SÍNTESIS DE HETEROCICLOS SIMPLES POR EL MÉTODO DEL SINTÓN
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Wilbert Rivera Muñoz (UATF) 2009
1
SERIE SINTESIS ORGÁNICA
FASCÍCULO IV
SÍNTESIS DE HETEROCICLOS
SIMPLES POR EL MÉTODO DE LAS
DESCONEXIONES O DEL SINTÓN
Wilbert Rivera Muñoz
Potosí –o- Bolivia
“Un constructor o un artista pueden maravillar al mundo con sus obras civiles o
artísticas elaboradas a partir de materiales simples. Asimismo el químico, puede
producir la misma sensación, cuando a partir de moléculas simples, presenta nuevas
moléculas de propiedades y usos diversos, como los polímeros y los fármacos”. W.
Rivera
CONTENIDO:
1. Ciclación Intramolecular
1.1. Modelos para la ciclación intramolecular
1.2. El grupo ciano en la síntesis de heterociclos
1.3. Heterociclos con varios heteroátomos
1.3.1. Heterociclos a distancia (1,2)
1.3.2. Heterociclos a distancia (1,3)
1.3.3. Heterociclos a distancia (1,4)
2. Ciclación intermolecular
2.1. Ciclaciones 1,3-dipolares
2.2. Reacción de Diels – Alder, heteronuclear
2.3. Cicloadiciones
.
Het
.
.
.
.
.NO
SI
Het Het.
.NO
En lo tres fascículos precedentes de la Serie
Síntesis Orgánica, se han estudiado con
suficiente detalle, la aplicación de varias
reacciones intramoleculares e intermoleculares
para la formación de sistemas carbocíclicos,
como por ejemplo, las reacciones de condensación intramolecular del tipo aldólico, la acilación
intramolecular, la alquilación, la adición, la reacción de ciclación Diles- Alder, las reacciones
electrocíclicas, sigmatrópicas, etc. etc.
La construcción de sistemas heterocíclicos también utiliza estas mismas reacciones, con la
particularidad de que en el sistema heterocíclico debe estar presente o contener al menos un átomo
diferente al carbono. Los más comunes son el nitrógeno, oxigeno, azufre y fósforo.
El sistema cíclico de la molécula que se desea sintetizar, puede provenir de la modificación de un
sistema cíclico presente en alguno de los reactivos implicados en la síntesis o ser el resultado de la
ciclación de antecedentes no cíclicos y que ha sido construido en el desarrollo de la síntesis por
ciclación intramolecular o por métodos basados en ciclaciones intermoleculares (cicloadiciones).1.
Ciclación intramolecular
Las reglas generales de desconexión de heterociclos provenientes de una ciclación intramolecular,
fueron adecuadamente sistematizadas por J. I. Borrell1
, las mismas que se asumen en la presente
sección (Het = N, O, S)
1. En la síntesis de un compuesto monociclito, el cierre del anillo supone generalmente la formación
de un enlace carbono- heteroátomo.
1 BORRELL J.I. “Introducción al Análisis Retrosintético”. Cap. 8.Laboratori de Sintesi. Grup d’Enginyería Molecular (GEM). Institut
Químic de Sarriá, Universitat Ramon Llull. España. (Diapositivas de apoyo para Clases)
Wilbert Rivera Muñoz (UATF) 2009
2
Modelo:
.
Het
..
.
.
.
NO
SI
Ejemplo:
O
PhPh
Ph Ph
O O
.
.
2. Si el sistema contiene dos heteroátomos adyacentes, no es usual que el cierre del anillo suponga la
formación de un enlace entre los mismos. Son excepciones las ciclaciones sobre grupos nitro,
nitroso o diazonio.
Het Het
. ..
.NO
Het Het
. .. . SI
Ejemplo:
NH
NH
CH3
O.
.
.
O
OEt
O
CH3
+ NH2NH2
3. Si la molécula objetivo es bicíclica, con el anillo heterocíclico fundido a un anillo bencénico, es
habitual que el compuesto de partida sea siempre un derivado bencénico adecuadamente
disustituído en orto
Modelo:
.
Het
..
.
.
.
G
Het
Ejemplo:
N
N
CH3
O
CH3
NH2
NH2
O+
1.1. Modelos para la ciclación intramolecular
Para comprender la formación de heterociclos a través de una ciclación intramolecular, es necesario
tomar en cuenta que tanto los sustratos como los productos intermedios y finales que se forman, suelen
presentar diversas formas tautoméricas, de los cuales es necesario seleccionar el tautómero mas útil
para efectuar la desconexión o para identificar los sintones correspondientes
Se pueden mencionar tres modelos para la ciclación intramolecular y las correspondientes
desconexiones:
Modelo saturado:
.
Het
.
Modelo α-insaturado
.
Het
.
Modelo α-carbonilo .
Het
.
O
1.1.1. Modelo saturado
La desconexión directa C-Het, se
presenta solo en algunos casos
particulares, es más común,
transformarlo previamente en un
modelo α-insaturado o α-carbonilo,
como se puede ver en el siguiente
esquema:
Het
.
O
.
Het
.
O
.
Het
.AGF
(Si Het = N).
XHet
.
C - Het
(adicion de Michael)
modelo alfa-carbonilo(SN2, intramolecular)
X = Br, OTs,
Wilbert Rivera Muñoz (UATF) 2009
3
Proponer un diseño de síntesis, a partir de materiales simples y asequibles, para las siguientes
moléculas:
MOb 65
NPh
CH3
…… MOb 66
N
COOEt
Ph
…… MOb 67 O
N
COOEt
Ph
Análisis. La MOb 65, puede funcionalizarse previamente, hacia un modelo α-carbonílico o a un
modelo insaturado, para encontrar moléculas precursoras, que puedan desconectarse con mayor
facilidad.
La vía que se propone con la AGF, según (b), es la más adecuada, por requerir menos etapas, para la
síntesis
NPh
CH3
OAGF
AGF
NPh
CH3
NH
COOEtPh
CH3
COOEtPh
Br
NH2
CH3
Ph
O
COOEt
Br
PhCHO
NPh
CH3NH2
CH3
COOEtPh
O
CH2
PhO
COOEt
H2C
O
CH3
Ph
, base
COOEt
CH3
a
b
MOb 65
C-N
C-N 1, 4-diCO
+
+
C - N
Síntesis. Se inicia con la
acilación de Friedel –
Crafts del benceno por un
lado y por el otro con la
bromación del, acetato de
etilo, según H. V. Z.
Las siguientes etapas,
requieren de un trabajo en
medio básico y al final se procede a la hidrogenación de los centros insaturados
CH3COCl
AlCl3
CH3
O
CH3COOEtBr2
P4, rojoCOOEt
Br
EtONa
O
COOEtPh N
Ph
CH3
CH3NH2
H2Pd
MOb 65
NPh
CH3
para llegar a la MOb 65.
Wilbert Rivera Muñoz (UATF) 2009
4
Análisis. El enlace
del N al carbono β,
en relación al grupo
éster, (MOb 65) es
orientador para
pensar que el
mismo se formó por
una adición
intramolecular
conjugada de Michael, de una amina sobre un éster
N
COOEt
Ph
COOEt
NH
Ph
COOEt
Br
NH2
Ph
+
PhCN
CH3
COOEt
CH3
CHO
+COOEt
CH3
MOb 66
C - NC - N
1, 3-diO
RGF
α, β insaturado. La desconexión C- N, da origen a otras desconexiones comunes, hasta llegar a
materiales de partida simples.
Síntesis. El o- metil
benzaldehído, puede
prepararse, de ser
necesario, por la
reacción de
Gattermann–Koch,
sobre el ácido para-
metil sulfónico.
El resto de reacciones,
para la síntesis de la MOb. 66, permiten
pensar
N
COOEt
Ph
COOEt
NH
Ph
COOEt
Br
NH2
Ph
PhCN
CH3
COOEt
CH3
CHO
COOEt
CH3
EtONa
EtOH
NBS
LiAlH4
MOb 66
ethyl (2-benzyl-2,3-dihydro-1H-isoindol-1-yl)acetate
2-methylbenzaldehyde
que se producirán con un rendimiento aceptable en la síntesis.
Análisis. Al igual que en el ejemplo anterior, el enlace C-O en la posición β al grupo éster, en la MOb
67, sugiere desconectar por dicho enlace, que tendría que haberse formado por una reacción
intramolecular de Michael de un alcohol sobre el α,β insaturado CO.
O
N
Ph
COOEt
OH
N
COOEt
Ph
COOEt
Br
+
COOEt
CH3
OH
NH
Ph
O
NH2
Ph CH3CHO +Ph3P=CHCOOEt
MOb 67
C - O C - N
1, 3-diO
RGF
C - Nethyl (4-benzylmorpholin-2-yl)acetate
Síntesis. La síntesis de la Mob 67, requiere que se encare la misma por dos vía, por lo que resulta ser
convergente y la última etapa, la formación del éter cíclico, requiere de una base, que transforme el
alcohol en su alcóxido, que es más nucleófilo.
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5
O
N
Ph
COOEt
OH
N
COOEt
PhCOOEt
Br
COOEt
CH3
OH
NH
Ph
O
NH2
Ph
CH3CHO
Ph3P=CHCOOEt
2) H3O+
NBS
+
NaH
MOb 67
1.1.2. Modelo α-insaturado
.
Het
.
R
.
O
R
Het
.
.
N
.
R
Si Het = N
tautómero Proponer un diseño de síntesis a partir de materiales simples y asequibles, para las siguientes
moléculas:
MOb: 68
NCH3
CH3
MOb: 69
OPhPh
MOb: 70
NCH3 CH3
COOEtEtOOC
Ph
MOb: 71
N
N
O
Et
COOH
Análisis. El proceso de
desconexión de la MOB
68, puede encararse por
dos alternativas. La (a),
requiere la preparación
de un compuesto
intermedio 1,4-
dicarbonilico y la (b) un compuesto intermedio γ- hidroxicetónico
NCH3
CH3
NH
CH3
O
CH3
ON
CH3
CH3
O EtOOC
CH3
O
NH2
CH3
+
BrCH2COOEt CH3COCH3+
AGF
C - NC-N
1, 4-diCO
NHCH3
CH3
O CH3OBr
NH2
CH3
CH3OOH
O
CH3
CH3O
+
a
b
C-NC-N IGF
MOb 68amina
amida
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6
Síntesis. Las vías de desconexión, de la MOb 68, generan dos rutas de síntesis, igualmente válidas. Se
propone un diseño en base a la alternativa de desconexión (b), el cual requiere en una de sus etapas la
protección temporal del grupo cetónico
NCH3
CH3
NH
CH3
O
CH3
O
NCH3
CH3
O
EtOOC
CH3
O O NH2
CH3
BrCH2COOEtCH3COCH3 +NaH
THF
EtONa
OHOH
H+EtOOC
CH3
O1)
2) H3O+
1) TsNHNH2, H+
2) Na(CN)BH3
MOb 68
Análisis. La desconexión del
anillo furánico, conduce a un
sintón o equivalente sintético
1,4-diCO, que se desconecta
para producir un sintón
electrofílico ilógico.
OPhPh
OPh
Ph
OOH
Ph
Ph
O
CH3
PhO Ph
O
Br
+
C - O
1, 4-diCOMOb 69
Síntesis. El uso del
LDA, es suficiente
para garantizar el
enolato de la
acetofenona, como
nucleófilo, para
sustituir al halógeno
de la cetona halogenada, por lo que no es necesario ejercer O
PhPh
OPh
Ph
O
OHPh
Ph
O
Ph
CH3
O
PhO
Br
CH3COCl
AlCl3
Br2
HAc
MOb 69
CH3
O
,LDA/THF
H+
2,5-diphenylfuran control sobre esta molécula La formación del furano, requiere de catálisis ácida.
Análisis. La Mob 70 es
un derivado piridínico,
característico de la
síntesis de piridinas de
Hansch, es decir, se
deberá formar el ciclo
piridínico a partir de
una aldehído y dos
moles de compuesto
1,3- diCO y oxidar la
dihidroquinona
intermedia formada.
NCH3 CH3
EtOOC COOEt
Ph
NH
COOEt
CH3
EtOOC
CH3
Ph
NH3+
1, 5-diCO
Ph
COOEtEtOOC
CH3
O
CH3
O
COOEt
O
CH3
+2 CH3COOEt
Ph
EtOOC
CH3
O
CHO
PhEtOOC
CH3
O
+2 CH3COOEt
C-NIGF
1, 3-diCO 1, 3-diCO
MOb 70
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7
Síntesis: El cetoéster
necesario, para
reaccionar con el
benzaldehído, se
prepara previamente,
por la condensación de
Claisen del acetato de
etilo. Y como oxidante
en el último paso, para
formar la Mob 70, se
puede utilizar el DDQ. NCH3 CH3
EtOOC COOEt
Ph
NH
COOEt
CH3
EtOOC
CH3
PhPh
COOEtEtOOC
CH3
O
CH3
O
COOEt
O
CH3
CHO
Ph
EtOOC
CH3
O
NH3
DDQ
MOb 70
EtONa
diethyl 2,6-dimethyl-4-phenylpyridine-3,5-dicarboxylate
Análisis. La MOB 71 presenta un anillo piridínico como sustituyente sobre un quinolina. De tal
manera que se inicia el retroanálisis por la estructura piridínica de la quinolina.
N
N
COOH
O
Et
N
N
COOEt
O
H
EtOOC COOEt
EtO
+NH2
N
NO2
N
COOMe
COOMe
NO2
NH
COOMe
COOMe
NO2OHC
CH COOMe
CH
COOMe
NH3
MOb 71
C - N
C - N
AGF
IGF
AGF
La desconexión simultánea, sobre la cetona y la amina, muestran a la anilina y el compuesto
carbonílico que se condensaron. Como es poco probable la introducción del anillo bencénico en una
piridina, se toma la estrategia de construir el anillo piridínico a partir de derivados acetiluros
apropiados.
Síntesis. Los ésteres nitrílicos, conjuntamente el m-nitrobenzaldehido, permiten la ciclación
intermolecular, para formar un derivado hidropiridínico que se oxida a piridina con HNO3 conc.
Luego el grupo nitro, permite construir el anillo piridínico de la quinoleina, por reacciones de
condensación con un compuesto diCO adecuado.
La etilación del grupo amino, permite formar la MOb 71.
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N
N
COOH
O
Et
N
N
COOEt
O
H
EtOOC COOEt
EtO
NH2
N
NO2
N
COOMe
COOMe
NO2
NH
COOMe
COOMe
NO2OHC
CH COOMe
CH
COOMe
NH3HNO3
1) OH-
2) H3O+, calor
3) Sn, HCl
1) NaH, 2) EtI
3) OH-, 4) H3O+
MOb 71
+
1.1.2.1.Modelo α-carbonilo
.
O
OR
Het
.
.
N
.
OH
Si Het = N
tautomero
.
Het
.
O
.
Het
.
OH
tautomero enolico Proponer un plan de síntesis, a partir de materiales simples, para las siguientes moléculas:
MOb: 72
S O
MOb: 73
NO
CH3
MOb: 74
O
ONH
H HCH3
Análisis. La MOb 72, una
tetrahidropiranona, se
desconecta por el enlace S-
CO. Las siguientes IGFs,
permiten formar un precursor 1,5-diCO, que desconectado, proporciona
S O
COOEt
SH
COOEt
BrCOOEtCHO1
3
5
1, 5-diCO
COOEt
CH2CH3
CHO+
C - S IGFs IGF
MOb 72
tetrahydro-2H-thiopyran-2-one
los materiales de partida
Síntesis. La condensación de Michael entre el éster α, β –insaturado y el acetaldehído en medio
básico, forma el 1,5-aldehidoéster, que luego de ser reducido el grupo CHO a alcohol con tioúrea es
posible tener lamolécula precursora que actuará sobre el grupo éster, para formar la MOb 72.
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S O
COOEt
SHCOOEt
Br
COOEtCHOCOOEt
CH2
CH3
CHO
EtONa
1) NaBH4
2) PBr3
1) (H2N)2C=S
2) H2O, NaOH
NaH
MOb 72
Análisis. La desconexión del enlace amido de la lactama, genera la primera molécula precursora que
es un γ. aminoéster, que se forma entre una amina primaria y el γ-bromoéster y consiguientemente el
γ-hidroxiéster, que se reacciona entre el enolato del acetato de etilo y un epóxido como materiales de
partida simples y asequibles.
NO
CH3
NH
COOEt
CH3
COOEtBr
NH2 CH3
COOEtOH
O + CH3COOEt
C - N C - N IGF
MOb 73
1-methylpyrrolidin-2-one
Síntesis: El epóxido y
acetato de etilo son los
reactivos que reaccionan
para formar el γ-hidroéster.
El OH se sustituye por
bromo con PBr3 y ésta
reacciona con metilamina
NO
CH3
NH
COOEt
CH3
COOEtBrCOOEt
OH
O
CH3COOEt1) EtONa
2)
PBr3
CH3NH2
MOb 73
1-methylpyrrolidin-2-one
para, formar la molécula precursora que se cierra en un anillo lactámico, para formar la MOb73.
Análisis. La MOB
74, es el fármaco
quimioterápico,
Gram (-)
ROSOXACIN, que
por un IGF, forma
una lactama con un
ciclo de cinco
eslabones, que al ser
desconectado, forma
una molécula
precursora amino
éster derivada de un
nitroéster.
O
ONH
H HHO
ONH
H HH
O
O
OEtOOC
H HH
NH2
AGF
C - N
O
OEtOOC
H HH
O2N
IGF
O
O
H H
O2N
CH2
EtOOC
H+CHOCH2
EtOOC
PPh3
+
O
O
CHOCH3
O2N+
C - C
MOb 74
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10
El nitroéster es un aducto que se puede formar a partir de un dienófilo nitro y un dieno. El dieno
requiere para su formación de una reacción de Wittig.
Síntesis. Inicialmente se aprovecha la condensación de un aldehído aromático con nitrometano; para
reducir el grupo nitro, se protegen los grupos OH.
La preparación del aminoéster intermediario, procede por reacciones simples, así como la formación
de la lactama de cinco eslabones. La lactama es sometida a reducción selectiva con LiAlH4, para
producir la MOb 74.
O
ONH
H HH
O
ONH
H HH
O
O
OEtOOC
H HH
NH2
O
OEtOOC
H HH
O2N
CH2
EtOOC
H
EtOOC
PPh3
CH3
O2NOH
OH
CHO
EtONa
OH
OH
NO2 H+ NO2
O
O
HCHO
CH2CHO
CH2COOEt
1) HBr, H2O2
2) PPh3
3) BuLi
H2, Sn
LiAlH4
hv
MOb 74
1.2. El grupo ciano en la síntesis de heterociclos
La polaridad del enlace C-N del grupo ciano hace que este
reactivo pueda reacciona con nucleófilos y electrófilos,
originando heterociclos con uno o varios heteroátomos en
el anillo
C NR C NHR
E
Nu
Así, es muy común observar la participación del grupo nitrilo en ciclaciones intramoleculares, cuando
en la misma molécula se cuenta con un extremo electrofílico o nucleofílico.
Proponer un plan de síntesis, a partir de materiales
simples, para las siguientes moléculas:
MOb: 75
NH
N
NO NH2
NH2
MOb: 76
NNH Br
Análisis. La MOb 75, presenta en un de los heterociclos, la estructura de la guanidina y en el otro
heterociclo se tiene una estructura saturada, que puede transformarse a una lactama.
Wilbert Rivera Muñoz (UATF) 2009
11
Se inicia con este último
y luego se desconecta
por la estructura de la
guanidina, obteniéndose
un precursor
hidroxinitrilo lactámico,
que puede producir una
estructura dilactámica, el
cual se desconecta por
el.enlace N-CO, para
formar una molécula
1,5-diCO, que
desconectado conduce a
los materiales simples
para la síntesis
NH
N
NO NH2
NH2
NH
N
N NH2
NH2
NH
NH
NH
O NH
NH
NH
O
N
OH
NH2
NH2 NH
+NH
O
N
O
COOMeCOOMe
N
+
NH3
COOMe
N
CH2
COOMe
+MeO OMe
O
CH3 N+
AGF
C - N
C - N
1, 5-diCO
1, 3-diCO
MOb 75
Síntesis: La
Condensación del
tipo aldólico de los
materiales de
partida conduce a
un compuesto 1,5
diCO, que con
NH3, forma el
primer ciclo
dilactámico capaz
de combinarse con
la guanidina para
formar el segundo
heterociclo. El
grupo CN, es muy
importante en la
segunda ciclación.
NH
N
NO NH2
NH2NH
N
N NH2
NH2
NH
NH
NH
O NH
NH
NH
O
N
OH
NH2
NH2
NH
NH
O
N
OCOOMeCOOMe
N
NH3
COOMe
N
CH2
COOMe
CH3
N
1) EtONa
2) Me 2CO3EtONa
LiAlH4
MOb 75
Finalmente la reducción de los grupos C=O, conduce a la MOb 75.
Análisis. Se toma en
cuenta el enlace C-N de
aminas, para la primera
desconexión, de la MOb
76, posteriormente se
NNH Br NHN Br
H
NNCH
N
Br Br
CH
NMOb 76
continúa con la desconexión simultánea de un H y un Br.
Las operaciones de síntesis previstas conducen hacia una molécula precursora con dos grupos CN, que
se desconectan en un dihaluro y dos moles de HCN.
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12
Síntesis. El malonato de
dietilo como material de
partida, sirve para la
preparación del dihaluro
requerido, el cual se
combina con HCN.
NNH Br
NHN Br
HNNBr Br
COOEt
COOEt
1) LiAlH4
2) PBr3
2 HCN HBr
H+
MOb 76
A este sistema, se adiciona HBr y luego siempre en medio ácido se produce la ciclación, para formar la
MOb 75
1.3. Heterociclos con varios heteroátomos
El proceso de desconexión para moléculas con varios heteroátomos, puede realizarse para cada enlace
carbono-heteroátomos, de acuerdo a los modelos anteriormente estudiados o simultáneamente, para lo
cual se utilizan reactivos poliheteroatómicos asequibles.
1.3.1. Heteroátomos a distancia (1, 2).
Los reactivos más representativos y usuales de estas características son, las hidrazinas e hidrazinas
sustituidas, así como la hidroxilaminas.
NH2 NH2
Hidrazina
NH2 OH
Hidroxilamina
Proponer un diseño de síntesis
para las siguientes moléculas:
MOb: 77
NH
N
O CH3
pirazoles
….. MOb. 78
O
N
Ph
Ph
isoxazoles
….. Mob 79:
N
N
CH3
CH3 CH3 piridacinas
Análisis: La MOb 77,
derivado del pirazol,
se desconecta
directamente por
NH
N
O CH3 O CH3
OMeO
NH2 NH2
+
CH3O
MeO
CH3
O
MeO
+
MOb 77
los enlaces C-N, para generar precursores simples como la hidrazina y un compuesto 1,3-diCO.
Síntesis. El acetato de metilo, es un buen precursor para formar el compuesto 1,3-diCO, el cual se
combina con la hidrazina para generar la MOb 77.
O CH3
OMeO
NH2 NH2
CH3O
MeO
CH3
O
OMe
MOb 77
1) EtONa
2)
O CH3
NMeONH2
NH
N
CH3
MeO
O
NH
N
CH3O
5-methyl-2,4-dihydro-3H-pyrazol-3-one
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13
Análisis. La MOb 78,
derivado del isoxazol, se
desconecta por los enlace
C-N y C-O, para
encontrar las moléculas
precursoras, que se han
combinado para
O
N
Ph
Ph
Ph
PhO
O
OH
NH2
CH3
PhO
Ph
O
MeO+
+
1, 3-diCO
MOb 78
3,5-diphenylisoxazole
formar el Heterociclo.
Síntesis. La bezofenona y el benzoato de etilo permiten formar el 1,3-diCO requerido, para reaccionar
en medio ligeramente ácido con la hidroxilamina y luego de agregar el NaH, se da la ciclación, que
requiere de mayor ácido para deshidratar y producir finalmente la MOb 78. Ph
PhO
O
OH
NH2
CH3
PhO
COOEt
Ph
MOb 78
1) EtONa
2)
Ph
PhO
NH
OHO
+N
Ph
O
Ph
H
O
N
Ph
OH
Ph
H+
O
N
Ph
H2O
PhO+
N
Ph
Ph
H
O
N
Ph
Ph
NaH
Análisis: La MOb
79, es un derivado
de la diacina, que
por desconexión C-
N simultánea,
permite asegurar que
la cicloadición
N
N
CH3
CH3 CH3
NH2 NH2
CH3
CH3 CH3
O
O
+
N
N
CH3
CH3 CH3
RGF
MOb 79
1
4 1, 4-diCO
CH3
CH3
O
CH3 CH3
O
Br
+CH3
CH3 CH3
O
se ha producido entre la hidrazina y un compuesto 1,4-diCO.
Síntesis: La butanona permite crear el compuesto 1,4-diCO, que luego se combina con la hidrazina,
para formar una hidrodiacina, que oxidada con DDQ, genera la MOb 79
N
N
CH3
CH3 CH3
NH2 NH2
CH3
CH3 CH3
O
O
N
N
CH3
CH3 CH3
MOb 79
CH3
CH3
O
CH3 CH3
O
BrCH3
CH3 CH3
O
H2C
CH3
O
EtONa
Br2
HAc
DDQ
3-ethyl-6-isopropylpyridazine
1.3.2. Heteroátomos a distancia (1,3)
Los reactivos más significativos que contienen los heteroátomos a una distancia 1,3 o se hallan
intercalados uno respecto del otro son: La úrea y sus derivados, las guanidina y derivados, la tioúrea y
derivados, las amidinas y derivados, y por último, la cianamida sódica.
Wilbert Rivera Muñoz (UATF) 2009
14
O
NH2
NH2
úrea
NH
NH2
NH2
guanidina
S
NH2
NH2
tioúrea
NH
NH2
R
amidinas
C NHNNa
Cianamida sódica
Proponer un plan de síntesis para las siguientes moléculas:
Mob 80
NH
NH
O
O CH3
MOb: 81
NH
N
N NH2
NH2
O
Ph
MOb: 82
N
S
NH2
Análisis. En la MOb 80,
puede visualizarse la
estructura de la úrea, lo
que invita a proponer
dos desconexiones C-N,
simultáneas
NH
NH
O
O CH3
O
CH3
EtO
NH2
NH2
O
+CH3
O
EtO
OHC
CH3
+
C - N
úrea
úrea
MOb 80
6-methyldihydropyrimidine-2,4(1H,3H)-dione
Síntesis. Se parte con una
condensación de Claisen-Schmidt,
entre un éster y un aldehído, para
luego combinar el producto con la
úrea, por la reacción de Michael, para
arribar a la MOb 80
NH
NH
O
O CH3
O
CH3
EtO
NH2
NH2
O
CH3
O
EtO OHC
CH3MOb 80
1) EtONa/EtOH
2)
Análisis. Inicialmente se
efectúa una RGF en la MOb
81, para generar un precursor
portador del grupo guanidina,
razón por la cual se efectúa
una desconexión simultánea
C-N, para continuar la
desconexión por la enamina
formada. La relación 1,5-
diCO, es la mejor para
continuar desconectando y
produciendo estructuras con
relaciones dioxigenadas en
1,3. Se arriba así a moléculas
simples, como materiales de
partida
NH
N
N NH2
NH2
O
Ph
NH
N
N NH2
NH2
O
Ph
RGF
NH
NH2
O
Ph
O
NH2
NH NH2
NH2
NH2
O
Ph
O
CHO
Cl
Cl
O
Ph
O
CHO
OEt
OEt
O
Ph
O
CHO1
34
5
OEt
O
CHOOEtO
Ph
+
OEt
CH3
OCHO
Ph+
CH3
OEt
O
OEt
H
O+
MOb 81
C - N
guanidina
guanidina
C - N
1, 5-diCO
IGF
1, 3-diCO
1, 3-diO
Wilbert Rivera Muñoz (UATF) 2009
15
Síntesis. Las condensaciones de Claisen y Claisen –Schmidt, permiten obtener un intermediario clave,
que se transforma fácilmente en un diéster, que luego de la hidrólisis, se combina con el SOCl2, para
formar una molécula dihalogenada que con amoníaco se transforma en una diamida.
La reacción intramolecular del producto anterior, produce el sustrato adecuado que reacciona con la
guanidina. El producto así formado, luego es sometido a un “proceso de aromatización”, con DDQ,
para formar la MOb 81.
NH
N
N NH2
NH2
O
Ph
NH
N
N NH2
NH2
O
Ph
NH
NH2
O
Ph
O
NH2
NH NH2
NH2
NH2
O
Ph
O
CHO
Cl
Cl
O
Ph
O
CHOOEt
OEt
O
Ph
O
CHO
OEt
O
CHO
OEtO
Ph
OEt
CH3
O
CHO
Ph
CH3
OEt
O
OEt
H
O
MOb 81
1) EtONa/EtOH
2)
1) EtONa
2)
EtONa
1) H3O+
2) SOCl2
NH3
DDQ
Análisis. Un tautómero de la MOb
82, permite ver, la estructura de la
tioúrea. Se desconecta por C-N y C-
S, para formar los intermediarios,
tioúrea y una alfa-bromocetona, la misma que conduce a un compuesto, de partida, 1, 6-diCO que se reconecta, para llegar a la ciclohexanona, como material de partida.
N
S
NH2
N
S
NH
NH2
SH
NH
O
Br
+
CH3
O
CH3
O
CH3
OHC
O
CH3
O
MOb 82
1, 3-diOreconex
Síntesis. La ciclohexanona es el
material de partida simple que
luego de varias reacciones, es
abierto por ozonólisis en medio de
sulfuro de dimetilo, para producir
un compuesto 1,6-diCO, que en
medio básico se condensa, para
dar la cetona indicada, para su
bromación y posterior reacción
con la tioúrea y así formar la MOb
82.
N
S
NH2
N
S
NH
NH2
SH
NHO
Br CH3
OCH3
O
CH3
OHC
O
CH3O 1) CH3MgBr/THF
2) H3O+
3) POCl3
1) O3
2) Me 2S EtONa/EtOH
Br2
HAc H2/Pd,C
MOb 82
4-cyclopentyl-1,3-thiazol-2-amine
Wilbert Rivera Muñoz (UATF) 2009
16
1.3.3. Heteroátomos a distancia (1, 4): NH2
NH2 etilendiamina
NH2
NH2 o-fenilendiamina
XH
NH2 X = O, S
Proponer un diseño de síntesis, para las siguientes moléculas:
MOb: 83 N
N
Ph
Ph
….. MOb: 84 N N
N
SHPh
Ph OH
….. MOb: 85
N
N
EtO
Ph
OEt
Ph
Análisis. Se procede a la
desconexión directa de
los enlaces imínicos de la
MOb 83. Lo cual produce
dos estructuras de
moléculas precursoras,
cuyas síntesis son
simples.
N
N
Ph
Ph
Ph
Ph
O
O
NH2
NH2
+
Ph
Ph
OH
O
MOb 83
2 PhCHOOH
OH
C=N
IGF
IGF
r-conden
benzoínica
Síntesis. La condensación
benzoínica del benzaldehído, permite
llegar al compuesto dicarbonílico
necesario, para combinarse con el o-
fenilendiamina, preparada por
amonólisis del pirocatecol, para
formar la MOb 83
N
N
Ph
PhPh
Ph
O
O
Ph
Ph
OH
O
NH2
NH2
MOb 83
OH
OH
amonólisis
CHO
2
KCN/H2O PCC
CH2Cl2
Análisis. Nuevamente en la
MOb 84 puede distinguirse la
estructura de una tioúrea, por lo
cual se desconecta por los
enlaces C-N. La funcionalización
del equivalente sintético
bromado, permite arribar a
estructuras con relaciones
dioxigenadas, fáciles de manejar
en sus desconexiones. Así el
malonato de dimetilo puede ser
un material de partida.
N N
N
SHPh
Ph OH
NPh
Ph O
Br
OMe
NH2
NH2
S
+ NPh
Ph O
OH
OMe
NPh
Ph O
O
OMe
COOMe
Ph
Ph O
OMe
ONH3
COOMe
Ph O
OMeO
CH3
Ph O
+
COOMe
O
OMe
Ph
O OMe
+
C - N
tioúreaIGF
C - Na,b-insat.CO
1, 3-diCO
MOb 84
Wilbert Rivera Muñoz (UATF) 2009
17
Síntesis. Se aprovecha la
mayor reactividad de la cetona
respecto al éster, para formar la
enamina, con NH3, que luego
cicla, intramolecularmente,
para llegar a una estructura
tautomérica que es bromada,
para combinarse luego con la
tioúrea y formar de este modo
la MOb 84
N N
N
SHPh
Ph OH
NPh
Ph O
Br
OMe
NH2
NH2
S
NPh
Ph O
OH
OMe
NPh
Ph O
O
OMe
COOMe
Ph
Ph O
OMe
O
NH3
COOMe
Ph O
OMeOCOOMe
COOMe
MOb 84
1) EtONa
2) PhCOOMe
PhCOCH3
EtONa/EtOH
PBr3
Análisis. La MOb 85, un
derivado pirazínico, se
funcionaliza para llegar a un
precursor que contiene dos
grupos imínicos. La desconexión
por los mismos, permite observar
que es un alfa amino éster, la
molécula que se autocondensa
N
N
EtO
Ph
OEt
Ph
N
N
EtO
Ph
OEt
Ph
NH
NH
O
Ph
O
Ph
NH2
Ph
OEtONH2
O
Ph
OEt
+
NH2
O
Ph
OHCHO
Ph
++ NH3HCN
r-Strecker
RGF TGF
C - N
IGF
MOb 85
Síntesis. Se recurre a la
síntesis de Strecker, para
formar el aminoéster
requerido, el cual se condensa
en medio básico. El Et3ONF4,
permite llegar al compuestos
diimínico que es luego oxidado
o aromatizado por el. DDQ,
para llegar a formar la MOb
85.
N
N
EtO
Ph
OEt
Ph
N
N
EtO
Ph
OEt
Ph
NH
NH
O
Ph
O
Ph
NH2
Ph
OEtONH2
O
Ph
OEt
+
NH2
O
Ph
OHCHO
PhNH3
HCN EtONa
EtOH
EtOH
H+
N
N
OH
Ph
OH
Ph
Et3O+BF4-DDQ
Benceno
calor
MOb 85
2. Ciclación intermolecular 2.1.Ciclaciones 1,3-dipolares
Estas reacciones normalmente forman anillos heterocíclicos de cinco eslabones, para lo cual es
necesario la reacción entre un compueston1,3 dipolar y un alqueno. La reacción es una cicloadición [3-
2]. Los compuestos 1,3-dipolares que más uso de han hecho para formar heterociclos pentagonales
son: Las azidas, los diazoalcanos, el óxido nitroso, las iminas de nitrilo, los óxidos de nitrilo, las
iminas de azometileno, los compuestos azoxi, los iluros de azometano, las nitronas, los óxidos de
carbonilo y el ozono.
Son bastante comunes, las ciclaciones y desconexiones que se indican a continuación, lo que muestra
la amplia gamma de reactivos 1,3-dipolares y sus estructuras de resonancia o tautómeros utilizados en
el propósito de formar heterociclos pentagonales.
Wilbert Rivera Muñoz (UATF) 2009
18
NR
R1
N+
R CH2
CH2
R1
NR
R1
N+
R N
CH2
R1
O
NR
R1
N+
R O
CH2
R1
N
NR
R1
R2
R3
N+
R
R3
NR2CH2
R1
O
NR
R1
R3
C N+
R
R3
O
H
CH2
R1
N
NN
R1
R3
N+
NN
R3
CH2
R1
El mecanismo de la reacción 1,3-dipolar generalmente aceptado,
responde a una reacción concertada
X
Y
Z
R
R R
R
X
Y
Z
R R
RR
Proponer un plan de síntesis, para las siguientes moléculas:
MOb: 86 N O
CH3CH3
Ph (Ejem. de isoxazoles)
………. MOb: 87
N
N
NCH3
CH3 CH3 (Ejem. de triazoles)
…….. MOb: 88
NH
N
N
N
Ph (Ejem. de tetrazoles)
Análisis. La MOb
86, es un derivado
del isoxazol. Su
desconexión puede
orientarse a la
utilización de un
óxido de nitrilo y un
derivado acetilénico.
N O
CH3CH3
Ph
MOb 86
RGF
r-Mukaiyama
N+
O-
CH3
CH3
Ph
CH
Ph
+
CH3 NO2
CH3Br
Ph
Br
Br
PhCHO Ph
CH2
+ Ph3P=CH2
Síntesis. El óxido de nitrilo se puede preparar a partir de nitrometano por la reacción de Mukaiyama.
El derivado acetilénico, a partir del benzaldehído, haciendo crecer la cadena con insaturación,
previamente, con la reacción de Wittig. El dieno polar y el dienófilo formado, se combinan según
Diels-Alder, para formar la MOb 86.
Wilbert Rivera Muñoz (UATF) 2009
19
.. N+
O
CH3
CH3
Ph
CHO
Ph
CH2 PPh3
CH3 NO2
1) PhNCO
2) Et3N
1)
2) Br2/H+
3) NaNH 2
4) CH3Br
N O
CH3CH3
Ph
MOb 86
calor
Análisis. La MOb 87, un
derivado del triazol, puede
desconectarse conforme a la
reacción de Diels-Alder, lo
que permite proponer
moléculas de partida sencillas
N
N
NCH3
CH3 CH3
N
N
NCH3
CH3CH3CH CH + 2 CH3Br
CH3Br + NaN3
C - N
MOb 87
Síntesis. El
azida de sodio y
el acetileno son
buenos
materiales de
partida para
preparar la
N
N
NCH3
CH3 CH3
N
N
NCH3
CH CH
CH3Br NaN3
1) nBuLi
2) CH3BrCH C CH3
1) nBuLi
2) CH3BrC C CH3CH3
+
MOb 87
calor
MOb 87.
Análisis: El derivado de tetrazol,MOb
88, se desconecta para generar
precursores azidas y nitrilos que se
combinan en una cicloadición
heteromolecular para formar un aducto
heterocíclico-
NH
N
N
N
Ph
N
N+
N
C N
Ph
+
NaN3
C - N
MOb 88
Síntesis: El benzonitrilo
requerido, un dienófilo
potente, se forma a
partir del benceno por
las reacciones básicas
que se indican. La
reacción de
cicloadición, para
NH
N
N
N
Ph
MOb 881) HNO3
H2SO4
2) Sn/HCl
NH21) NaNO2/HCl
2) CuCN/Cu
N
NaN3
calor
formar el aducto MOb 88, se efectúa con el azida sódico, como dienófilo
polar, catalizado con un poco de calor.
Wilbert Rivera Muñoz (UATF) 2009
20
2.2.Reacción de Diels-Alder heteronuclear2
Cuando en la reacción de Diels-Alder, se sustituye un átomo de carbono por un heteroátomo en el
dieno o el dienófilo de la reacción, se forma una aducto heterocíclico de seis miembros, al menos con
un heteroátomo en el anillo.
Se aplican todas las consideraciones teóricas y de reactividad, estudiadas para la reacción de Diels-
Alder de formación de aductos carbocíclicos.
Heterodienos:
Son buenos heterodienos, los aldehídos y cetonas
conjugadas, 1-azadienos y 2-azadienos. Los aldehídos y
cetonas conjugadas producen anillos piránicos, la
reacción es facilitada por ácidos de Lewis o un aumento
de la presión, así como la presencia de un grupo electrón.
OG
R
R1
R
R1
CH2
OG
+
atrayente sobre el alqueno
Heterodienófilos más comunes en la reacción de Diels-Alder:
O
.
. Aldehídos, cetonas
N
.
. . iminas
N.
nitrilos
S
.
. Tioaldehidos, tiocetonas, tioésteres,
tiofosgeno
N N.
.
Comp
azocarbonilicos
N O. nitrosocompuestos
N S.
O sulfinilaminas
Heterodienófilos:
Los aldehídos, cetonas y aldehídos si son deficitarios en electrones, reaccionan en condiciones suaves,
caso contrario requieren condiciones de presión y temperatura elevadas o catalizadores tipo ácidos de
Lewis. Estos heterodienófilos permiten la formación de sistemas piránicos, útiles en la preparación de
precursores acíclicos de varios fármacos, como es el caso de loa antibióticos macrocíclicos.
O
G
R
R2
R1
R3
G
R
R1
R2
+H R3
O
………………….. O
PhPh
OR
CH2
OR
PhPh
O
+
Debido a la inestabilidad de las iminas, éstas se preparan in situ a pesar de ser menos utilizadas como
heterodienófilos que las cetonas y aldehídos. Los grupos aceptores en las iminas las hacen más
estables y permiten la formación de hidropiridinas.
2
Otto Paul Hermann Diels (1876 – 1954. Químico alemán. Estudió química en la Universidad de Berlín entre 1895 y
1899, consiguiendo el doctorado este año. Profesor y jefe del departamento de química en la Universidad de Berlín. En
1916, tomó el puesto de profesor de Química en la Universidad de Kiel, cargo que no dejó hasta su jubilación en 1945.
En 1906 descubrió el anhídrido malónico. Investigó en reacciones de deshidrogenación con selenio. -
dicetonas. Pero su trabajo más importante es la reacción de Diels - Alder. En 1950 recibió el Premio Nobel junto a Kurt
Alder2
Wilbert Rivera Muñoz (UATF) 2009
21
N
G
R1
R
R
CH2
CH2
R
R
N
G
R1
+
N
.
. R1
R1
CH2
CH2
R1
R1
N
.
.
+
Heterodienos más comunes en la reacción de Diels-Alder: .
.
.
O
.
Comp. Carbonílicos α,β
insaturado, meturo de quinonas
.
.
.
N
.
. Iminas y
dimetilhidrazonas α,β-
insaturadas
N
.
.
. .
CH3
N-vinil y N-ariliminas,
oxazoles, 1,2,4-triazinas
N N
.
. .
.
1,2,4,5-tetrazinas
N
.
.
N .
.
azoalquenos
N
.
.
O
.
nitrosoalquenos
N
.
.
O
.
N-aciliminas
Proponer un diseño de síntesis para las siguientes moléculas:
Mob 89
O
Ph
PhCH3
….. Mob: 90
N
COOMe
Ph
…. Mob: 91
OCH3 CHO
MOb: 92
N
NH2
COOEt
MOb: 93
N
Ph
MOb 94
N
O CH3
Ph
CH3
Análisis. La MOb 89 presenta la estructura
de un típico aducto, formado por la reacción
de Diels – Alder, razón por la cual se
propone una desconexión retro-Diels- Alder,
con lo que se producen un dieno y un
heterodienófilo como precursores adecuados
para encarar la síntesis.
PhCH3
O
CH2
Ph
+
PhCHO + Ph3P=CHCH=CH2
O
Ph
PhCH3 + CH3COCl
MOb 89
r - D-A
Wilbert Rivera Muñoz (UATF) 2009
22
Síntesis. La reacción de Wittig sobre el
benzaldehído, permite formar el dieno. El
heterodienófilo se forma por una reacción
de acilación de Friedel-Crafts, sobre el
benceno. Dieno y dienófilo se combinan
con un calentamiento suave para formar la
MOb 89
PhCH3
O
CH2
Ph
PhCHOPh3P=CHCH=CH2
O
Ph
PhCH3
CH3COCl
MOb 89AlCl3
calor
Análisis. La MOb 90 tiene
la estructura de un hetero
aducto de Diels-Alder, por
lo que se procede a una
desconexión retro Diels-
Alder. Luego las moléculas
precursoras ya son fáciles
de sintetizar directamente
N
COOMe
Ph
r-D-A
CH2
CH2
N+
COOMe
H
H
Ph
+NHCOOME
NHCOOME
Ph
O
OO
r-Reilly
NH2
NH2
Ph
+2 Me 2CO3
MOb 90
Síntesis. Se combinan las reacciones de Wittig y oxidación de Reilly, cuidando de activar el
heterodienófilo para efectuar la reacción de Diels-Alder y llegar a la MOb 90.
N
COOMe
Ph
CH2
CH2
N+
COOMe
H
H
Ph
NHCOOME
NHCOOME
Ph
O
OO
NH2
NH2
Ph2 Me 2CO3 MOb 90
SeO2
dioxano, calor
2 Ph3P=CH2
BF3
C6H6
Análisis. La desconexión
inicial de la MOb 91,
puede seguir el camino de
una retro-Diels-Alder, lo
que origina un dieno
común y un heterodieno,
que son luego
desconectados para
arribar a precursores
simples.
O CHO
MOb 91
CH2
CHO
CH2
O
+ HCHO+ CH3CHO
O
CH3
+HCHO
O
CH3
Cl
Li
+
r-Diels-Alder
Síntesis. El heterodieno, se
forma por condensación
entre la cetona y el
formaldehído. El dienófilo
se forma por condensación
aldólica del acetaldehído,
que luego
O CHO
MOb 91CH2
CHO
CH2
O
CH3CHO
O
CH3
Br
1) nBuLi
2) CH3COCl
1) EtONa
2) HCHO
1) EtONa
2) HCHO
calor
C6H6
forman la MOb 91.
Wilbert Rivera Muñoz (UATF) 2009
23
Análisis. La MOb 92,
derivado piridínico, se
funcionaliza hacia un aducto,
donde se desconecta según r-
D-A. La desconexión del
heterodieno, produce
moléculas sencillas de
partida, el dienófilo es un
derivado acetilénico.
N
NH2
COOEt
N
NH2
COOEt
COOH
CH
COOEt
CH2
N
NH2
COOH
+
CH2
NH2
NH2CHO
COOH+
CH3
NH2
NH CHBr2
COOH
MOb 92
ác. glioxílicoamidina
RGF r-D-A
C - N imínico
IGF
Síntesis. El heterodieno, se
prepara por condensación
entre la amidina y el ácido
glioxílico, para combinar
luego el producto, con el
dienófilo. El aducto formado
se aromatiza con DDQ, para
formar la MOb 92 N
NH2
COOEt
N
NH2
COOEt
COOH
CH
COOEt
CH2
N
NH2
COOH
CH2
NH2
NH2
CHO
COOH
CH3
NH2
NH
CHBr2
COOH
MOb 92
ác. glioxílico
amidina
H2Ohv
1) DDQ
2) calor (-CO2)
Análisis. La MOb 93,
se desconecta por r-D-
A. El dieno es el
ciclopentadieno y el
heterodienófilo una
imina, que por
desconexión llega al
benzonitrilo, como
material de partida.
N
Ph
CH2
N
Ph
+NH2
+ HCHO
r - D-A C - N
imina
MOb 93
CN
Síntesis. La imina formada actúa como dienófilo y se combina con el ciclopentadieno para formar la
MOb 93
N
Ph
CH2
N
Ph
NH2
MOb 93
CN
1) LiAlH4
2) H2O
1) HCl
2) HCHO/H2O calor
Wilbert Rivera Muñoz (UATF) 2009
24
Análisis. En el tautómero
de la MOb 94, se procede a
desconectar según r-D-A.
El dieno formado se
tautomeriza para proceder a
la desconexión, como un
α,β-insat.CO y luego se
continua desconectando
como 1,5-diCO.
N
O CH3
Ph
CH3
N
Ph
CH2
N
OH CH3
Ph
CH3
OH
CH3
CH3
+
O
CH3
CH3
OHC
CH3
O
CH3
CH3
CH2
CH3
O
OHC CH3
CH3
+
r-D-A
1, 3-diO1, 5-diCO
MOb 94
Síntesis. La imina de la anilina se combina con el dieno que es un tautómero del α, β-insat. CO, para
formar un aducto, que resulta ser un tautómero de la MOb 94
N
O CH3
Ph
CH3
N
OH CH3
Ph
CH3
OH
CH3
CH3
O
CH3
CH3
OHC
CH3
O
CH3
CH3
CH2
CH3
O OHC CH3
CH3
MOb 94
CH3COCH3
1) EtONa
2) HCHOEtONa
EtONa/EtOH
PhN=CH2
DMSO
2.3.Cicloadiciones
Las cicloadiciones más estudiadas, son las que ocurren entre compuestos heterocíclicos pentagonales
como los oxazoles y algunos dienófilos, que pueden combinarse con ellos por adición electrocíclica y
una posterior eliminación de una molécula pequeña, para producir anillos piridínicos. Ejemplos:
O
N
CH3
CH2
CN
HAc (ac)
90ªCNCH3
CN
O
H
NCH3
CN
OH
H
N
OH
CH3
O
N
CH3
CH3
CH2
COOH
C6H6
30ªCNCH3
COOH
O
HCH3
NCH3
COOH
OH
CH3
H
N
CH3
CH3
COOH
-H2O
Wilbert Rivera Muñoz (UATF) 2009
25
PROBLEMAS:
Proponer un diseño de síntesis, a partir de materiales simples y asequibles para las siguientes
moléculas:
1
O
N
CH3
CH3
CH3
2
O
Ph
O
3
NH
NH
O
O O
4
N
N
CH3
CH3
5
N
Ph 6
N
N N
Ph Ph
Ph
7
N O
CH3
CH3
CH3
8
O
N
O
OO
Ph
HH
9
ON
O
CH2Ph
CH3
Et
10
O
N
H
HCH3
tBu
11
N
O
H
COOMe
PhCH2
12
N
NH
Ph
Ph H
13
N
Ph COOEt
CH3
CH3
14
N
N
Ph
O
CH3
CH3
15
REFERENCIAS BIBLIOGRAFICAS
1. ACHESON R.M. “Química Heterocíclica”. 1ra. Edición, México 1981. Publicaciones Cultural
S.A.
2. ALCÁNTARA A.R. Grupo de Biotransformaciones. Dpto. Química Orgánica y Farmacia.
Facultad de Farmacia UCM.
3. ALCUDIA F. et.al. “Problemas en Síntesis Orgánica”. Edit. Alambra S.A. Madrid. 1978
4. BORRELL J.I. “Introducción al Análisis Retrosintético”. Laboratori de Sintesi. Grup
d’Enginyería Molecular (GEM). Institut Químic de Sarriá, Universitat Ramon Llull. España.
(Diapositivas de apoyo para Clases)
5. CASON J. Química Orgánica Moderna. Urmo S.A. Ediciones. 1975
6. ESCOBAR G.A. Curso de Síntesis Orgánica en línea. Universidad de Antioquia.
7. FONT A. M. Apuntes de Química Farmacéutica I. Facultad de Farmacia Universidad de
Navarra
8. FOX M.A.-WHITSELL J. “Química Orgánica”. 2da. Edición. Edit. Pearson Educación 200
9. KOCOVSKY P. Organic Syntesis 1 (Level 3)
10. MAHLER G. Apuntes de Síntesis de Fármacos. Heterociclos. 2006
11. McMURRY J. “Química Orgánica”. 6ta. Edición. Edit. Thomson. 2004.
12. MONSON R.S. Advanced Organic Síntesis. Methods and Techniques. Dpto de Chemistry
Californis State. College Hayward. Academic. Press. New Cork an London. 1971
13. RAVELO S. J.L. Compuestos Heterocíclicos. Tema 9.
14. RIVERA M. W. Síntesis de Fármacos. Apuntes de Clase UATF. 2009
15. _____________. Síntesis de Compuestos Heterocíclicos (el método del sintón). Apuntes de
Clase. UATF. 2008
16. WARREN S. Diseño de Síntesis Orgánica (Introducción programada al método del sintón).
Edit. Alhambra S. A.. 1983. España.
Wilbert Rivera Muñoz (UATF) 2009
26
17. ___________. Workbook for Organic Síntesis. J. Wiley & Sons Chichester. 1982
Sitios Web de referencia:
http://www.organic.wsu.edu/crouchweb/chem240/lab_main.htm
http://www.washburn.edu/cas/chemistry/sleung/o_chem_online_problems/pdf_files/
http://www.drugfuture.com/OrganicNameReactions/ONR153.htm
http://www.anpro.com/support/MSDS.pdf
http://monographs.iarc.fr/ENG/Monographs/vol60/volume60.pdf
http://www.organic-chemistry.org/Highlights/
http://www.organic-chemistry.org/reactions.htm