/��� ���������� ������� �� � ���� 4� K���� ����� ������� ������������ �� !�!� �� ������� ��������� �� ����� ������������ ��������� ���������� /��� �� �*�� ��� �� �� !�����8����� �� ����� �( ��� (��� � �� �� ��� ������ ����� ����� ��� �+����� ����� �! /��� �������� !�� ����� /����������� ��� �+�������� ����� ��!��� �� ��� ������ � �(2�� ��� 2����

��������� ��� �&���'�� ���������� ��� �����������

��� �����,�� ������� ������� ����!���!�� �$>�% /��� �����*� ������ ���� ��� �� ��� ����� �( ��� �� ��� �������� ������� ������� �� ���� ��!� �.�# ���������� /��� !�����/ ��; �����������'#� 2������������ �( ��� � ��!��� �(����� ������� �� ��� ���������� ��*� ��� ������/��� �� �( �������� �� ��������� �( ����� �� ��� ������+���� ���/��� ���� ���� �.�# ���������� ��� ��; ����+������� ���������� ��� �+/������#' ��!� �������� ���� �� �� �������� ���� �� �% �������� � 0����,�� ��� ���� �� ��� ��� ���� ��� ���� ������ � /�� ���������� ���� /��� (�� ��� ��������� �( �� � �( ��� ��������$>�% �� ��������� �� � ���� G�

��� ������� ������ !$ ��� !� /��� ������ �������� ��)��������!� ������ �� �������� ���,������� /��������� � ���� ����� ��� ������ ���������� ����� �� ��������� � �( � ������� ����� �( �+������������� � �� ��� ��� �� ��� /����� (����� ���9 ������ ���0����,�� � �������� �( ��� ������� ������ /����+���,�)����� �� ��� ��� ���� �� ���� �������� �������(����� ��� ������ � ��� /��� ��� ������� ' # & 6+��������� �������� ��� ��� ������� ������ !$ ��� !�

/��� ��� ��� /��� �+���,�)����� �� �������������!� ��� &+: ���������*�<+#+������+'+:������������<+6+�����*������� !( �� "GO ����� ��� ��� #+����� ����+��� !% �� 6&O ������ ��� ���� �� �� ���� ���� /������������ �� ������ 9�������� ��� ��� �� ��� /�����(����� ���9 ������

E�(��� ��� &+������ ����� �� �� ��� �� ��� 6+�����*�(� ���� ��� �� 9��� ����� ���� ��������� �( �������!( ��� !% /��� ������ ������ ���� ����� �����(�� ��+������� ������� �� ��� ��������� ���� �� "# ��� "������� 6+�����*�������� /��� �� ����������� (��� �+�������� �� �!� "# :6GO< ��� "� :4'O<� ��� ���� �(��� &+������ ����� ���� ���� ��� ��/ ��� ���� ����/�� � ���!�� /��� ������ ������� ������� �� �J? ������ ���������� (����/�� ��� ��� ���� ��� ����� ������������ ��� �+/������ #' ��� ��� ����� ��� ����� ������ �� �8��� �� ����� "� ��� "� /����� (��������� (�� ���9 ������

-���������� �( ��� &+�����*������� (� ���� �� ��� ������� /�� � ���!�� �� �/� ������ ���!������ �( "���� "� �� ��� ����������� "! ��� "" /�� � ���!�� /��� ������������������� �� � �������� �� ��� ������ � �(����� ���=����� ��������� ���9 ����� /�� ������� ���!�� �� ������ ����� � ���� � �� �� �� �!� "! ��G#O ����� ��� "" �� G'O ������ J��������� �( ��� ����(� ���� /�� � ��������� /��� ��/����� �������������*��� �� ��=*�� ����+������� ������������� ���9 ����� �( ��� #+������������ ������� "� �� ���+��������� �!� ��� ���� � �� 44O ����� /���� ���#+������ ������� "$ /�� � /�� �������� �� � ������ ��� /�� ���9�� �� �/� �� ��������������� (����/�� �� ������������ �( ��� �� �������� ������ ��)�� ���!� ��� ���� � �� �� �!����� ����� �( G$O� ����!�� �(��� 6+�����*� ����� ��� ��� /�� � ���!�� ������ ����������� /��� ����� ���������� ������� �� �� �����+������� �� $ �� �� �!� ��� 6+�����*�������� ��������"( :AAO< ��� "% :7AO< /����� (����� ���9 ������

-���������� �� ��� 6+�������� ��� ��/ ����� ��K���� ���������� ��� �+/������#' ��� ��� ��� ������������� �( "% �� $� ���� ����� �����(�� ��������� �� ���� /��� �� � �( ��� ����������� �� (��� $#>$� /��� ��� ��� ��� ����� ������� �� 2�? (����/�� ��� ��������� ��� ����� �� E� � ��� �+/�������'#� ������+���� /��� ����� "+������������ ��� ����� �� ��������������� �� �!� ��� ����+�*������ ���� �� $# ��� $� �� &A��� "7O ������ ����� ��!��� �(��� ������������ ���9 ������ 1� ���� ���� ���� ��� ������� ��������

���� � $*

G6$ ! "! #��� �� �� ��! $ % ��! #��! ����! � &'(()* +,-.+/'

Page 7: sinteza indometacin

/�� �� �!���� ��� ��� �� ����� ������� �� ���� ��������� �( "G ��� 6AO ����� ��!���� ������9 ����� /����)��� ����� �����*��� ��� ����)��� � ���9 �����/��� ����� ����� � �� �!� ��� �.�# ���������� �$ ��A$O ����� ��� �� �� 4GO ������

1� ����� �� ������ ��� ��������� � �� ������� �( ����% ��� ����� ����������� $! /�� ����������� �� �����,�! ��� ���� �( ������������������ /��� �� �* ��� �(���������������## ��� ����������� ����+ ���� /�� �������� ��� �� ��� 6+�����*�������� �������� "( ��� "% �� �������� (������ �� ��(���D ��������� 9��� /��� ������������ ���� /��� ��� :�����������<����������� $!�8���� $� ��� $� �� ���������� ����� :� ���� G<� 1�

���� ���� ��� ������� �������� /�� ��������� ��+����� ��� #+������������� ������� $� /�� ���������� 6AO ����� �(��� ������������ ���9 ������ K������ ��� ���� � (��� ��� ��� ���� ������ �� ��� #+������������ ������� $� /�� �������� �� 'J ��� '&�0�� ��� ���� ��� �� /�� (��� �� �� ����������� ��� ���� ����������� ���� /��� 2�? ��� ��� �� /����� �� ��� ��*� ���� /����� (����� ���9 ������ J�/+�!�� � '$$� ������ /�� �����!�� ��� ���9�� �� ������������ �� �!� �� ������� ���� ��� ������ /��� �� �!����� ����� �( 46O�

����!�� �( ��� ����������� ����� (� ���� /��� ���!�� /��� ������������������� �� �� ������������B

���� � �*

! "! #��� �� �� ��! $ % ��! #��! ����! � &'(()* +,-.+/' G6'

Page 8: sinteza indometacin

� ���������� �� ���� ����������� ��� ������������ ���+����������� ����������� ������ �!� ��� ��������/���+� ��� ������� ��������� � ��� �( ��� �%� ���#+������ ����!���!� �( /�� �������� �� 4GO ����� �(����� �������������� :����� � �����D� ����������D� ��� � ��D/���� #'BGBGB7< /���� ��� #+����� ����!���!� �% /���������� �� &6O ����� �(��� �� �������������� (��� ������� ���!��� ��*����

1� ������ � ������ �( ��������� �� ������� ������� �������� �� ����/ ��!��������� �( ��� �� ����+������ ��*� ��� ������� ��� �( ��� ������� /��� ������(�� ����� ������� �� ������� ���+'+�������� �� �P* �� ������� �� ��� ����� ����� �( ������� �� ��*� ����� � ����������� 74+/��� � ��+�����������+����� ������� � ���� �� �� ����� ��� ���� 2.5��#& 1���+����� �� /�� � /� ��!� ���/� �� �� � ������ ���+'��������� /�� ��� �� � ������!� �������'� ��� ����!�+��!�� ! � �! �( �� �� �" �$ ��� �� ��� ������������+' ���������� � ��!���� 1� /�� (��� ���� ��� �� �(�+���,�� �� ��� � �( ��� �+���,��� ��� ��� ��� ����������+' ���������� � ��!��� �� ��� ������� � �( �����)�������� (�� ���������� �� ��� ������ ��� /�� � ������� �� ��� ����� � �( ��� ������� ���� ��� ��+����� /��� ���� ������� (�� ��;+' ��;+# ��� M������������ � ��!��� �� ��������� �� �� � ������ ����������( ��� ����� ��,����� ��� ������ ���� ���� ���� ����� /�����8����� ��� ���� ��)�������� (�� ���������� �( �� � �(��� ��8����� ���� ��� ������� ����� ������ /��� �� ���+ ���� �� ���� ������ �� � (��� ����� ������� ��� (�������� �� ���������� �( ��� ������'"

�,-��� �����

J�� 9��� 'J ��� '&� 0�� ��� ��� /��� �� ����� �� ����� M�; ?� ��� �������� �� #G$�$6 ��� 4G�A$�J, ����� ��!���� .�/ 9��� 'J 0�� ��� ��� /��� �� ������� � ���� ��;4$�� :4$�J,< ��� ��������� ��� ����� ����� �� �2��& ��� �������� �� ����� ��� �������(��� �������� ������������������ ��� ��� �� ����� ��2���+�4 ��� �������� �� ����� ��� ������� (��� �����+��� &+:��������������<�������� +'�'�0�0��" � �� ���������� ������ �������� ��� �������� �� J���,� ��� &'���� &'� 0�� ��� ��� �( �( /��� �� ����� �� � ����- �����H"$$ ��� ��������� ���� ��� ��� /��� �� ������� � 5����� ���9�� J3+" ����� (� ��� ��� �����+���� ���� ��� ��������� -�������� �������� /��� �� ��+��� �� � ������+-���� #"$ ��������� ��������� 1���� ��� /��� �� ����� �� � ������+-���� ������ '$$$?�+1� ��� �������� �� ��)�� 9��� �����(��� :�J��&<�������� �� �������� ������� :5E�< ��� �� ������������ /��� �� ����� �� � ������ J��!�� �������������� ����� �������� ��� ��� � ���� ����

���� ����� ������������ /�� ���(����� �� 2�+��(����� 5������� 4$?#6" $�#�� ������ :��� �< ���!�������� ���� Q3 ���� ��� /��� � !������� ������?���� ���� ������������ /�� ���(����� ���5������� 4$ :��� �< #&$>"$$ �����

��� ���!���� /��� ��������� ��(��� ��D ��*��� (��� ��+ �� ������� �� ������������ ��� ����� � ����� (���

��������� �����*���� 2�� ���!���� /��� �������� ����=*�� �!�� � ����� ���� ���� �� ����� ����������D�J? /�� ����� �!�� �����B ���,�������� ����� ��������� /��� ����� �!�� �� �� �������� 2�������(����+���� /�� ��������� (��� �� �� ������� ���� ��� ��������� : � '6�� J< ��� ������ �!�� � ��!�������� ��� ���!���

�&.��'�������&�&������ ���� (* �� � ����� �( ������������ :4$O ���������� �� ������� ���% $�66 '&�A���� #�" �)�!< �� ��� 2�? :'$�.< ���� ������� �� $ ��/������� ������+&+� ��� � �� :'�$$ 6�G'����< �� ��� ���+����� ������� �� $ �� /�� ������� (�� &$���� E��,��������� :$�A#�. 4�A"���� '�# �)�!< /�� ����� ����� ������� ��� ������� ������� (�� ' �� ��� ��� ����/�� )�� ��� �� ����� ���� � �>/���� : � '$$�.< ��� �������� ��*��� � ���9�� /��� '$O ����� ����� � �� ��� ��� ��� ���� � �������� �� 9����������� �������������� :�����B�������< �8����� ��� ����� ��+���� �� � /���� ����� :$�""67 #7�6O<�

�� '6&>'6" �� :����'6 '"A ��<% ���* :5E�<B ��' &$$$>#6$$ :�J< 'G$# :���<% 'J 0�� :#G$�J, �2��&< �G�'$>G�4& :� '$J ������+J ��� ��< 6�#G :� #J 0+�J#< &�A$ :� #J �1#��#J<% '&� 0�� :4G�A�J, �2��&< � 'GG�A :���< '&G�& : +��< '&4�4 :�G�< '#A�A '#4�7 :+ ��� �+��< '#G�7 :�&�< '#G�4 '#G�& :�# ����+��< '##�' :�6< ''7�4 ''7�' :�" ��� �4< '$7�A :�G< '$4�7 :�&< 6$�$ :0+�J#< &'�$ :�J#��#J<% �$� #46:�H AO< '"7 :'#< 7' :#A< A" :44< "7 :'$$<% :(���D� G4�G% J 4�$% 0 6�"� �'GJ'60�# ��)���� � GG�$% J 6�G% 0 6�&O<�

�&/!&0������'��1�����&�&������ ���� %* ��� ��� ����(����/�� /�� �� �������� ���!� ���D ����+ ��������,�� ������� :'�'$ 4�A"���� '�# �)�!<� Q��� � ���9 �+���� ��� ��� ���� � /�� �*��� ��� /��� �� �����+������� :6$�.< ��� ����� ����� /����� /��� /����:&�6$�.< ��� ����� :6$�.< ����� :���"< �!���+����� ��� �� �������� �� !� �� �� ��������������:�����B�������< �8����� ��� ����� ������ �� � ���������/ ����� :$�47#6 "$�6O<�

�� '"4>'"A ��% ���* :5E�<B ��' &&$$>#6$$ :�J< 'G'& :���<% 'J 0�� :#G$�J, �2��&< � G�$$>G�4&:� 7J ������+J ��� �4J"< 6�#& :� #J �J#< &�A$ :� #J �1#��#J<% '&� 0�� :4G�A�J, �2��&< � 'GG�4:���< '&4�6 : +��< '&6�7 :�G�< '&&�6 :�+��< '#7�$ '#A�" :+ ��� �+��< '#G�7 :�&�< '#G�' :�#< '##�& :�6< ''7�A ''7�# :�" ��� �4< '$7�G :�G< '$G�# :�&< "7�":0+�J#< &'�$ :�J#��#J<% �$� #77 &$' :�HR&6B&G��S &#O< #66 :&'< '#6 :'$$<% :(���D � 4G�A% J "�7% 0 "�46% �� ''�"� �'GJ'"0���# ��)���� � 4A�'% J "�G% 0 "�G% �� ''�AO<�

�&/!&.� ���'��1�����&�&������ ���� �#* ��� ��� ����(����/�� /�� �� �������� ���!� ���D ����+��������,��������� :'�G' 4�A"���� '�# �)�!<� �� ���������������( ��� ��� ���� � :�����B�������< �8����� ��� ����� ������ �� � ���� �����/ ����� :$�""7& ##�7O<�

�� '"G>'"7 ��% ���* :5E�<B ��' &$$$>#6$$ :�J< 'G'$ :���<% 'J 0�� :#G$�J, �2��&< � 4�A6>G�4&

G6# ! "! #��� �� �� ��! $ % ��! #��! ����! � &'(()* +,-.+/'

Page 9: sinteza indometacin

:� 7J ������+J ��� �4J"< 6�#' :� #J �J#< &�GA :� #J �1#��#J<% '&� 0�� :4G�A�J, �2��&< � 'GG�4:���< '&4�" :�G�< '&'�7 :�+��< '#A�6 :+��< : +����� ����< '#A�$ :�&�< '#G�' :�#< '##�& :�6< '#'�4 :�+��< ''7�G ''7�# :�" ��� �4< '$7�G :�G< '$G�# :�&< "7�6 :0+�J#< &$�7 :�J#��#J<% �$� &"& &"6 :�H:G7BA'E�S &$O< #77 :&$< ##" :4$< '#6 :'$$<% :(���D � 67�$% J "�&% 0 &�A% E� #&�'� �'GJ'"0E��# ��)���� � 67�&% J "�'% 0 "�'% E� #&�#O<�

�&/!&����,����'��1�����&�&������ ���� ��* ��� ���+ ���� (����/�� /�� �� �������� ���!� ���D ����+�����*����,�� ������� :$�7&�. 4�A"���� '�# �)�!<��� �������������� �( ��� ��� ���� � :�����B�������<�8����� ��� ����� ������ �� � ���� �����/ �����:$�G76G "G�#O<�

�� '&&>'&6 ��% ���* :5E�<B ��' &&$$>##$$ :�J< 'G'#:���<% 'J 0�� :#G$�J, �2��&< � 4�G7>G�4# :� 7J ������+J ��� �4J"< 6�#$ :� #J 0>�J#< &�GA :� #J �1#��#J< &�G4 :� &J �J&�<% '&� 0�� :4G�A�J, �2��&< � 'GG�4 :���< '67�' :�+��< '&4�6 :�G�< '#7�& : +��< '#A�& :+��< '#G�7 :�&�< '#G�' :�#< '##�$ :�6< ''7�6 ''7�$ :�" ��� �4< ''"�# :�+��< '$7�A :�G< '$4�G:�&< 66�& :�J&�< "7�6 :0>�J#< &'�$ :�J#��# J<% �$�#76 :�H '$O< #6' :'G< '#' :'$$<% :(���D � G#�G% J 4�#% 0 "�"� �'AJ'G0�& ��)���� � G&�#% J 6�A% 0 "�GO<�

�&.��'��&"& ���,�&�& ����������&�&������ ���� ��* ������ ���� (����/�� /�� �� �������� ���!� ���D 6+����+�*�+#+������������+&+� ��� � �� :&#A�A� '�6����< ���,�� ������� :#$G�. '�A���� '�# �)�!< ������������ :4$O ���������� �� ������� ���% '""�$� &�4���� #�" �)�!< ��� 2�? :"�.<� ?���� ���� ���+��������� : �����(���B�������� #$D'< �8����� ��� ����� ������ �� � ���� �����/ ����� :'G6�$� &G�GO<�

�� '47>'G& ��% ���* :5E�<B ��' &&$$>#6$$ :�J< 'G$$ :���<% 'J 0�� :#G$�J, �2��&< � 4�G&>G�#6:� AJ ������+J ��� ��< 6�## :� #J 0+�J#< &�A' :� &J �J&�< &�47 :� #J �1#��#J< #�#4 :� &J �J&<%'&� 0�� :4G�A�J, �2��&< � 'GG�4 :���< '6"�&:�6< '&G�A '6&�# '&'�G '#A�' :"�)�< '#G�& :�+��< '#A�A '#6�7 :+ ��� �+��< '''�$ '$7�7 :�" ��� �4< '$&�G :�&< '$$�" :�G< 66�7 :�J&�< "4�G :0>�J#< &$�6:�J#��#J< '$�" :�J&<% �$� &$7 :�H A#O< #4" :G$< 'G&:&G< '6A :&A< 7' :'$$<% :?���D � G&�"% J 4�'6% 0 "�#� �'7J'70�& ��)���� � G&�A% J 4�#% 0 "�6O<�

�&/!&0������'��1&"& ���,�&�& ����������&�&������ ����!* ��� ��� ���� (����/�� /�� �� �������� ���!� ���D6+�����*�+#+������������+&+� ��� � �� :#'7�#� '����< ����+ ��������,�� ������� :'7&�#� '�#���� '�# �)�!< ����� ������� :4$O ���������� �� ����������% 74�$� #�"���� #�" �)�!< ��� 2�? :6�.<��� �������������� �( ��� ��� ���� � :�����B�������<�8����� ��� ����� ������ �� � ���� �����/ ����� :'"'�'� "'�'O<�

�� 'A6>'AG ��% ���* :5E�<B ��' &#$$>#6$$ :�J< 'G$4 :���<% 'J 0�� :#G$�J, �2��&< � 4�G">G�#6:� GJ ������+J ��� �4J"< 6�## :� #J 0+�J#< &�A":� &J �J&�< &�G# :� #J �1#��#J< #�#7 :� &J

�J&<%'&� 0�� :4G�A�J, �2��&< � 'GG�& :���<

'6"�" :�6< '&4�& :�+��< '&6�' '&&�' '&'�6 '#A�':"�)�< '#7�$ '#G�& :+ ��� �+��< '''�# '$7�A :�"��� �4< '$&�A :�&< '$$�6 :�G< 66�7 :�J&�< "4�# :0>�J#< &$�" :�J#��#J< '$�" :�J&<�

�&/!&.� ���'��1&"& ���,�&�& ����������&�&������ �����* ��� ��� ���� (����/�� /�� �� �������� ���!� ���D6+�����*�+#+������������+&+� ��� � �� :&#A�A� '�6����< ����+��������,�� ������� :#A'�#� '�&6���� $�7 �)�!< /�� � /�� ����� ����/��� !�� ������ �� �������� �� 2�? :'�.< ����� ������� :4$O ������+���� �� ������� ���% '""�$� &�4���� #�" �)�!< ���2�? :"�.<� ?���� ���� ������������ : �����+(���B�������� '6D'< �8����� ��� ����� ������ �� ����� �����/ ����� :''7�4� #$�6O<�

�� '7'>'7# ��% ���* :5E�<B ��' &&$$>#6$$ :�J< 'G$$:���<% 'J0�� :#G$�J, �2��&< � 4�GG>G�&6 :� GJ ������+J ��� �4J"< 6�#$ :� #J 0>�J#< &�A" :� &J �J&�< &�G# :� #J �1#��#J< #�#7 :� &J �J&<%

'&�0�� :4G�A�J, �2��&< � 'GG�G :���< '6"�" :�6< '&4�A '&6�$ '&#�& '#A�' :"�)�< '&#�6 '#G�G :+ ����+��< '#'�' :�+��< '''�' '$7�G :�" ��� �4< '$"�$:�&< '$$�6 :�G< 66�7 :�J&�< "4�# :0>�J#< &$�6 :�J#

��#J< '$�& :�J&<% �$� &AG &A7 :�HRG7BA'E�S 'O< #&7:#6< '#' :4A< GA :7"< 4& :'$$<% :(���D � 67�$% J 6�$% 0 &�7� �'7J'A0E��& ��)���� � 6A�A% J "�G% 0 &�4O<�

�&/!&)������'��1&"& ���,�&�& ����������&�&������ �����!* ��� ��� ���� (����/�� /�� �� �������� ���!� ���D6+�����*�+#+������������+&+� ��� � �� :&#A�A� '�6����< ����+=������,�� ������� :'AG �. '�6���� '�$ �)�!< /�� � /�� ����� ����/��� !�� ������ ����� ������� :4$O ���������� �� ������� ���% '""�$� &�4���� #�" �)�!< ��� 2�? :6�.<� ?���� ���� ������������ : �����(���B�������� #$D'< �8�������� ����� ������ �� � /���� ����� :'"$�A� #A�GO<�

�� '4G>'47 ��% ���* :5E�<B ��' &&$$>#6$$ :�J< '4A4 :���<% 'J 0�� :#G$�J, �2��&< � 4�G">G�$G:� GJ ������+J ��� �4J"< 6�#' :� #J 0>�J#< &�A&:� &J �J&�< &�G' :� #J �1#��#J< #�#A :� &J �J&<%

'&� 0�� :4G�A�J, �2��&< � 'GG�' :���< '4#�' :� 2�? #"4 �"�< '6"�" :�6< '&6�$ '&&�6 '&'�6 '#A�' :"�)�< '#G�4 :� &2�? A�G �#� ��� �4�< ''6�G :� #2�? ##�" �&� ��� �6�< '''�' '$7�A :�" ��� �4< '$&�A:�&< '$$�6 :�G< 66�A :�J&�< "4�# :0>�J#< &$�" :�J#

��#J< '$�" :�J&<% �$� &#G :�H #O< #A& :6< #$6:'7< '$7 :'G< A" :G&< "7 :'$$<% :(���D � 47�7% J 6�4%0 "�$% ? 6�G� �'7J'A0?�& ��)���� � 47�G% J 6�6% 0 "�&% ? 6�AO<�

�&/!&������������'��1&"& ���,�&�& ����������&�&���������� "* ��� ��� ���� (����/�� /�� �� �������� ���!� ���D 6+�����*�+#+������������+&+� ��� � �� :"&A�6� #����< ����+�������������,�� �������'G :"'"�"� #�"���� '�# �)�!< /�� � /�� ����� ����/��� �� � ���+���� �� 2�? :'�.< ����� ������� :4$O ������������ ������� ���% '7#�$� "�A���� #�" �)�!< ��� 2�?:6�.<� ?���� ���� ������������ : �����(���B�������� #$D'< �8����� � ���� ����� ����� ���� /��(����� ���9�� �� �� �������������� :�� ������������B

! "! #��� �� �� ��! $ % ��! #��! ����! � &'(()* +,-.+/' G6&

Page 10: sinteza indometacin

��*���< �!�� ��� ����� ������ �� �� �8+/���� �����:''7�#� '4�AO<�

�� '67>'4$ �� :����'A '66>64�6 ��<% ���* :5E�<B ��'

&&$$>#6$$ :�J< 'G$7 :���<% 'J 0�� :#G$�J, �2��&< � 4�G">G�'4 :� GJ ������+J ��� �4J"< 6�## :� #J 0+�J#< &�A" :� &J �J&�< &�G# :� #J �1#��#J< #�"# :� &J �J&�< #�&$ :� &J �J&<%

'&� 0��:4G�A�J, �2��&< � 'G4�7 :���< '6"�" :�6< '&G�6 '&6�' '&'�4 '#A�' :"�)�< '&"�A :�+��< '#G�# '#4�6 :+��� �+��< '''�' '$7�7 :�" ��� �4< '$&�4 :�&< '$$�6:�G< 64�$ :�J&�< "4�" :0>�J#< &$�" :�J#��#J< '6�7:�J&�< '$�" :�J&<% �$� &66 :�H 'GO< &'' :'#< '&G:'$$<% :(���D � 4G�6% J 4�#% 0 "�#% � A�A��#$J#'0��& ��)���� � 4G�4% J 4�$% 0 &�7% � 7�$O<�

�&/!&���������'��1&"& ���,�&�& ����������&�&������ �����"* ��� ��� ���� (����/�� /�� �� �������� ���!� ���D6+�����*�+#+������������+&+� ��� � �� :"$$� '�A#����< ����+���������,�� ������� :"$6� #�'7���� '�# �)�!< ����� ������� :4$O ���������� �� ����������D 'G6�#� "�&A���� #�" �)�!< ��� 2�? :6�.<��� �������������� �( ��� ��� ���� � :��������< �8��+��� ��� ����� ������ �� � /���� ����� :G$� '#O<�

�� 'A7>'7$ ��% ���* :5E�<B ��' &&$$>#6$$ :�J< '47A:���<% 'J 0�� :#G$�J, �2��&< � G�&#>4�G" :� GJ ������+J ��� �4J"< 6�## :� #J 0+�J#< &�A" :� &J �J&�< &�G# :� #J �1#��#J< #�&$ :� &J �J&< #�#A :� &J �J&<%

'&� 0�� :4G�A�J, �2��&< � 'GG�A :���< '6"�# :�6< '&4�7 '&6�# '&"�G '&'�4 :"�)�< '#7�" '#6�7:+ ��� �+��< '#G�7 :�+��< '''�$ ''$�$ :�" ��� �4< '$&�& :�&< '$$�# :�G< 66�7 :�J&�< "4�4 :0>�J#< &$�6:�J#��#J< #'�$ :�J&< '$�" :�J&<%�$� &#& :�H G"O< #GA :4G< '$6 :'$$<% :(���D � G&�7'% J 4�6'% 0 "�'G%�#$J#'0�& ��)���� � G"�#A% J 4�&7% 0 "�&&O<�

�&/�&0������'��1&"& ���,�&�& ����������&�&������ �����$* ��� ��� ���� (����/�� /�� �� �������� ���!� ���D6+�����*�+#+������������+&+� ��� � �� :#'7�#� '����< ����+ ��������,�� ������� :'"A�. '�#���� '�#�)�!< ����� ������� :4$O ���������� �� ������� ���%74�$� #�"���� #�" �)�!< ��� 2�? :6�.<� �� ���+����������� �( ��� ��� ���� � :�� ������������B��*���<�8����� ��� ����� ������ �� � /���� ����� :'6G�'� "6�GO<�

�� 'GG>'G7 ��% ���* :5E�<B ��' &#$$>#6$$ :�J< 'G'$ :���<% 'J 0�� :#G$�J, �2��&< � 4�G">G�##:� GJ ������+J ��� �4J"< 6�#& :� #J 0+�J#< &�A6:� &J �J&�< &�G& :� #J �1#��#J< #�#A :� &J �J&<%

'&� 0�� :4G�A�J, �2��&< � 'G4�A :���< '6"�" :�6< '&7�7 :�&�< '&6�$ '&"�A '&'�6 '#A�':"�)�< '&$�' '#G�4 '#4�' '#"�' :�#� �"� �6� ����4�< '''�# '$7�A :�" ��� �4< '$&�7 :�&< '$$�6 :�G< 66�7 :�J&�< "4�& :0>�J#< &$�& :�J#��#J< '$�":�J&<% �$� &"& :�HR&6��S 'O< #77 :'#< '#6 :'4< A":4A< "& :'$$<% :(���D � 46�7% J 6�"% 0 "�$��'7J'A0���& ��)���� � 44�"% J 6�&% 0 "�'O<�

�&/�&0������'��1&"& ���,�&�& ����������&�&������ ������* ��� ��� ���� (����/�� /�� �� �������� ���!� ���D 6+�����*�+#+������������+&+� ��� � �� :#'7�#�

'����< ���+ ��������,�� ������� :'"G �. '�#���� '�# �)�!< ����� ������� :4$O ���������� �� ����������% 74�$� #�"���� #�" �)�!< ��� 2�? :6�.<��� �������������� �( ��� ��� ���� � :�� �����+�������B��*���< �8����� ��� ����� ������ �� � /��������� :''7�#� &"�GO<�

�� '7&>'74 ��% ���* :5E�<B ��' &&$$>#"$$ :�J< 'G$# :���<% 'J 0�� :#G$�J, �2��&< � 4�7A>G�"':� 6J �4J" ��� "+J< 4�GG :�� 2 A�4 #�" 'J 4+J< 4�#& :� 2 G�4 'J G+J< 6�&# :� #J 0>�J#< &�A6 :� &J �J&�< &�G4 :� #J �1#��#J< #�#A :� &J �J&<%'&� 0�� :4G�A�J, �2��&< � 'G4�G :���< '6"�4:�6< '&6�# :�#�< '&'�7 '&'�4 '#A�# :&�)�< '#7�" '#A�G '#G�" '#G�$ :�&� �"� �6� ��� �4�< '''�& '$7�G:�" ��� �4< '$&�7 :�&< '$$�4 :�G< 66�7 :�J&�< ""�4:0>�J#< &$�" :�J#��#J< '$�# :�J&<% �$� &"&:�HR&6��S 'O< #77 :A< '#6 :'7< A" :G6< "7 :'$$<�

�&/�&)������'��1&"& ���,�&�& ����������&�&������ �����(* ��� ��� ���� (����/�� /�� �� �������� ���!� ���D6+�����*�+#+������������+&+� ��� � �� :6"A�'� #�6����< ����+=������,�� ������� :&4&�. &���� '�#�)�!< ����� ������� :4$O ���������� �� ������� ���%#"$�$� 4���� #�" �)�!< ��� 2�? :6�.<� �� ���+����������� :�� ������������B��*���< �8����� ��� ����� ������ �� � /���� ����� :&6$�#� "#�AO<�

�� 'A#>'A& ��% ���* :5E�<B ��' &&$$>##$$ :�J< 'G$# :���<% 'J 0�� :#G$�J, �2��&< � 4�4'>G�#4:� GJ ������+J ��� �4J"< 6�#6 :� #J 0+�J#< &�A6:� &J �J&�< &�G& :� #J �1#��#J< #�&$ :� &J �J&<%

'&� 0�� :4G�A�J, �2��&< � 'G4�" :���< '4&�# :� 2�? #"4 �&�< '6"�" :�6< '"$�6 :� &2�? G�6 �'�< '&6�$ '&'�6 '#A�' :&�)�< '&$�" :� &2�? G�6 �6�< '#'�6 :� "2�? #�6 �4�< ''"�& ''&�$ :# � #2�? #'�# #2�?

#'�# �#� ��� �"�< '''�# '$7�G :�" ��� �4< '$&�7 :�&< '$$�6 :�G< 66�7 :�J&�< "4�" :0>�J#< &$�&:�J#��#J< '$�" :�J&<% �$� &#G :�H A"O< #A# :'$$< ''G :AA< '$7 :GG<% :(���D � G$�'% J 6�6% 0 "�&% ? 4�'��'7J'A 0?�& ��)���� � 47�G% J 6�6% 0 "�&% ? 6�AO<�

�& /! &0������'��1 &" & ���,������ &� &������ ���� �%*��� ��� ���� (����/�� /�� �� �������� ���!� ���D6+�����*�������+&+� ��� � �� :"'$�"� #����< ����+ ��������,�� ������� :&A4�6� #�"���� '�# �)�!< ����� ������� :4$O ���������� �� ������� ���% '7#�$ � "�A���� #�" �)�!< ��� 2�? :6�.<� ?���� ���� ������������ : �����(���B�������� #$D'< �8����� ����� �����/ ����� ���� /�� (����� ���9�� �� �� ���+����������� :�� ������������B��*���< �!�� ��� ����� ������ �� � /���� ����� :'A6�4� #A�'O<�

�� '"6>'"4 ��% ���* :5E�<B ��' &&$$>#"$$ :�J< 'G$4 :���<% 'J 0�� :#G$�J, �2��&< � 4�A'>G�#G:� AJ ������+J ��� �4J"< 6�#$ :� #J 0+�J#< &�A":� &J �J&�< &�GG :� #J �1#��#J<% '&� 0�� :4G�A�J, �2��&< � 'GG�& :���< '6"�& :�6< '&6�7 :�+��< '&&�6 '&'�G '#A�& :&�)�< '#A�G '#A�' :+ ��� �+��< '#G�A :�#< ''#�4 ''$�4 :�" ��� �4< '$4�4 :�&< '$$�7:�G< 66�7 :�J&�< "7�4 :0>�J#< &'�$ :�J#��#J<% �$� &#7 &&' :�HR&6B&G��S '"O< #A" :'#< '#G :'7< '#6:4$< 47 :A#< "' :'$$<% :(���D � 46�7% J 6�#% 0 "�&%

G6" ! "! #��� �� �� ��! $ % ��! #��! ����! � &'(()* +,-.+/'

Page 11: sinteza indometacin

�� ''�$� �'AJ'40���& ��)���� � 46�66% J "�7% 0 "�#6% �� '$�G6O<�

�&/!&0������'��1&�& ����������&�&������ ���� �#* ������ ���� (����/�� /�� �� �������� ���!� ���D#+������������+&+� ��� � �� :&GA�"� #����< ����+ ��������,�� ������� :&A4�6� #�"���� '�# �)�!< ����� ������� :4$O ���������� �� ������� ���% '7#�$� "�A���� #�" �)�!< ��� 2�? :'$�.<� ?���� ���� ������������ : �����(���B�������� #$D'< �8����� ����� �����/ ����� ���� /�� (����� ���9�� �� �� ���+����������� :�� ������������B��*���< �!�� ��� ����� ������ �� � /���� ����� :##7�#� &4�6O<�

�� 'A#>'A" ��% ���* :5E�<B ��' &&$$>##$$ :�J< 'G$4 :���<% 'J 0�� :#G$�J, �2��&< � 4�A4>G�6A:� AJ ������+J ��� �4J"< 6�#4 :� #J 0>�J#< &�G4:� #J �1#��#J< #�&' :� &J �J&<%

'&� 0�� :4G�A�J, �2��&< � 'GG�$ :���< '&4�& :�+��< '&"�" '&&�# '#G�G :&�)�< '#7�$ '#G�" :+ ��� �+��< '#'�6 :�6< ''7�A ''A�# :�" ��� �4< '$7�' :�G< '$"�# :�&< "4�' :0>�J#< &$�& :�J#��#J< '$�& :�J&<% �$� &'& &'6:�HR&6B&G��S '"O< #4A :#$< '#G :&4< '#6 :'$$<%:(���D � 47�'% J 6�6% 0 "�4% �� ''�&� �'AJ'40���#

��)���� � 4A�7% J 6�'% 0 "�6% �� ''�&O<�

������������ !& ���,�-����������'�� �!*'4� �� ������ �( "+�����*������������,��� :6�74G "&�#����<�� ������ :"$�.< ���� ������� �� $ �� /�� ����� �������� �( � ���������� :&�4#�. 4"�A���� '�6 �)�!<�� ������ :G�.< ����/���� ������� �� �� /�� �������(�� &$���� ��� ������� /�� �� ����� ����� � =���9���� ����� ���� � �E+=��� �!�������� ��� �� ���������� !� �� E��+��+��� ������������ :'"$ ��B$�4�� J<�8����� ��� ����� ������ �� � ���� �����/ ��)��:"�6#7$ 4&�AO% 3 ��� 4 ������� (����� �� � 'D' �����<�

���* :9��<B ��' &&$# :0J< #7&4 :�J<% 'J 0��:#G$�J, �2��&< � 4�G6>G�$4 :� 6�6J �4J" 0J ���0��1:�J&< ��� ������< 4�4# :) 2 6�G $�6J 0��1:�J&< ��� ������< &�G" &�G6 :# � &J �J&� 3 ���4 �������< '�7" '�A' :# � 2 6�' 6�G &J 0��J:�1&< 3��� 4 �������<% '&� 0�� :4G�A�J, �2��&< � '6&�A '6&�6 :�+�� 3 ��� 4 �������< '&7�G '&7�6 : +�� 3 ���4 �������< '&A�& '&4�A :+ ��� �+��< ''"�' ''&�7:��0 3 ��� 4 �������< 66�" :�J&�< '#�$ :�J&<�

������������ -����������'�� !�* ��� ��� ���� (��+��/�� /�� �� �������� ���!� ���D �����������,���:'$�A# $�'���< � ���������� :A�"�. $�'6��� '�6�)�!< ��� ������ :"$�.<� E��+��+��� ������������ �(��� ��� ���� � :44>A$ ��B$�#6>$�"6�� J< �8������ �����/ ��� /�� � ��� ���������� /��� ��*��� �� ���+��������� ��� ����� ������ /�� �������� �� � �����/ ���������� ����� �� 9�������� :&�6G #4�4O% 3 ��� 4������� (����� �� � &D# :�� #D&< �����<�

�� 44>A# ��% 'J 0�� :4$�J, �2��&< � 4�">G�& :� GJ �4J6 0J ��� 0��1:�J&<< '�G R�����S '�7R��@��S :# � 2 6 &J 0��J:�1&< 3 ��� 4 �������<�

������������ ��&���'��&��&/!& ���,�-�����1�����'���(* �� � ������� �( � ���������� "+�����*�������+

�����,��� :'�$$ 4�$7����< �� �������� :6�.< ����������� �� $ �� /�� ����� ���,��� ������� :'�"#�. '#�#���� #�$ �)�!< �� ��� �������� ������� �� �� /�� ������� (�� & �� ��� ��� ���� ��*��� /�� ��������������/��� /���� :6$�.< ��� �� ������������ :&$�.<� �9�� /���� �������� ����� /�� ����!�� �� � ���� 9����+���� /����� /��� � ������� �( �� ������������ :#$�.<���� 9������ /�� ��� �� �� � ���������� (���� �������� ����� ����!�� ����� :���"< �!�������� ��� �� �������� �� !� �� ?���� ���� ������������:��*���B����� � ����� 'D'< �8����� ��� ����� �������� � ���� ����� ��� :$�AA 6"�'O<�

���* :9��<B ��' '44$ :���<% 'J 0�� :4$�J, �2��&< � 4�7>A�# :� 7J �4J" ��� ��< 4�A :) 2 6 'J 0��1�J&< &�G :� &J �J&�< '�A :� 2 6 &J 0��J�1&<�

������������ ��&/!&�� ���'��1&��&/!& ���,�-�����1�����'�� �%* ��� ��� ���� (����/�� /�� �� �����������!� ���D � ���������� "+�����*������������,���:$�7" 6�G"����< "+��������,��� ������� :#�6# ''�"G���� #�$ �)�!< /�� � /�� ����� �� ��� ������� ��� �������� :'$�.<� ?���� ���� ������������:��*���B����� � ����� GD6< �8����� ��� ����� �������� �� ����� ����� :'�#'# 4$�AO<�

���* :9��<B ��' '44# :���<% 'J 0�� :#G$�J, �2��&< � G�4G G�66 :�E) 2 '$�$ "J ����41"< G�'$ G�$' :�E) 2TA�7 "J E��4J"< 4�A# :) 2T6�" 'J 0��1�J&< &�A" :� &J �J&�< '�AA :� 2T6�' &J 0��J�1&<%

'&� 0�� :4G�A�J, �2��&< � '47�#:���< '67�7 '&"�" '#"�G :&�)� ' )� ��� ����< '&'�" '&$�4 '&$�& :&��J ' �J ��� ����< ''6�" :��0< 66�6:�J&�< 'A�6 :�J&<�

������������ ��&/!&�������'��1&��&-����������'��!!* ��� ��� ���� (����/�� /�� �� �������� ���!� ���D� ���������� �����������,��� :'�$$ G�"6����< "+ ��������,��� ������� :$�76�. G�"6���� '�$ �)�!< �������� :$�4$�. G�"6���� '�$ �)�!< ��� ����� :'$�.<� ?���� ���� ������������ :��*���B����� � �+���� 'D'< �8����� ��� ����� ������ �� � ���� �������� :'�&6'7 44�6O<�

���* :9��<B ��' '44& :���<% 'J 0�� :4$�J, �2��&< � G�$>G�A :� 7J �4J" ��� ��< 4�G :) 2T6 'J 0��1�J&< '�A :� 2T6 &J 0��J�1&<�

��&.��'��&��&/!& ���,�-�����1�����'��� �����������!#* �� �* ��� �( ����� ������� ������� /�� ��+���� ����� � ������� �( � ���������� �'+���,���+�'+:"+�����*�������<�����,��� :""#�$� '�46����< �������� :#$�.< ��� �������� :'�.< �� $ �� (�� ' ��-* ��� ������� ������� /�� ����!�� ���� ��� ��������� : � '6�� J< (�� &$��� ��� ��� ���!��� �!�+�������� ��� ������� /��� �/����� /��� � ������ ��������� 9������ �� � ���� �8����� ��� ����� ������ �� �/���� ����� /����� (����� ���9 ����� :#4G�$� 6A�'O<�

�� 'G$>'G# ��% ���* :5E�<B ��' &&$$>#&$$ :0J&H<

'4A$ :���<�

! "! #��� �� �� ��! $ % ��! #��! ����! � &'(()* +,-.+/' G66

Page 12: sinteza indometacin

�� & /! &.� ���'��1 &�� & /! & ���,�-�����1�����'�������������� !�* ��� ��� ���� (����/�� /�� �� �����������!� ���D � ���������� �'+:"+��������,���<+�'+:"+�����*�������<�����,��� :'�#'# &�"7����< �8���+�� ��� ����� ������ �� � /���� ����� /����� (��������9 ����� :'�$#'4 A'�AO<�

�� '4G>'47 ��% ���* :5E�<B ��' &$$$>#6$$ :0J&H<

'4G$ :���<�

��&/!&0������'��1&��&-����������'��� �����������!"* ��� ��� ���� (����/�� /�� �� �������� ���!� ���D � ���������� �'+:"+ ��������,���<+�'+������+�����,��� :'�#$7 "�"&����< �8����� ��� ����� ��+���� �� � /���� ����� /����� (����� ���9 �����:'�'#$ A7�#O<�

�� 'A&>'7# ��% ���* :5E�<B ��' &$$$>#6$$ :0J&H<

'4A$ :���<�

�&.��'��&"& ���,�&�& ����������&�&������ ���� ��*�'+E��,���+�'+:"+�����*�������<�����,��� ����� ����+��� :&&A� '�#'����< ��!���� � �� :'47� '�"A���� '�# �)�!< ��� � ��� � �� :6�.< /��� ��� �� �� ��E+=��� 9���� /��� � ��=* �������� ��� ������ ��A$ �� ���� ������� (�� & �� ��� ��� ���� ������� /������/�� �� ��� �� �� �!������� ��� ��� ���� ��*���/�� ����������� ���/��� /���� :#6�.< ��� �� �����+������� :#6�.< ��� ����� ����� ����!�� ��� ����)��� �*��� ��� /��� � (����� ������� �( �� �����+������� :#6�.<� ��� ������� ����� � /��� /�����/��� /���� :&�#6�.< ��� �*��� ��� /��� ���������)��� ����� �� �������� ������� :#�#6�.<� ��� ������� �)��� �*��� �� /��� � ���9�� :�#$�. '$O����� ����� � ��< ��� ��� �������� ��*��� �*��� ���/��� �� ������������ :#�#6�.<� ��� ������� ����� �*��� �� /��� ����� :���"< �!�������� ��� ��+ �������� �� !� �� �� �������������� �( ��� ��� ���� �:� �����B/����< �8����� ��� ����� ������ �� � /��������� :'A$�4� "4�#O<�

�� 'G6>'G4 �� :����'7 'G4>'GG ��<% ���* :5E�<B ��'

&6$$>&$$$ :�J< 'G&' : ����*�� ���< '4"6 :��������<% 'J 0�� :#G$�J, �2��&B� �����+�4< � G�"A>G�G# :� 6J �4J6< G�$' :� 2T#�" 'J "+J< 4�7' :� 2TA�7 'J G+J< 4�4" :�� 2TA�7 #�" 'J 4+J< &�A#:� &J �J&�< &�47 :� #J �J#< #�&4 :� &J �J&<%

'&�0�� :4G�A�J, �2��&B� �����+�4< � 'G'�6 : ����*�����< '4A�A :����� ���< '66�6 :�6< '&6�& '&$�4 '&$�# ''#�# :"�)� ' )� ��� ����< '&#�' :�+��< '#7�$ '#A�# :� ��� ����< ''"�" '''�$ :�" ��� �4< '$$�7:�G< 66�$ :�J&�< '#�4 :�J&< �+�J# ����� �� ��#7 ��� ��� ��� �� � �����+�4 �����% �$� &#& :�H "7O< '$6 :'$$< GG :#'<% :(���D � G$�#% J 6�#% 0 "�"��'7J'G 0�" ��)���� � G$�4% J 6�&% 0 "�&O<�

�&/!&.� ���'��1&"& ���,�&�& ����������&�&���������� ��* ��� ��� ���� (����/�� /�� �� �������� ���!� ���D �'+:"+��������,���<+�'+:"+�����*�������<�����+,��� ����� ������� :$�6$$ '�"$����< ��!���� � ��:$�'76 '�4A���� '�# �)�!< ��� � ��� � �� :6�.<���� ��� ���� ��*��� /�� ������ �� G$>A$ �� (�� 4���� �������������� �( ��� ��� ���� � :�� ������������B

��*���< �8����� ��� ����� ������ �� � /���� �����:$�'7#& #A�6O<�

�� '4$>'4# �� :����#$ '4#>'4" ��<% ���* :5E�<B ��' &&$$>#6$$ :�J< '47G : ����*�� ���< '4GG :����� ���<% 'J0�� :#G$�J, �2��&B� �����+�4< � G�47 G�4' :�E) 2T4�4 "J �4J"< G�$& :� 2T#�G 'J "+J< 4�7& :� 2TA�7 'J G+J< 4�44 :�� 2T7�# #�" 'J 4+J< &�A# :� &J �J&�< &�47 :� #J �J#< #�&4 :� &J �J&<%

'&�0�� :4G�A�J, �2��&B� �����+�4< � 'G'�$ : ����*�����< '4G�6 :����� ���< '66�" :�6< '&"�7 '&"�$ '&$�' '#4�4 ''#�& :6�)� ' )� ��� ����< '&'�4 '#7�# :+��� �+��< ''"�' ''$�A :�" ��� �4< '$$�A :�G< 6"�4:�J&�< '#�& :�J&< �+�J# ����� �� ��#7��� ��� ����� � �����+�4 �����%�$� "$' "$& :�HR&7BA'E�S 6'O< 'A6:7#< 'A& :'$$<% :(���D � 64�"% J "�&% 0 &�66% E� '7�4��'7J'40E��" ��)���� � 64�G% J "�$% 0 &�6% E� '7�7O<�

�&/!&0������'��1&�& ����������&�&������ ���� �"* ������ ���� (����/�� /�� �� �������� ���!� ���D �'+:"+ ��������,���<+�'+�����������,��� ����� ������� :$�7A7 &�"7����< ��!���� � �� :$�"AG "�'7���� '�#�)�!< ��� � ��� � �� :6�.<� 1� ���� ��� ��� ��� ����/�� ��� ��� �� ��=* (�� 6 �� ?���� ���� �����+������� : �����(���B�������� '$D'< �8����� ��� ����� ������ �� � /���� ����� :$�#AG #G�4O<�

���* :5E�<B ��' &6$$>#6$$ :�J< '4A4 :���<% 'J0�� :#G$�J, �2��&< � 4�A&>G�6A :� AJ �4J" ���������+J< &�6$ :� #J �J#< #�#& :� &J �J&<%

'&�0�� :4G�A�J, �2��&< � 'GA�& : ����*�� ���< '47�$ :����� ���< '"$�" :�+��< '&G�# '&4�& '&"�G '&$�6 :"�)�< '&#�& '&$�$ :+ ��� �+��< '#"�$ '#&�4:�" ��� �6< ''7�# :�4< ''"�6 :�G< ''&�$ :�&< &'�$:�J#< '&�& :�J&<�

������ �&/!&�������'��1&"& ���,�&�& ����������&�&������� ��* �� � ������� �( '+:"+ ��������,���<+6+����+�*�+#+������������+&+� ��� � �� :&6A� '�$����< ���"+��������������������� :'# � $�' ��� '$ ���O< ���� ������������ :'$�.< �� $ �� /�� ����� 9��� �����+��� :$�"$�. '$���� '$ �)�!< �� ��� ������� ��� �� +��� � ������� �( �� � ����*�� ����������� :##G� '�'���� '�' �)�!< �� �� ������������ :'$�.< ����+/���� ������� /�� ������� �� �� (�� # �� ��� ��� ������*��� /�� ����� �� $ �� 9������ ����� ������ ��� ���9������ �!�������� ��� �� �������� �� !� �� ?���� ��+�� ������������ :��*���B����� � ����� &D'< �8�������� ����� ������ �� � ���� �����/ ����� :#7#� GA�4O<�

���* :5E�<B ��' 'G&# :����� ���< '4A# :����� ���<%'J 0�� :#G$�J, �2��&< � G�G" G�64 :�E) 2T6�' "J �4J"< G�$4 :� 2T#�" 'J "+J< 4�74 :� 2TA�7 'J G+J< 4�GG :�� 2TA�7 #�G 'J 4+J< &�7& :� &J 6+�J&�< &�A$ :����� �J&�< &�GG :� #J �J#< #�"A :� &J �J&<%

'&� 0�� :4G�A�J, �2��&< � 'G'�# :��������< '4A�# :����� ���< '64�' :�6< '&7�# '&6�7 '&"�$ '&$�A '&$�G ''#�6 :4�)�< '&'�' '#7�" :+ ����+��< ''"�7 '''�4 :�" ��� �4< '$'�" :�G< 66�G :6+�J&�< 6#�' :����� �J&�< &$�' :�J#< '&�# :�J&<�

�&2��� �&/!&�������'��1&"& ���,�&�& ����������&�&����� ��� �!* �� � ������� �( '+:"+ ��������,���<+6+

G64 ! "! #��� �� �� ��! $ % ��! #��! ����! � &'(()* +,-.+/'

Page 13: sinteza indometacin

�����*�+#+������������+&+� ��� � �� :&6A� '�$����< �������� :''A� '�'���� '�' �)�!< ��� "+��������������������� :'#� $�'���� '$ ���O< ���� ������������ :'$�.< �� $ �� /�� ����� � ��������( �� � ����*�� ����������� :##G�$� '�'���� '�'�)�!< �� �� ������������ :6�.< ����/���� ������� �� ��/�� ������� (�� & �� ��� ��� ���� ��*��� /�� ����� ��$ �� 9������ ����������� ��� ��� 9������ �!�������� ��� �� �������� �� !� �� ?���� ���� ������������:��*���B����� � ����� AD' "D' #D' ���� 'D'< �8����� ������� ����� ���� /�� (����� ���9�� �� �� ����������+���� :�����B�������< �!�� ��� ����� ������ �� �� �8+/���� ����� :'"#�4� &'�7O<�

���* :5E�<B ��' &#A& :0J< '4A4 ��� '46" :#���������<% 'J 0�� :#G$�J, �2��&< � G�4A G�"7 :�E) 2T4�A "J �4J"��< G�$6>G�#7 :� "J �41"�J&< 4�76:� 2T#�# 'J "+J< 4�AA :� 2TA�4 'J G+J< 4�G' :�� 2T7�$ #�4 'J 4+J< &�A$ :� &J �J&�< &�GA :� #J �J#< #�"" :� &J #+�J&< #�#A :� &J �4J"�1&<%

'&�0�� :4G�A�J, �2��&< � '4A�& '4A�$ :#����< '64�" :�6< '&7�4 '&4�4 '&"�A '&"�& '&&�6 '&$�7 '&$�# ''6�# :A�)�< '&'�# '#7�" '#7�# '#$�# ''#�6:6��J ' �J ��� ����< '$$�G :�G< 66�G :�J&�< &&�#:�J#< #$�A :�4J"�J&< '&�& :#+�J&<�

������ �&/-����� �����1� ��&�&-�������� !�* � ���+���� �( ������ ���������� ����� :'#�4�. $�'����< ���,������� :''�"�. $�'$6���� '�$6 �)�!< ����+������������� � �� ����������� :$�76 6���� 6���O< �� ������ :6$�.< /�� ��=*�� ���� 2���>����� ��������� ���� ������� (�� & �� ��� ��� ����������� /�� ����� �� �� � �+���� �� �'$ �� ��� 9��/���� ���������� ��� ������ ���� (����� /�� ����!�� ��9�������� ��� ��� 9������ �!�������� ��� �� ���������� !� � �8����� ��� ����� ������ �� � ���� �������)�� :#'�' 76�GO< ���� /�� ��� /����� ����)������9 ������

'J 0�� :#G$�J, �2��&< � A�7& :� 'J 0J< G�'A>G�&G :� 6J �4J6< "�64 :� 'J ���J����< "�"& :� 2T4�# #J 0>�J#< &�4" :� &J ��J&< #�#& :) 2TG�6 #J �1#�J&< '�'# :� 2TG�" �J#�1&<%

'&� 0��:4G�A�J, �2��&< � 'G'�# :���< '4G�$ :�&< '&A�A: +��< '#A�G '#4�7 :+ ��� �+��< '#G�" :�+��< A'�$:�#< "7�7 :0+�J#< #6�' :�J#�J&< '#�' :�J#�J&<�

������ �&/-����� �����1� ��&�&�������� !$* ��� ���+ ���� (����/�� /�� �� �������� ���!� ���D ������� ���� ����� :'$�A�. $�'���<� ��� ����� ������ /���������� �� � ���� ����� ��)�� :#$�' 7G�AO< ����/�� ��� /����� ����)��� ���9 ������

'J 0�� :#G$�J, �2��&< � A�7& :� 'J 0J< G�'&>G�&A :� 6J �4J6< "�6" :� 'J ���J>���< "�"# :� 2T4�# #J 0+�J#< &�4& :� &J ��J&< '�7' :� &J �J&<%

'&� 0�� :4G�A�J, �2��&< � 'G$�7 :���< '4'�7 :�&< '&A�G : +��< '#A�A '#4�G :+ ��� �+��< '#G�" :�+��< A#�7 :�#< 6$�$ :0+�J#< '7�& :�J&<�

�&/0��� ���,�1&�&�����&�&/-����� �����1&"&����,�&����� !%* �� � ������� �( (������ �� ����������� ���,�+)����� :'$�'G 7&�7���� '�&A �)�!< �� ������������

:"$�.< �� �� ���� ������� /�� ����� � ������� �(������ &+:������������<�����+#+���������� :'6�$$ 4A�'����< �� ������������ :#$�.< ����/��� �!��&$���� ������� �� �� /�� ������� (�� "A �� ��� ��� +���� ��*��� /�� ����� �� $ �� �� �� � �+���� 9������ /����� /��� ��� ������������ :�6$�.< �8����� �������� ������ �� � ���� ���/� ����� :''�&# 6&�GO<�(��� ����� �� !� � ���� /�� ��� /����� ����)������9 ������ J�/�!�� �� ������� �� ������ /�� �����������D � ������� �( ��� ���� � :#�A7 < /�� �������� ��' #+�� ����������� :'$�.< ��� ��� ��*��� ��=*�� (��&$���� ?��������� �( ��� ��� ��*��� �8����� � �������/� ����� :'�4A <�

�� '7'>'7& �� :����#' '7">'76 ��<% ���* :5E�<B ��' &#A' '4"4 ''"#% 'J 0�� :#G$�J, �2��&< � 4�G#+G�4G :� AJ ������+J ��� �4J6< 6�&" :� #J 0>�J#< &�7& :� &J ��#�J&< &�'" :) 2TG�6 #J �1#�J&< '�'A :� 2TG�" &J �J#�1&<%

'&� 0�� :4G�A�J, �2��&< �'44�& :���< '66�4 :�6< '6'�" '&4�4 '&'�6 '#G�7:"�)�< '#A�7 '#6�A :+ ��� �+��< '#G�G :�+��< '''�G ''$�G :�" ��� �4< '$4�4 :�G< '$&�' :�&< 6$�A :��#�J&< "4�G :0>�J#< '7�& :�J#�J&< '&�A :�J#�J&<�

�&/0��� ���,�1&�& �����&�&/-����� �����1&"&����,�&����� !(* ��� ��� ���� (����/�� /�� �� �������� ���!� ���D � ������� �( ���,�)����� :'"�6" $�'&"��� '�&A�)�!< �� ������������ :6$�.< ��� � ������� �( ������&+:������������<�����+#+�������� :#$�$$ $�7G"���<�� ������������ :#6�.<� ������� �� �� ���� ������� /�� ������� (�� 44 �� ��� ����� ������ /�� �������� �� ����� ���/� ����� :'&�G& "G�GO<� � ������� :#�6$ </�� ��=*�� �� ' #+�� ����������� :6�.< (�� ' � ������ �������� ��*��� 9������ /����� ��� �� �!� �� ���+���� �� ������ :$�AG < �� � ���� ���/� ������

�� '7'>'7& ��% ���* :�J��&<B ��' &$'4 '4G4 '''A% 'J

0�� :#G$�J, 2���+�4< � A�77 :� 'J �J< 4�4&>G�"# :� AJ ������+J ��� �4J6< 6�"& :� #J 0+�J#< &�A' :� &J ��#�J&< #�46 :� &J �J&<%

'&� 0��:4G�A�J, 2���+�4< � '46�" :���< '6#�A :�6< '""�7 '&G�# '&4�6 '&$�& :"�)�< '#A�4 '#4�' :+ ��� �+��< '#G�# :�+��< '''�4 ''$�G :�" ��� �4< '$6�" :�G< '$#�6:�&< 6$�& :��#�J&< "6�A :0>�J#< ''�A :�J&<�

�&/0��� ���,�1&�&�����&�&/-����� �����1&"& ���,�&����� "�* �� � ��*��� �( &+: ���������*�<+#+�����+'+:������������<+6+�����*������� :''�&' &4�64����<��� ���������������� ������� :'�'G7 &�44���� '$���O< �� /���� :'$$�.< /�� ����� � 6$O �) ��������( ����� �����*��� :&6�.< ��� ������ ������ :4�A&�. $�''$��� &�$ �)�!<� ���� ����������� ��*��� /������� �� ��=* ������� �� � ���� ���/� ������� �����=* ������� (�� &$���� �� � ����� �� �� ��� ��� +���� ��*��� /�� �*��� ��� /��� ����� � ����� :&�A6�.< ��� ������� �*��� �� /����� /��� ����� :'6$�.< �����:���"< �!�������� ��� �� �������� �� !� � �� ����� ���/� ����� :'$�A# <� �� �������������� �( ��� ������� � : �+��������< �8����� ��� ����� ������ �� �������� ������� :G�'4$ 4$�4O<�

�� '$$>'$' �� :����#' '$#>'$& ��<% ���* :�J��&<B ��'

#76$ '4A7 '"A$ '"4# '"&7 ''#$% 'J 0�� :#G$�J,

! "! #��� �� �� ��! $ % ��! #��! ����! � &'(()* +,-.+/' G6G

Page 14: sinteza indometacin

2���+�4< � 4�GA>G�6& :� AJ ������+J ��� �4J6< 6�6' :� #J 0>�J#< &�A" :� &J ��#�J&< &�G7 :� &J �J&�< &�'' :) 2TG�" #J �1#�J&< '�$4 :� 2TG�" &J �J#�1&<�

�&/0��� ���,�1&�& �����&�&/-����� �����1&"& ���,�&����� "#* ��� ��� ���� (����/�� /�� �� �������� ���!� ���D &+: ���������*�<+#+������+'+:������������<+6+�����*�+������ :'#�77 "&�7A����< �������������+��� ������� :'�"'A "�"$���� '$���O< /����:'#6�.< 6$O �) ����� �����*��� ������� :"#�.<��� ������ ������ :A�#'�. $�'&#��� &�$ �)�!<� ��� ��� ���� � /�� �������� �� � ���� ���/� ����� ������� �� �������������� : �+��������< �8����� ��� ����� ������ �� ���� ������� :G�GG6 6G�#O<�

�� '#G>'#A ��% ���* :�J��&<B ��' &$$G #76$ '4AA

'"A# '"'6 '''7% 'J 0�� :#G$�J, 2���+�4< �4�GA>G�6" :� AJ ������+J ��� �4J6< 6�"A :� #J 0+�J#< &�A" :� &J ��#�J&< &�G7 :� &J �J&�< #�4G:� &J �J&<%

'&� 0�� :4G�A �J, 2���+�4< � '46�" :���< '66�# :�6< '"6�# '&G�' '&'�' '#4�7 :"�)�< '#A�G '#4�$ :+ ��� �+��< '#G�& :�+��< '''�& '''�':�" ��� �4< '$&�& :�G< '$&�$ :�&< 66�& :�J&�< 6$�6:��#�J&< "6�7 :0>�J#< ''�A :�J&<�

�&/3���,� �����1&�&�����&�&/-����� �����1&"& ���,�&����� "�* �� � ����� �( ������ ������� �������:#�"4 4"�7���� &�$ �)�!< �� �J? :6$�.< �� �� ����������� /�� ����� � ������� �( &+: ���������*�<+#+����� + ' + :������������< + 6 +�����*������� :G�$$ #'�4����< �� �J? :'6�.< ����/��� ��� ������� �������(�� 'G �� ��� ��� ���� /�� )�� ��� �� ��� ��)�������������� �( /���� :#�6�.< '6O �) ����� �����*���������� :#�6�.< ��� /���� :G�6�.<� ��� ����������*��� /�� ������� �� �� (�� &$��� ���� /�� � ������ ����� /�� �����(����� �� � 9�� /���� ����� ��� � ���� �����/ �������� ���� ��*��� /�� 9������ ��� 9�+����� ����� :���"< �!�������� ��� �� �������� ��!� � �� �!� ��� ����� ������ :"�#" 44�"O< /���+�� (����� ���9 ����� �� � �����/ ��� ���� ������9����� ��������

�� 47>G# �� :����#' 47>G$ ��<% ���* :�J��&<B ��' &$$A

'"A6 '"6" ''6A% 'J 0�� :#G$�J, 2���+�4< � 4�4&>G�&$ :� ������+J ��� �4J6< 6�&G :� #J 0>�J#< "�4':� &J �J#�J% � ������� �)�!���� �< &�G4 :� &J �J&�< #�G" :) 2TG�6 #J �1#�J&< '�$6 :� 2TG�4 &J �J#�1&<�

�&/3���,� �����1&�& �����&�&/-����� �����1&"& ���,�&����� "�* ��� ��� ���� (����/�� /�� �� �������� ���!� ���D � ����� �( ������ ������� ������� :#�A6 G6�#���� &�$ �)�!< �� �J? :6$�.< ��� � ������� �( &+: ���������*�<+#+������+'+:������������<+6+�����*�+������ :G�G6 #6�'����< �� �J? :&$�.<� K��� � ��� ������� (������ �8����� ��� ����� ������ �� � ���+��/ ����� :"�"6 4&�$O< /����� (����� ���9 ������

���* :5E�<B ��' &6$$>#G$$ :�J< #7#& '""G ''"G% 'J0�� :#G$�J, 2���+�4< � 4�4'>G�&$ :� AJ ������+J ��� �4J6< 6�&& :� #J 0>�J#< "�4$ :� &J �J#�J% � ������� �)�!���� �< &�G6 :� &J �J&�<

#�&' :� &J �J&<%'&� 0�� :4G�A�J, 2���+�4< �

'6&�" :�6< '&A�4 '&"�7 '&'�# '#A�$ :"�)�< '#A�6 '#4�# :+ ��� �+��< '#G�$ :�+��< '''�7 :�&< '$7�7 :�"��� �4< '$$�4 :�G< 66�& :�J&�< 6&�7 :�J#�J< "6�A:0+�J#< '$�$ :�J&<�

�&/0��� �����1&�&�����&�&/-����� �����1&"& ���,�&����� ""* �� � ������� �( ����� ���=����� ��������:"�$4�. &#�'���� &�$ �)�!< ��� �������������������:6�G$�. "#�G���� "�$ �)�!< �� �� ������������ :46�.< �� $ �� ���� ������� �� � �����+�� ��� �E+=���9���� /��� � ����������� ��� � ������� (���� /������� � ������� �( &+:�����*�������<+#+�����+'+:���+���������<+ 6+�����*������� :&�'64 '$�G����< �� ��+ ������������ :'6�.< ����/��� �� � � � ���� ���� ����������� ���������� /�� ���������� �� UG ��� ��������� $ �� /�� ������� (�� ' �� ��� ��� ���� /�� )��+ ��� �� ��� �������� �( ���� �) ����� �� ��������������� :'$�.< ��� ������� �� �� ������� (�� "6������� ����� ����� /�� ��������� /����� /��� ' ������ ����� � �� :#6�.< ���� �) ����� �� ��������������� :#6�.< ��� ����� :#6�.< ����� :���"< �!�������� ��� �� �������� �� !� � �� � ���/� ���:#�'7" <� -����� �( ��� ��� ���� � ����� � ���� ��� �� /��� �� ������������ :6$$�.< �8����� �������� ������ �(��� �!��������� ��� �� ��������� ��!� � �� � ���� ����� ����+����� :#�&'7 G'�&O<�

���* :�J��&<B ��' &$'# ##"7 '"A4 '"6" ''6G% 'J

0�� :#G$�J, 2���+�4< � 4�G$>G�&' :� AJ ������+J ��� �4J6< 6�"$ :� #J 0>�J#< "�$" :� #J �J#�0< &�G4 :� &J �J&�< #�GA :) 2TG�4 #J �1#�J&< '�$6:� 2TG�" &J �J#�1&<�

�&/0��� �����1&�& �����&�&/-����� �����1&"& ���,�&����� "!* ��� ��� ���� (����/�� /�� �� �������� ���!� ���D � ������� �( ����� ���=����� �������� :6�A"�. "4�'���� &�$ �)�!< ��� ������������������� :A�'7�. 4'�"���� "�$ �)�!< �� �� ������������ :7$�.< ��� �������� �( & + :�����*�������< + # + ������ + ' + :������+������<+6+�����*������� :"�&# '6�"����< �� ��+ ������������ :#6�.<� K��� � �� � ������� (�������8����� ��� ��� ���� � �� � ���� ��� ����+�����:"�#44 < ���� ��� ������ ����� � ���� � �� �� /����� ������������ :G$$�.< �!� ��� ����� ������ �� ����� �����/ ����+����� :&�#&& G#�6O<�

���* :�J��&<B ��' &$$" ##"7 '"AG '"6" ''6G% 'J

0�� :#G$�J, 2���+�4< � 4�G#>G�&# :� AJ ������+J ��� �4J6< 6�&4 :� #J 0>�J#< "�$& :� #J �J#�0< &�GA :� &J �J&�< #�&& :� &J �J&<%

'&� 0��:4G�A�J, 2���+�4< � '6"�' :�6< '&A�6 '&6�" '&'�" '#G�# :"�)�< '#A�7 '#4�" :+ ��� �+��< '#G�" :�+��< ''7�4 :�0< ''$�7 ''$�A :�" ��� �4< '$$�& :�G< R�&��� ����S 66�G :�J&�< "4�# :0>�J#< '#�6 :�J#�0< '$�# :�J&<�

�&/� �� �����1&�&�����&�&/-����� �����1&"& ���,���&��� "�* �� � ������� �( &+: ����������<+#+�����+'+:���+���������<+6+�����*������� :#�&$G G�6A����< �� ����+������ :&$�.< /�� ����� ��/����� �������� �����*+��� :#�'#G &G�7���� 6�$ �)�!< ��� ��� ��*�����=*�� ���� ������� (�� ' �� �� � ����� �� �� ���

G6A ! "! #��� �� �� ��! $ % ��! #��! ����! � &'(()* +,-.+/'

Page 15: sinteza indometacin

��� ���� ��*��� /�� ����������� ���/��� ����� � �����:G6�.< ��� ����� :G6�.<� ��� ����� ����� /�� ����+����� /����� /��� ����� :G6�.< ����� :���"< �!����+���� ��� �� �������� �� !� �� ?���� ���� �����+������� :�� ������������B����� � ����� 'D#< �8����� �������� ������ �� � ���� �����/ ����� :'�4A$ 44�#O<�

���* :�J��&<B ��' &6'" &&7A &$$A '4G' :���<

'"A6 ''6"% 'J 0�� :#G$�J, 2���+�4< � 4�4&>G�&$:� '$J ������+J �4J6 ��� 0J#< 6�&4 :� #J 0>�J#< &�G" :� &J �J&�< &�"" :� #J &+�J#< #�G& :) 2TG�" #J �1#�J&< '�$" :� 2TG�" &J �J#�1&<�

�&/� �� �����1&�& �����&�&/-����� �����1&"& ���,�&����� "$* ��� ��� ���� (����/�� /�� �� �������� ���!� ���D & + : ����������< +# +������ +' + :������������< +6 +�����*������� :&�''& '$�G����< ��/����� �����+��� �����*��� :&�$' 6&�4���� 6�$ �)�!< ��� ����+������ :"$�.<� K��� � �� � ������� (������ �!� ��� ��� ���� � �� � �����/ ����� :#�764 <� �� ��������������:����� � �����< �8����� ��� ���� � �� �������� �������:'�'&7 <� ��� ��������� �( ��� ������ ��)�� ��� ��+��)��� �� �������������� :��*���B�� ������������< �8��+��� ��� ���� � �� ���� �����/ ������� :$�G#6 <���� ��������� �( ��� ������ ��)�� ��� ����)���=��� ���� ������������ :����� � ����� ���� ������ �����B�������� #$D'< �8����� ��� ���� � �� � ���������/ ����� :$�"4& <� ����������� �( ��� ����� ������+��� �8����� ��� ����� ������ :#�&#G G$�"O<�

���* :�J��&<B ��' &6'" &&7A &$$& '4G' :���<

'"A4 '"6" ''6"% 'J 0�� :#G$�J, 2���+�4< �4�4">G�&$ :� '$J ������+J �4J6 ��� 0J#< 6�&& :� #J 0>�J#< &�G6 :� &J �J&�< &�"6 :� #J &+�J#< #�#7 :� &J �J&<%

'&� 0�� :4G�A �J, 2���+�4< �'G#�A :���< '6&�6 :�6< '&A�6 '&"�A '&'�# '#A�':"�)�< '#A�# '#4�' :+ ��� �+��< '#4�7 :�+��< '$7�G:�" ��� �4< '$6�4 :�&< '$$�A :�G< 66�" :�J&�< "6�7:0>�J#< &'�4 :&+�J#< '$�' :�J&<�

�&/� �� �����1&�&�����&�&/-����� �����1&"&����,�&����� "%* �� � ������� �( &+:�����������<+#+�����+'+:������������<+6+�����*������� :'�4## 6�$&����< ���� ������������ :&6�.< �� $ �� ���� ������� /������� ����� ���������� :'�$ � ������� �� �� �����+�������% '6�'�. '6�'���� &�$ �)�!< ����/���� ����+��� �� �� /�� ������� (�� & �� ��� ��� ���� ������� /�������� /��� �� ������������ :6$�.< ��� )�� ��� /���/���� :G6�.<� ��� ����� ����� /�� ��������� /�����/��� ���� �) ������� ������� ������� :G6�.< �����:G6�.< ����� :0�#��"< �!�������� ��� �� ���������� !� � �8����� ��� ����� ������ �� � ���� ���/������ :'�66' 7A�#O< /����� (����� ���9 ������

���* :�J��&<B ��' &6$$>&'$$ :�J< &6'# &&74 &$$4

'44A :���< '"A# '"6" ''6&% 'J 0�� :#G$�J, 2���+�4< � A�4' :�� � 'J �J< 4�"7>G�&$ :� '$J ������+J �4J6 ��� 0J#< 6�&' :� #J 0>�J#< &�&7 :� #J &+�J#< #�G$ :) 2TG�" #J �1#�J&< '�$& :� 2TG�" &J �J#�1&<�

�&/� �� �����1&�& �����&�&/-����� �����1&"&����,�&����� "(* ��� ��� ���� (����/�� /�� �� ��������

���!� ���D & + :�����������< + # +������ + ' + :������+������<+6+�����*������� :#�&# G�6#����< �� �� �����+������� :#6�.< ��� ����� ���������� :'�$ � ��������� �� ������������% ##�4�. ##�4���� &�$ �)�!<�K���+� �� � ������� (������ :� (����� ������� �( ��+ ������������ �'#6�. /�� ����� ����� �� ��� �)+��� /����� �� �8� � ������� ���������� �( ��� ������� �< �8����� ��� ����� ������ �� � ���/� �����:'�7"' AG�GO< /����� (����� ���9 ������

���* :�J��&<B ��' &4$$>&'$$ :�J< &6'& &&7A &$$A

'447 :���< '"A& '"6" ''6&% 'J 0�� :#G$�J, 2���+�4< � A�67 :�� � 'J �J< 4�6$>G�&' :� '$J ������+J �4J6 ��� 0J#< 6�#7 :� #J 0>�J#< &�&G :� #J &+�J#< #�#4 :� &J �J&<%

'&� 0�� :4G�A�J, 2���+�4< � 'G#�A :���< '6$�4 :�6< '&A�A '&"�" '&$�4 :&�)� ' )� ��� ����< '#A�6 '#4�# :+ ��� �+��< '#4�7 :�+��< ''$�# '$7�6 :�" ��� �4< '$6�' :�&< '$#�G :�G< "6�A :0>�J#< &'�G :&+�J#< '$�# :�J&<�

� ����� /�&�� -�-��1-��-����� $!*## ���������+��������� :#�&A�. #$�'����< ��� ' &+����������+���� :'$�#�. $�'$6��� 6�$ �)�!< /��� ��� �� �� ��E+=��� 9���� /��� � ��=* �������� ��� ������ ��'6$ �� :�*������ ����������< �� �� ���+���� (�� &$������ � ����� �� �� ��� �* ��� �������������� /������!�� �� ������������ :4$>4# ��B�'6�� J< ��� �������� ������ �������� �� ���+��+��� ������������:'#$ ��B$�'�� J< �� � ���� �������� ��)�� :'�44A &6�7O<�

���* :9��<B ��' &"4" #766 '#&# '$&'% 'J 0��:#G$�J, �2��&< � &�G4 :� &2T�J ''�$ 4J :�J&�<#���< &�"A :� 2TG�" #J �J#E�< '�A&>#�$' #�$4>#�#" :#� "J �J#�J#���<% '&� 0�� :4G�A�J, �2��&< �6#�" :� #2T�� 4�# :�J&�<#���< &&�" :� #2T�� 'A�4 �J#�J#���< #6�7 :� &2��T"�7 �J#E�< #&�6 :� '2T�� '"#�7 �J#���<�

����� !4�&/� �� �����1&�&�����&�&/-����� �����1&����&"&��5,�5�������� $�* �� � ������� �( &+:�����+������<+#+�����+'+:������������<+6+�����*������� :A7"� #�7$����< �� 2�? :6�.< �� �� ���� ������� /������� ����� ������� :4$O ���������� �� ������� ���%'&7� &�"A���� '�# �)�!< �� ��� �������� ������� ���� /�� ������� (�� ' �� -���� "+������������ :"'6 �. #�7$����< /�� ����� �� ��� ������� ��� ������� �� ��/�� ������� (�� # �� ��� ��� ���� /�� )�� ��� /���/���� :'$�.< ��� �*��� ��� /��� �� ������������:'6�.<� ��� ����� ����� /�� ��������� ��� �)�������� �*��� ��� /��� �� ������������ :'$�.< ��� ��+����� ����� � /����� /��� /���� :&�#6�.< ��� �����:#6�.< ����� :���"< �!�������� ��� �� �������� ��!� � �� � ���/� ���� ?���� ���� ������������ :��+ ������������B �+�������� #$D' '$D' ���� 6D'< �8�������� ����� ������ �� � ���� ����� :4$$�6� "7�$O%6G�4O ����� �� �� �!���� ������� ��������< ������� ��� ������� �������� /�� �� �!���� :'&&�&�<�

'J 0�� :#G$�J, 2���+�4< � 4�4#>G�&$ :� '$J ������+J �4J6 ��� 0J#< 6�&6 :� #J 0>�J#< "�$G :) 2TG�' #J �J&�1#����< &�74 :� 2T4�# #J �+�J#< &�"& :� #J &+�J#< #�G& :) 2TG�" #J #+�1#�J&<

! "! #��� �� �� ��! $ % ��! #��! ����! � &'(()* +,-.+/' G67

Page 16: sinteza indometacin

#�"G :� 2TG�$ #J �+�J#< '�7G :)� 2T4�A #J �+�J#< '�'A :� 2TG�# &J �1&�J#����< '�$& :� 2T G�" &J #+�1&�J#<�

����� !&4�&/� �� �����1&�& �����&�&/-����� �����1&����&"&��5,�5�������� $#* ��� ��� ���� (����/�� /�� ���������� ���!� ���D &+:�����������<+#+������+'+:������������<+6+�����*������� :76$� &�#&����< ��2�? :'$�.< ����� ������� :4$O ���������� ��������� ���% '66� &�AG���� '�# �)�!< ��� �����"+������������ :"'6 �. &�#&����<� K��� � �� �������� (������ �!� ��� ��� ���� � �� � ���/� ����?���� ���� ������������ :�� ������������B �+�������� #$D' '$D' ���� 6D'< �8����� ��� ����� ��+���� �� � ���� ����� :6$4�6� &A�"O% "G�&O ������� �� �!���� ������� ��������< ��� ���� ��� ��������������� /�� �� �!���� :'GA�4�<�

���* :�J��&B ��' &6'" &&77 &$$# 'G#G :����� ���<

'4G# :����� ���< '"A6 ''64% 'J 0�� :#G$�J, 2���+�4< � 4�4G>G�&6 :� '$J ������+J �4J6 ���0J#< 6�&A :� #J 0>�J#< "�'# :) 2TG�' #J �J&

�1#����< "�$' :� 2T4�& #J �+�J#< &�"G :� #J &+�J#< #�6# :� 2TG�& #J �+�J#< #�&" :� &J �J&< #�$# :)� 2T4�A #J �+�J#< '�## :� 2TG�& &J �1&�J#����<% '&� 0�� :4G�A�J, 2���+�4< �'G#�G 'G#�6 :#����< '6#�" :�6< '&A�4 '&"�A '&'�# '#A�' :"�)�< '#A�" '#4�' :+ ��� �+��< '#4�7 :�+��< ''$�' '$7�G :�" ��� �4< '$6�G :�&< '$'�7 :�G< 4G�$:�+�J#< 67�G :�J&�J#����< "6�A :0+�J#< &'�6:&+�J#< &$�# :�+�J#< #"�6 :�+�J#< '"�$ :�J&�J#

����< '$�# :�J&<�

� ����� 4�&4�&/� �� �����1&�& �����&�&/-����� �����1&����&"&��5,�5&-�-��5-��-����� $�* ��� ��� ���� (��+��/�� /�� �� �������� ���!� ���D &+:�����������<+#+������+'+:������������<+6+�����*������� :'�'$& &�G6����< �� 2�? :'$�.< ����� ������� :4$O ������+���� �� ������� ���% 'A$� "�6$���� '�# �)�!< ����������� :&+�����������<����������� :$�A44 &�G6����<� K��� � �� � ������� (������ �!� ��� ������� � �� � ���� ���/� ���� ?���� ���� �������+����� :�� ������������B �+�������� 7D' ���� 7D#<�8����� ��� ����� ������ �� �� �8+/���� ����� :$�74" 6G�7O<�

���* :�J��&<B ��' &6'6 &&77 &$$# '4G' :���< '"A6

''64 '$&7% 'J 0�� :#G$�J, 2���+�4< � 4�G'>G�&G:� '$J ������+J �4J6 ��� 0J#< 6�"$ :� #J 0>�J#< "�$6 :� 2T6�6 #J �+�J#< &�4A :� &2T�J '6�' 4J :�J&�<#�T�< &�"A :� #J &+�J#< #�&6 :� &J �J&< '�7$>#�$4 :� "J �+ ��� �+�J#<%

'&� 0�� :4G�A�J, 2���+�4< � 'G"�# :���< '6&�7 :�6< '"$�' '&4�" '&#�7 '#7�G :"�)�< '&$�$ '#G�A :+ ��� �+��< '#A�6 :�+��< '''�A '''�& :�" ��� �4< '$G�& :�&< '$&�G :�G< 47�& :� &2T�� '4�# �+�J#< 6&�6 :� #2T�� 4�# :�J&�<# �T�< "G�" :0+�J#< &&�' :&+�J#< #&�7 :� #2��T&�G �+�J#< ##�$ :� '2��T'&7 �+�J#< ''�G :�J&<�

� ����� 4�&4�&/� �� �����1&�&�����&�&/-����� �����1&����&"&��5,�5&-�-��5-��-����� $�* ��� ��� ����(����/�� /�� �� �������� ���!� ���D &+:�����������<+#+�����+'+:������������<+6+�����*������� :#�6'& A�'6

����< �� 2�? :#$�.< ����� ������� :4$O ������+���� �� ������� ���% $�&7' 7�GA���� '�# �)�!< ����������� :&+�����������<����������� :'�AA& A�'6����<� K��� � �� � ������� (������ �!� ��� ������� � �� � ���� ���/� ������ � ������� :'$$�< �(���� �������� /�� ���9�� �� =��� ���� �������+����� :�� ������������B �+�������� GD' ���� 6D'<�8����� �� ������� ���� ��� ������ :4&�A � �!���������� 4"�AO<�

'J 0�� :#G$�J, 2���+�4< � 4�46>G�&' :� '$J ������+J �4J6 ��� 0J#< 6�&6 :� #J 0>�J#< "�$$ :� 2T6�G #J �+�J#< &�4" :� &2�JT'"�A 4J :�J&�<#�T�< &�"" :� #J &+�J#< #�G& :) 2TG�" #J #+�1#�J&< '�A$>#�$' :� "J �+ ��� �+�J#< '�$" :� 2TG�" &J #+�J#�1&<%

'&� 0�� :4G�A�J, 2���+�4< � 'G#�G :���< '6#�" :�6< '"$�6 '&A�G '&'�& '#A�&:"�)�< '#A�" '#6�7 :+ ��� �+��< '#4�7 :�+��< ''$�6 ''$�$ :�" ��� �4< '$6�& :�&< '$#�" :�G< 4G�A :� &2��T'G�" �+�J#< 6'�7 :� #2��T4�# :�J&�<#���< "6�7 :0+�J#< &'�" :&+�J#< ##�& :� #2��T"�7 �+�J#< #$�# :� '2��T'&7 �+�J#< 'G�& :#+�J#�J&< '"�":#+�J#�J&<�

!&4�&/� �� �����1&�&�����&�&/-����� �����1&����&"&��5&,�5������� ���� ��* �� � ������� �( ����� "+R&+:���+��������< + # + ����� + ' + :������������< + ����� + 6 + ��S�*�S�������� :"$&�7� $�764����< �� ������� :'6�.< ���� /�� ����� � ' � �) ������� �( ����� �����*���:#�.<� ������� �� �� /�� ������� (�� # �� ��� ��� ������*��� /�� �!�������� �� ������� /���� :'$�.< �������� ��� �������� ��*��� � ���9�� /��� '$O ����� ���+�� � �� :�'�.<� ��� ��� ���� � /�� �*��� ��� /�������� � ����� :�#$$�.< ��� ����� ����� ��������� /����� /��� ����� :6$�.< ����� :���"< �!����������� �� �������� �� !� �� ���� �������� /�� �/�����/��� �����B�������� :&>"�.B4 �����< ����/�� �� ������ ��� ��)�� ���(��� ����!�� �� ������� ��� ��� ������������ ����� �� !� � �� �!� ��� ����� ������ �� �� �8+/���� ����� :#6"�#� 4G�"O<�

�� '74>'7A �� :����'#� '74>'77 ��<% ���* :5E�<B ��'

&6"A :0J< &4$$>##$$ :�J< #746 'G'6 : ����*�����< '4"" :����� ���< '"AG '$""% 'J 0��:#G$�J, 2���+�4< � 4�4&>G�&6 :� '$J ������+J �4J6 ��� 0J#< 6�&6 :� #J 0>�J#< &�74 :� 2T4�& #J �+�J#< &�"" :� #J &+�J#< #�G& :) 2TG�" #J �1#�J&< #�"$ :� 2TG�# #J �+�J#< '�7'>#�$& :� #J �+�J#< '�$" :� 2TG�" &J �J#�1&<%

'&� 0��:4G�A�J, 2���+�4< � 'G"�' 'G#�G :#����< '6#�6:�6< '"$�" '&A�G '&'�# '#A�# :"�)�< '#A�" '#6�7 :+��� �+��< '#4�A :�+��< ''$�" ''$�$ :�" ��� �4< '$6�# :�&< '$#�$ :�G< 4G�' :�+�J#< "6�A :0>�J#< &'�" :&+�J#< &$�# :�+�J#< #"�6 :�+�J#< 'G�&:�J#�J&< '"�" :�J#�J&<% :(���D � 47�7% J 4�7% 0 G�"� �#&J#40#�" ��)���� � G$�$% J 4�4% 0 G�'O<�

!&4�&/� �� �����1&�& �����&�&/-����� �����1&����&"&��5&,�5������� ���� �$* �� � ������� �( ����� "+R&+:���+��������<+#+������+'+:������������<+�����+6+��S�*�S+�������� :"76�7� '�#'����< �� ������� :"$�.< �� ��/�� ����� � ' � �) ������� �( ����� �����*���:&�.<� ������� �� �� /�� ������� (�� '7 �� ��� ��� ����

G4$ ! "! #��� �� �� ��! $ % ��! #��! ����! � &'(()* +,-.+/'

Page 17: sinteza indometacin

��*��� /�� �!�������� �� ������� /���� :'$�.<����� ��� ��� �������� ��*��� � ���9�� /��� '$O����� ����� � �� :�'�.<� ��� ��� ���� � /���������� �� 9�������� ������� /��� ������ ����� � �����:6$�.< (�� 6��� ����� �� �6 �� ��� 9������ �� �!� �(��� ����� :6$ ��B'�$�� J & �< ��� ����� �������� �� �8+/���� ����� :&4A�$� G7�GO<�

�� #&#>#&" �� :����'#� #'A>##' ��<% ���* :5E�<B ��'

&6"A ��� &&"6 :0J< &4$$>##$$ :�J< #74# #7'G 'G#7: ����*�� ���< '4"' :����� ���< '6GA '"G& ''4' '$&A% 'J 0�� :#G$�J, 2���+�4< � 4�46>G�&& :� '$J ������+J �4J6 ��� 0J#< 6�&6 :� #J 0>�J#< &�7G :� 2T4�& #J �+�J#< &�"" :� #J &+�J#< #�"$ :� 2TG�# #J �+�J#< #�&' :� &J �J&< '�7$>#�$' :� #J �+�J#<%

'&� 0�� :4G�A�J, 2���+�4< � 'G"�' 'G#�4 :#����< '6#�6 :�6< '&A�6 '&"�G '&'�& '#A�':"�)�< '#A�" '#4�' :+ ��� �+��< '#4�7 :�+��< ''$�# '$7�G :�" ��� �4< '$6�G :�&< '$'�7 :�G< 4G�# :�+�J#< "6�A :0>�J#< &'�6 :&+�J#< &$�" :�+�J#< #"�4 :�+�J#< '$�' :�J&<�

4�&4�&/� �� �����1&�& �����&�&/-����� �����1&����&"&��5,�5-�-��5-��-���� ���� �(* �� � ������� �( ����������� :#�66 '$�$���� 7�$ �)�!< �� � ����������:'&�.< �� �� ���� ������� �� � #$�. �����/ �������+/����� =��� :� ��/ E'7 ��� ������ �� ��� ��� �� ��������/�� �� �����< /�� ����� ��������������������:#�'4�. 'G�$���� 7�$ �)�!< �� ��� �������� � 9��/���� ��� ������� (����� ����������� ��� /�� ����/���� ������ �!�� '6��� �8����� � ���� �����/ ������� �(�������������������� �� � ������� �( �������� R&+R&+:�����������<+#+������+'+:������������<+�����+6+��S+�*�S������S+����������� :A"#� '�A7����< �� ��+ ������������ :#$�.< �� �� ���� ������� /�� ����� �������� �( ��� ������������������� ������� :6�. &�$�)�!< �� ��� �������� ������� �� �� /�� ������� (��'�6 �� ��� ��� ���� ������� /��� �!�������� �� ���������� ��� ������ ������� /��� �������� :'$�.< (�� '$��� ������� �� � /���� ���������� -!��������� ��� ��+ ��������� �� !� � �8����� ��� ��� ���� �� �� ���+����������� :����� � �����B� ����������B� ��� � ��B/����#'DGDGD7< �8����� ��� ����� ������ �� � /���� �����:6&'� 4G�&O<�

�� #$'>#$& �� :����'#� #$'>#$& ��<% ���* :5E�<B ��'

&4$$>#"$$ :�J< &"66 :0>J< #7#A '466 :���< '"A7 ''6"% 'J 0�� :#G$�J, 2���+�4< � 4�44>G�&# :� '$J ������+J �4J6 ��� 0J#< 6�&" :� #J 0>�J#< "�$' :� 2T4�6 #J �+�J#< &�"" :� #J &+�J#< #�&' :� &J �J&< '�A&>#�$' '�4">'�G4 :# � "J �+ ��� �+�J#<%

'&� 0�� :'$$�6"�J, 2���+�4< � 'G"�7:���< '6&�' :�6< '&A�A '&6�7 '&'�7 '#A�4 :"�)�< '#7�' '#4�G :+ ��� �+��< '#G�G :�+��< '''�$ ''$�6 :�"��� �4< '$6�4 :�&< '$#�4 :�G< 47�$ :� &2��T'G�G �+�J#< "4�6 :0>�J#< &'�7 :&+�J#< #"�" :� '2��T'&G �+�J#< #&�& :� #2��T$ �+�J#< '$�4 :�J&<%

&'� 0��:'4'�A&�J, 2���+�4 ��������� � �� �*������ ��(��+�� �< � #G�6% :(���D � 4$�&% J 6�7% 0 4�&� �#'J#6

0#��6 ��)���� � 4$�4% J 4�$6% 0 4�GO<�

4�&4�&/� �� �����1&�&�����&�&/-����� �����1&����&"&��5,�5-�-��5-��-���� ���� �%* ��� ��� ���� (����/��

/�� �� �������� ���!� ���D ����� ������ :6�A4 &7�'���� 4�$ �)�!< �������������������� :"�74�. &7�'���� 4�$ �)�!< ��� � ���������� :&6�.<� � ��������( ��� ������������������� ������� :#$�. &�$ �)�!</�� ����� �� � ������� �( �������� R&+R&+:�����+������<+#+�����+'+:������������<+�����+6+��S�*�S������S����������� :&�G7& 4�6'����< �� �� ������������:6$�.< �� ��� ������� ��� ������� �� �� ���� ������� ������� (�� '�6 �� K��� � �� � ������� (������ �!� ��� ��� ���� � �� �� ����� ������ �� �������������� :������ �����D� ����������D� ��� � ��D/���� #'DGDGD7< �8����� �������� ������ �� � ���� ���/� ����� :$�7G$ &"�4O<�

�� '7$>'7# �� :����#' '7">'74 ��<% ���* :5E�<B ��'

&4$$>#"$$ :�J< &"6G :0>J< #&4' '46" :���< '"AG ''6"% 'J 0�� :#G$�J, 2���+�4< � 4�4">G�&A :� '$J ������+J �4J6 ��� 0J#< 6�&6 :� #J 0>�J#< "�$$ :� 2T4�& #J �+�J#< &�"" :� #J &+�J#< #�G& :) 2TG�" #J #+�1#�J&< '�4&>'�GA '�AG>#�$$ :# � "J �+ ��� �+�J#< '�$" :� 2TG�" &J #+�J#�1&<%

'&�0��:4G�A�J, 2���+�4< � 'G#�A :���< '6#�6 :�6< '"$�" '&A�G '&'�# '#A�# :"�)�< '#A�" '#6�7 :+ ��� �+��< '#4�A :�+��< ''$�" ''$�$ :�" ��� �4< '$6�# :�&< '$#�&:�G< 4A�# :� &2��T'4�' �+�J#< "6�A :0>�J#< &'�":&+�J#< #"�' :� '2��T'"6 �+�J#< #&�' :� #2��T$ �+�J#< 'G�& :#+�J#�J&< '"�" :#+�J#�J&<% :(���D � 4'�4% J 4�&% 0 4�"� �##J#G0#��6 ��)���� � 4'�"% J 4�&% 0 4�6O<�

��6�7����� ����

E�������� � 1������ ��� 2�Q -� ����� ���� �������(��� � ���/����� (�� 9��� ��� ������ (�� ����/����

���������

'� :�< 28� �� ��% -����� �� ��% �������� �� ��% J����� �� ��% ����� ��% ������ 1� ��% 5�!���� 5�% 3������� ��%��.����� �� ��% 0� ��������� ��% ������ �� 3��! 2!���5�� �%%( 0, '#6$� :�< 2����� �� ��% ������� �� .�% .�!� �� E� %�! 2! ���5�� �%%� +- A'$� : < ������ ��% E��� �� ��%����8�� ��% K����� ��% J����� ��% 2������� ��% �����+���� ��% 0����� Q�% M����� -�% K����� �� % 5���!��� % ����! "��! ���! �%%% '-� 4$$�#� ?�� �� ������ ���� ���D ���� ��+N� �� ������� ��� �� � �6������� �����% M������� �� 2��� �� 0� M� -��%-* ���� ���� � ?��������D ��������� '746% � '&�&� ?�� � �������� ��!��/ ���D ���� ��+N�% K����� �� �� 1� ����5�� � ���� "�����5�% J����� 0� �� �������� �� E�:-���<% � ����� D .����� '7GG% 3��� '# � A7�"� 3��� �� ��% E����� �� �� 75���! 2! "������� �%%$ '- 7�6� J�/��� �� �� 8��5�� �%%% 0-0 &$G�4� E�� � K� ��% E���� ��% E����� ��% ���� ��+��% ��������� ��% 2���� 2�% M������ �� N�% M����� ��% M�� 2�% 5����� ��% .� �� 5�% .����� N�% ��� ��� ��% ������ ��% ��� �!�� 2�% ��� ��% ������ 5�% ����� ��% 3� ���� ��% K�� -�% ; .�% ������ �� % ��! #��! ����! 8���! �%%$ / G#6�G� 5����� .�% K���� ��% -���� � �� 9�5! ����! 5��! 75 !�7 �%�( +- #766�A� ��V ����V ��% 5�� ��% � ���V ��� �� 75���! 2! �� �! 8��!������! �%%� -+ "$'� .��� 1� E�% J��� �� �� �� ����� 5� �� �%%! ,) '''�

! "! #��� �� �� ��! $ % ��! #��! ����! � &'(()* +,-.+/' G4'

Page 18: sinteza indometacin

7� 5��(� ��% 0����� ��% ����� ��% ?����� ��% ���� Q�%5���� 2�% E����� ��% ���8�� ��% � ������� M�% ���� ��%J����/�� 2�% E��� ��% �� ��+.�% �������� .�% M����� 5� ����� 5� �� �%%� 0� :��� ��� ���(���� � 1���< �&&�'$� ?�� �� �!��!��/ ���D ������ � -� 2�% ������� 2� M�%?�* 0�% ��� ��% ���!��, �� K�% ������ 2� K� 9��! 7����%%� ', '"$�''� ?�� � �������� ��!��/ ���D � ��!��, �� K�% E� � 0� ��%������� 2� M�% ������,� 0� N�% ���/��� 2� 5�% 2������ �� 2�% 2������ �� -�% J������ .� K�% ����� 0� 2�% ������ � -� 2�% ����/��� �� .�% ������ 2�K�% ������� ��% K��� ��+�������� 7���5�! % �! �%%" ' "6A�'#� ?�� � �������� � ��� �( ��� �������� ��� ������ ��+�� ���D 2������ �� 2�% E� � 0� ��% 2������ �� -�% E���� 2���% ������� 2� M�% ������,� 0� N�% ���/��� 2� 5�% J���+��� .� K�% ������� .� ��% ����� 0� 2�% � 5����� -� ��%������ � -� 2�% ����/��� �� .�% � ��!��, �� K�% ����� ����% ������ 2� K�% ������� �� 2�% K��� ��+�� 2! #��! ����!�%%$ 0� :�< 6''7% :�< 6'&G% : < 6'67�'&� :�< ?�� ������ ��!��/� ���D ������� .� �� ���5��"�����5� �%%� -' 66G6� :�< ��� M�% ��� ��� E� �� 9���������� ��� 8����� ���� 3�����! :���� 5 �� �%%$ -, &�

'"� ����� ��% �������� ��% ������� �� ��% ����� �� ��%������ ��% 5��� 5�� 9�����5��� �������� (�� ���� ������'6� 1���� ��% 0� �� 5�% ?����� 5�% 5������� ������������ �%(" ,) #'$7�'4� :�< N������� J� 2! ;��! ����! �%$� 0' &47&� :�<N������� J� ����! 9����! %��� �%$( )/ 'G�'G� ������� �� ��% E������� -� 2! ;��! ����! �%(( -0 64'�'A� ������ .� J�% ���� ��+N� :��� � ��� ��� 1� �<� Q������� & '74 '4#�'7� ����,���� ��% M�� M�% �������� �� �� :��� � ��� ��� 1� �< ?�� ������ ' 6"$ G#6 ���D ����! ��! �%$% +) A''4'�#$� N������� J�% 0���� 5�% ������� 1� :������������ �� ��� .���< ������ ������ '6 $7# 4G :���D ����! ��!�%$( /< '$"7G4�<�#'� ��/��� �� ��% 5�� 3� 3�% J� ����� 2� ��% ���������� �� �� 2! ;��! ����! �%%$ /) 7$66�##� ������� (���D M������� .�% E���� ��% ���!����� N�%.� ��� �� �� %���! 75! �� �! :�! �%(( 477� ?�� �� �����+����!� ��������� ���D �������� �� �� ;��! 9���! 9�5! ���!�%(( '( &G'�#&� ������ ��% ������ �� �� = �� ���� ���! % �! �%%� '+ 'A&�

G4# ! "! #��� �� �� ��! $ % ��! #��! ����! � &'(()* +,-.+/'