SÍNTESIS DE FÁRMACOS CON ESTRUCTURA...
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1
Tema 4
SÍNTESIS DE FÁRMACOS CON
ESTRUCTURA
HETEROCÍCLICA NO
CONDENSADA
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2
1. Introducción
2. Funcionalización de compuestos
heterocíclicos arómaticos
3. Síntesis de heterociclos
4. Síntesis de fármacos que contienen
anillos heterocíclicos no condensados
SÍNTESIS DE FÁRMACOS CON ESTRUCTURA
HETEROCÍCLICA NO CONDENSADA
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3
1. INTRODUCCIÓN
- Carbocíclicos: sólo átomos de carbono en
sus anillos
- Heterocíclicos: elementos distintos del
carbono
NH
N
Compuestos orgánicos cíclicos
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4
• Ampliamente difundidos en la
Naturaleza
• Gran importancia farmacológica y
bioquímica
Bases púricas y pirimidínicas: unidades
estructurales del ADN y ARN
Morfina
Heroína
Cocaína
Compuestos heterocíclicos
O
HO
HO
HN CH3
Morfina
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5
ANILLOS DE CINCO MIEMBROS
un
heteroátomo
Pirrol PirrolidinaFurano Tiofeno
N
H
N
H
SO
dos
heteroátomos
NO
NS
NN
H
Isoxazol Isotiazol Pirazol
N
N
H
N
S
N
O
Oxazol Tiazol Imidazol
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6
ANILLOS DE SEIS MIEMBROS
Un heteroátomo
N N
H
+
N
H
O N
H
Piridina Ion piridinio 2-piridona piperidina
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7
ANILLOS DE SEIS MIEMBROS
Dos heteroátomos
NN
N
N
N
N
N
O
Piridazina Pirimidina Pirazina Morfolina(1,2-diazina) (1,3-diazina) (1,4-diazina)
Tres heteroátomos
NN
N N
N
N
NN
N
1,2,3-trazina 1,2,4-trazina 1,3,5-triazina
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1. Introducción
2. Funcionalización de compuestos
heterocíclicos arómaticos
3. Síntesis de heterociclos
4. Síntesis de fármacos que contienen
anillos heterocíclicos no condensados
SÍNTESIS DE FÁRMACOS CON ESTRUCTURA
HETEROCÍCLICA NO CONDENSADA
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2.1. Introducción
2.2. Reacciones de los heterociclos de cinco
miembros: pirrol, tiofeno y furano
2.3. Reacciones de sustitución aromática en la
piridina
2.4. Oxidación de las cadenas laterales de la
piridina
2.5. Acidez en alquilpiridinas
2. FUNCIONALIZACIÓN DE COMPUESTOS
HETEROCÍCLICOS AROMÁTICOS
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2. FUNCIONALIZACIÓN DE COMPUESTOS
HETEROCÍCLICOS AROMÁTICOS:
Compuestos heterocíclicos aromáticos
• insaturados
• conjugados
• 4n + 2 electrones en el anillo (pueden incluir
electrones no enlazantes del heteroátomo)
• más estables de lo que cabría esperar de un
compuesto similar con los dobles enlaces
localizados (energía de resonancia)
NH
N NH
Introducción
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Reactividad: muy variada
• Sustitución electrófila (SEar)
tiofeno benceno piridina
• Sustitución nucleófila (SNar)
piridina: relativa facilidad
NS
Tiofeno Benceno Piridina
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2.1. Introducción
2.2. Reacciones de los heterociclos de cinco
miembros: pirrol, tiofeno y furano
2.3. Reacciones de sustitución aromática en la
piridina
2.4. Oxidación de las cadenas laterales de la
piridina
2.5. Acidez en alquilpiridinas
2. FUNCIONALIZACIÓN DE COMPUESTOS
HETEROCÍCLICOS AROMÁTICOS
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2.2. REACCIONES DE LOS HETEROCICLOS
AROMÁTICOS DE CINCO MIEMBROS: PIRROL,
FURANO Y TIOFENO
- sistemas deslocalizados y aromáticos
- deslocalización del par de electrones no enlazante
formas de resonancia
• Resonancia en los heterociclos pentagonales
NH
N
H
N
H
N
H
N
H
cuatro estructuras dipolares: la carga positiva sobre
el heteroátomo y la carga negativa en los carbonos
Las estructuras resonantes justifican la reactividad
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2.2. REACCIONES DE LOS HETEROCICLOS
AROMÁTICOS DE CINCO MIEMBROS:
PIRROL, FURANO Y TIOFENO
1. Sustitución electrofílica aromática
(SEar)
2. Ácido-base
3. Metalación
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1. Reacciones de sustitución
electrofílica aromática
Reactividad
más reactivos que el benceno
(similar al fenol)
X
X = O, NH, S
E
X E2
34
5SEar
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Regioselectividad
- Ataque en C3
NH
E
NH
H
E
NH
H
E
NH
H
E - H
NH
E
- Ataque en C2
NH
E
NH
N
- H
NH
E
H
E
H
H
E
El ataque electrofílico está favorecido en C2
Justificación: el intermedio de resonancia es más estable
con un ataque en 2
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Reacciones de sustitución electrófila
más importantes
1. Halogenación
2. Sulfonación
3. Nitración
4. Acilación de Friedel-Crafts
5. R de Mannich
6. R de Vilsmeier
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1. Halogenación
- Tiofeno
S S Br
Br2
S BrBr+
NH
NH
Cl
SO2Cl2
0 ºC
- Pirrol: muy reactivo
- Furano: pérdida de aromaticidad adición sustitución
O O Br
Br2
Br
Adición 1,4
1 4
Br
Br2
Br
Adición 1,4
1 4
Dieno conjugado
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2. Sulfonación
• Complejo trióxido de azufre-piridina:
Fuente de trióxido de azufre
sulfonación en condiciones casi neutras
X X SO3H
N S
O
O
O
X = NH, S, O
X
H
SO O
O
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20
3. Nitración
HNO3/H2SO4 : destruye los heterociclos
Agente nitrante más suave: HNO3/Ac2O
X X NO2
X = NH, S, O
HNO3
Ac2O
NO2 OH + H3C
O
O CH3
O
O2NO CH3
O
H
+
O CH3
O
O CH3
O
O2N
Obtención del nitrato de acetilo Agente nitrante
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21
3. Nitración
Mecanismo
X X NO2
HNO3
Ac2O
O
ON
O
O
X NO2
H - H
X = NH, S
O O NO2
HNO3
Ac2O
O
ON
O
O
O NO2
H
AcO O
NO2AcO
H
N
Obtención del 2-nitrofurano:
necesita además una base como la piridina
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4. Acilación de Friedel-Crafts
S S
PhCOCl
AlCl3Ph
O
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23
5. Reacción de Mannich
S S
CH2O/HNMe2
HClNMe2
O O
CH2O/HNMe2
AcOHNMe2
NH
NH
CH2O/HNEt2
AcOHNEt2
Condensación del heterociclo, formaldehído
y una amina secundaria derivado
aminometilado
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24
5. Reacción de Mannich
H
O
HH
H
O
H
HHO H
HHNEt2
N
EtEt
H
H2O H
HNEt Et
H H
NEt Et
H H
NEt Et
Ion metilenimonio
Mecanismo
1) Formación del ion metilenimonio
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25
2) SEar
X X
CH2O/HNEt2
AcOHNEt2
CH2NEt2 ELECTRÓFILO
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5. Formilación de Vilsmeier
X X
1. Me2NCHO/POCl3
2.H2OO
H
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27
2.1. REACCIONES DE LOS HETEROCICLOS
AROMÁTICOS DE CINCO MIEMBROS:
PIRROL, FURANO Y TIOFENO
1. Sustitución electrofílica
aromática
2. Ácido-base
3. Metalación
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2. Reacciones ácido-base
NH
NaNH2
N Na
MeI
N
CH3
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29
3. Reacciones de metalación
NH
S
LiN
CH3
BuLi
N
CH3
Cl
O
CH3
N
CH3O
CH3
BuLi
S
BuLi???
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30
2.1. Reacciones de los heterociclos de
cinco miembros: pirrol, tiofeno y furano
2.2. Reacciones de la piridina:
sustitución aromática
2.3. Oxidación de las cadenas laterales
de la piridina
2.4. Acidez en alquilpiridinas
2. FUNCIONALIZACIÓN DE
COMPUESTOS HETEROCÍCLICOS
AROMÁTICOS
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31
PIRIDINA
2.2. Reacciones de sustitución aromática
1. Sustitución electrofílica aromática
2. Sustitución nucleofílica aromática
N1
2
3
4
5
6
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32
Piridina: Generalidades
N: hibridación sp2
par de electrones no enlazante no participa
en la conjugación
Electronegatividad: N C
retira densidad electrónica del anillo (efecto
inductivo y resonancia)
N
Piridina Benceno
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33
Par de electrones no enlazante no participa
en la conjugación
• Base débil formación de sales con los
ácidos
• Propiedades nucleófilas alquilación
formación de
complejosN
R XH
SO3
N
R
X
N
SO3
N
H
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34
Piridina: Resonancia
N N N N
2.2. REACCIONES SUSTITUCIÓN
AROMÁTICA EN LA PIRIDINA
1. Sustitución electrofílica aromática
2. Sustitución nucleofílica aromática
![Page 35: SÍNTESIS DE FÁRMACOS CON ESTRUCTURA …ocw.ceu.es/ciencias-de-la-salud/introduccion-a-la-quimica-farmace... · 83 4. SÍNTESIS DE FÁRMACOS QUE CONTIENEN ANILLOS HETEROCÍCLICOS](https://reader030.fdocuments.net/reader030/viewer/2022012304/5a757af37f8b9a1b688c715d/html5/thumbnails/35.jpg)
35
2.2. REACCIONES SUSTITUCIÓN
AROMÁTICA EN LA PIRIDINA
1. Sustitución electrofílica aromática
Muy difícil
Más lenta que en el benceno
N N
+ HNO3
KNO3
330 ºC
NO2
15%
![Page 36: SÍNTESIS DE FÁRMACOS CON ESTRUCTURA …ocw.ceu.es/ciencias-de-la-salud/introduccion-a-la-quimica-farmace... · 83 4. SÍNTESIS DE FÁRMACOS QUE CONTIENEN ANILLOS HETEROCÍCLICOS](https://reader030.fdocuments.net/reader030/viewer/2022012304/5a757af37f8b9a1b688c715d/html5/thumbnails/36.jpg)
36
• Regioselectividad
N
N
NO2
NO2
NNO2
HN
NO2
H NNO2
H
N
NO2
N
NO2
N
NO2
H H H
N
NO2
N
O2N
N
O2N
N
O2NHH H
![Page 37: SÍNTESIS DE FÁRMACOS CON ESTRUCTURA …ocw.ceu.es/ciencias-de-la-salud/introduccion-a-la-quimica-farmace... · 83 4. SÍNTESIS DE FÁRMACOS QUE CONTIENEN ANILLOS HETEROCÍCLICOS](https://reader030.fdocuments.net/reader030/viewer/2022012304/5a757af37f8b9a1b688c715d/html5/thumbnails/37.jpg)
37
Activación frente a la SEar
• Sustituyentes activantes: grupo NH2
particularmente efectivo
• Conversión en el N-óxido de piridina
N N
NO2
H2SO4
Br
NH2
Br
NH20 ºC
HNO3
80%
N N
[O]
O
[O] = H2O2/OH-
MCPBA
N-óxido de piridina
![Page 38: SÍNTESIS DE FÁRMACOS CON ESTRUCTURA …ocw.ceu.es/ciencias-de-la-salud/introduccion-a-la-quimica-farmace... · 83 4. SÍNTESIS DE FÁRMACOS QUE CONTIENEN ANILLOS HETEROCÍCLICOS](https://reader030.fdocuments.net/reader030/viewer/2022012304/5a757af37f8b9a1b688c715d/html5/thumbnails/38.jpg)
38
N-óxido de piridina: Regioselectividad en SEar
NN
O
E
E
O
H
-H
N
O
E
NN
O
E
O
-H
N
O
H
EE
![Page 39: SÍNTESIS DE FÁRMACOS CON ESTRUCTURA …ocw.ceu.es/ciencias-de-la-salud/introduccion-a-la-quimica-farmace... · 83 4. SÍNTESIS DE FÁRMACOS QUE CONTIENEN ANILLOS HETEROCÍCLICOS](https://reader030.fdocuments.net/reader030/viewer/2022012304/5a757af37f8b9a1b688c715d/html5/thumbnails/39.jpg)
39
Eliminación del átomo de oxígeno
N
O
N
O
E
PCl3PCl3
E
N
E
- POCl3PCl3 o PPh3
N
O
N
O
E
PCl3 P
E
O
Cl
O
Cl
Cl
N
OP
E
O
ClCl
Cl
H N
E
Cl
PCl5 o
POCl3
![Page 40: SÍNTESIS DE FÁRMACOS CON ESTRUCTURA …ocw.ceu.es/ciencias-de-la-salud/introduccion-a-la-quimica-farmace... · 83 4. SÍNTESIS DE FÁRMACOS QUE CONTIENEN ANILLOS HETEROCÍCLICOS](https://reader030.fdocuments.net/reader030/viewer/2022012304/5a757af37f8b9a1b688c715d/html5/thumbnails/40.jpg)
40
• Ejercicio
N N
NO2
![Page 41: SÍNTESIS DE FÁRMACOS CON ESTRUCTURA …ocw.ceu.es/ciencias-de-la-salud/introduccion-a-la-quimica-farmace... · 83 4. SÍNTESIS DE FÁRMACOS QUE CONTIENEN ANILLOS HETEROCÍCLICOS](https://reader030.fdocuments.net/reader030/viewer/2022012304/5a757af37f8b9a1b688c715d/html5/thumbnails/41.jpg)
41
2.2. REACCIONES SUSTITUCIÓN
AROMÁTICA EN LA PIRIDINA
2. Sustitución nucleofílica aromática
Fácil
N N
NH3
Cl NH2
N N
NH2NH2
Cl NHNH2
Más fácil cuando el anillo de piridina
posee grupos salientes
![Page 42: SÍNTESIS DE FÁRMACOS CON ESTRUCTURA …ocw.ceu.es/ciencias-de-la-salud/introduccion-a-la-quimica-farmace... · 83 4. SÍNTESIS DE FÁRMACOS QUE CONTIENEN ANILLOS HETEROCÍCLICOS](https://reader030.fdocuments.net/reader030/viewer/2022012304/5a757af37f8b9a1b688c715d/html5/thumbnails/42.jpg)
42
• Regioselectividad
N
N
X
N
X
X
N X
N
X
N
X
Ataque en C2
Ataque en C4
Ataque en C3
![Page 43: SÍNTESIS DE FÁRMACOS CON ESTRUCTURA …ocw.ceu.es/ciencias-de-la-salud/introduccion-a-la-quimica-farmace... · 83 4. SÍNTESIS DE FÁRMACOS QUE CONTIENEN ANILLOS HETEROCÍCLICOS](https://reader030.fdocuments.net/reader030/viewer/2022012304/5a757af37f8b9a1b688c715d/html5/thumbnails/43.jpg)
43
• Reacción de Chichibabin
N
NH2
N
NH2
H
Na
Na
- NaH
N NH2
NaH
N NHNa
hidrólisis
![Page 44: SÍNTESIS DE FÁRMACOS CON ESTRUCTURA …ocw.ceu.es/ciencias-de-la-salud/introduccion-a-la-quimica-farmace... · 83 4. SÍNTESIS DE FÁRMACOS QUE CONTIENEN ANILLOS HETEROCÍCLICOS](https://reader030.fdocuments.net/reader030/viewer/2022012304/5a757af37f8b9a1b688c715d/html5/thumbnails/44.jpg)
44
Heterociclos aromáticos
anillo de cinco miembros anillo de seis miembros
anillo activado anillo desactivado
SEar
anillo activado
frente aelectrófilos frente a
frente a
nucleófilos
puede dar
adición
FURANO
en 2
N R
en 3N
R
XR
en 2
SN
![Page 45: SÍNTESIS DE FÁRMACOS CON ESTRUCTURA …ocw.ceu.es/ciencias-de-la-salud/introduccion-a-la-quimica-farmace... · 83 4. SÍNTESIS DE FÁRMACOS QUE CONTIENEN ANILLOS HETEROCÍCLICOS](https://reader030.fdocuments.net/reader030/viewer/2022012304/5a757af37f8b9a1b688c715d/html5/thumbnails/45.jpg)
45
REACCIONES DE SUSTITUCIÓN EN HETEROCICLOS
Sustitución electrofílica aromática
Heterociclo Reactivo Producto
X2 Y X
Y
Y = S,NR HNO3/ AcO2 Y NO2
Y = O, S, NRRCOCl o RCOOCOR yBF3 o AlCl3 Y COR
Y = O, S, NR N S
O
O
OY SO3H
Y = O, S, NR CH2O/HNEt2AcH
YNEt2
Y = O, S, NR 1. Me2CHO/POCl32. H2O Y CHO
NHNO3, KNO3
330 ºCN
NO2
bajo rendimiento
N
O
HNO3, H2SO4
N
O
NO2
![Page 46: SÍNTESIS DE FÁRMACOS CON ESTRUCTURA …ocw.ceu.es/ciencias-de-la-salud/introduccion-a-la-quimica-farmace... · 83 4. SÍNTESIS DE FÁRMACOS QUE CONTIENEN ANILLOS HETEROCÍCLICOS](https://reader030.fdocuments.net/reader030/viewer/2022012304/5a757af37f8b9a1b688c715d/html5/thumbnails/46.jpg)
46
Sustitución nucleofílica aromática
Heterociclo Reactivo Producto
N X
RNH2
calorN NHR
N
1. Na+ NH2-
2. H2OReacción de Chichibabin N NH2
![Page 47: SÍNTESIS DE FÁRMACOS CON ESTRUCTURA …ocw.ceu.es/ciencias-de-la-salud/introduccion-a-la-quimica-farmace... · 83 4. SÍNTESIS DE FÁRMACOS QUE CONTIENEN ANILLOS HETEROCÍCLICOS](https://reader030.fdocuments.net/reader030/viewer/2022012304/5a757af37f8b9a1b688c715d/html5/thumbnails/47.jpg)
47
PIRIDINA
2.2. Reacciones de sustitución aromática
1. Sustitución electrofílica aromática
2. Sustitución nucleofílica aromática
2.3. Oxidación de las cadenas lateral
2.4. Acidez en alquilpiridinas
![Page 48: SÍNTESIS DE FÁRMACOS CON ESTRUCTURA …ocw.ceu.es/ciencias-de-la-salud/introduccion-a-la-quimica-farmace... · 83 4. SÍNTESIS DE FÁRMACOS QUE CONTIENEN ANILLOS HETEROCÍCLICOS](https://reader030.fdocuments.net/reader030/viewer/2022012304/5a757af37f8b9a1b688c715d/html5/thumbnails/48.jpg)
48
2.3. OXIDACIÓN DE LAS CADENAS
LATERALES DE LA PIRIDINA
- Piridina: Resistente a la oxidación
- Heterociclos pentagonales aromáticos:
fáciles de oxidar
N
CH3
1. KMnO4
2. HClN
COOH
a. 4-piridincarboxílico
![Page 49: SÍNTESIS DE FÁRMACOS CON ESTRUCTURA …ocw.ceu.es/ciencias-de-la-salud/introduccion-a-la-quimica-farmace... · 83 4. SÍNTESIS DE FÁRMACOS QUE CONTIENEN ANILLOS HETEROCÍCLICOS](https://reader030.fdocuments.net/reader030/viewer/2022012304/5a757af37f8b9a1b688c715d/html5/thumbnails/49.jpg)
49
PIRIDINA
2.2. Reacciones de sustitución aromática
1. Sustitución electrofílica aromática
2. Sustitución nucleofílica aromática
2.3. Oxidación de las cadenas laterales
2.4. Acidez en alquilpiridinas
![Page 50: SÍNTESIS DE FÁRMACOS CON ESTRUCTURA …ocw.ceu.es/ciencias-de-la-salud/introduccion-a-la-quimica-farmace... · 83 4. SÍNTESIS DE FÁRMACOS QUE CONTIENEN ANILLOS HETEROCÍCLICOS](https://reader030.fdocuments.net/reader030/viewer/2022012304/5a757af37f8b9a1b688c715d/html5/thumbnails/50.jpg)
50
2.4. ACIDEZ DE ALQUILPIRIDINAS
Acidez de 2-metilpiridinas y 4-metilpiridinas
metilcetonas
N
NaNH2
N
Na
CH3 I
No BuLi
![Page 51: SÍNTESIS DE FÁRMACOS CON ESTRUCTURA …ocw.ceu.es/ciencias-de-la-salud/introduccion-a-la-quimica-farmace... · 83 4. SÍNTESIS DE FÁRMACOS QUE CONTIENEN ANILLOS HETEROCÍCLICOS](https://reader030.fdocuments.net/reader030/viewer/2022012304/5a757af37f8b9a1b688c715d/html5/thumbnails/51.jpg)
51
2.4. ACIDEZ DE ALQUILPIRIDINAS
N NN N
Justificación de la mayor acidez de las alquilpiridinas en posición 2 y 4
![Page 52: SÍNTESIS DE FÁRMACOS CON ESTRUCTURA …ocw.ceu.es/ciencias-de-la-salud/introduccion-a-la-quimica-farmace... · 83 4. SÍNTESIS DE FÁRMACOS QUE CONTIENEN ANILLOS HETEROCÍCLICOS](https://reader030.fdocuments.net/reader030/viewer/2022012304/5a757af37f8b9a1b688c715d/html5/thumbnails/52.jpg)
52
1. Introducción
2. Funcionalización de compuestos
heterocíclicos arómaticos
3. Síntesis de heterociclos
4. Síntesis de fármacos que
contienen anillos heterocíclicos no
condensados
![Page 53: SÍNTESIS DE FÁRMACOS CON ESTRUCTURA …ocw.ceu.es/ciencias-de-la-salud/introduccion-a-la-quimica-farmace... · 83 4. SÍNTESIS DE FÁRMACOS QUE CONTIENEN ANILLOS HETEROCÍCLICOS](https://reader030.fdocuments.net/reader030/viewer/2022012304/5a757af37f8b9a1b688c715d/html5/thumbnails/53.jpg)
53
3.1. Heterociclos de cinco miembros
con un heteroátomo
3.2. Heterociclos de cinco miembros
con dos heteroátomos
3.3. Heterociclos de seis miembros con
un heteroátomo
3.4. Heterociclos de seis miembros con
dos heteroátomos
3. SINTESIS DE HETEROCICLOS
![Page 54: SÍNTESIS DE FÁRMACOS CON ESTRUCTURA …ocw.ceu.es/ciencias-de-la-salud/introduccion-a-la-quimica-farmace... · 83 4. SÍNTESIS DE FÁRMACOS QUE CONTIENEN ANILLOS HETEROCÍCLICOS](https://reader030.fdocuments.net/reader030/viewer/2022012304/5a757af37f8b9a1b688c715d/html5/thumbnails/54.jpg)
54
3.1. SINTESIS DE
HETEROCICLOS DE CINCO
MIEMBROS CON UN
HETEROÁTOMO
NH
O
Pirrol Furano
S
Tiofeno
![Page 55: SÍNTESIS DE FÁRMACOS CON ESTRUCTURA …ocw.ceu.es/ciencias-de-la-salud/introduccion-a-la-quimica-farmace... · 83 4. SÍNTESIS DE FÁRMACOS QUE CONTIENEN ANILLOS HETEROCÍCLICOS](https://reader030.fdocuments.net/reader030/viewer/2022012304/5a757af37f8b9a1b688c715d/html5/thumbnails/55.jpg)
55
Síntesis de Paal-Knorr
Estrategia general
Compuesto1,4-dicarbonílico enolizable
O
RR
O
R´NH2 o P2O5 o P2S5
- H2O XR R
![Page 56: SÍNTESIS DE FÁRMACOS CON ESTRUCTURA …ocw.ceu.es/ciencias-de-la-salud/introduccion-a-la-quimica-farmace... · 83 4. SÍNTESIS DE FÁRMACOS QUE CONTIENEN ANILLOS HETEROCÍCLICOS](https://reader030.fdocuments.net/reader030/viewer/2022012304/5a757af37f8b9a1b688c715d/html5/thumbnails/56.jpg)
56
CH3Ph
O O
H3N
NH
Ph CH3
1-fenil-4-pentanodiona HCl
calor
OPh CH3
X X
O OOH OHP2O5
o H H2NRP2S5
FuranoPirroles
Tiofeno
1 4
![Page 57: SÍNTESIS DE FÁRMACOS CON ESTRUCTURA …ocw.ceu.es/ciencias-de-la-salud/introduccion-a-la-quimica-farmace... · 83 4. SÍNTESIS DE FÁRMACOS QUE CONTIENEN ANILLOS HETEROCÍCLICOS](https://reader030.fdocuments.net/reader030/viewer/2022012304/5a757af37f8b9a1b688c715d/html5/thumbnails/57.jpg)
57
Mecanismo para la obtención del pirrol
- Formación de IMINA
- Condensación de la ENAMINA con el otro
carbonilo
O ONH3
NH
OOH2
NH2
- H2OO
HNH
O
NH2
H
N
- H2O
Imina
Enamina
HO
H
- H
HH- H
![Page 58: SÍNTESIS DE FÁRMACOS CON ESTRUCTURA …ocw.ceu.es/ciencias-de-la-salud/introduccion-a-la-quimica-farmace... · 83 4. SÍNTESIS DE FÁRMACOS QUE CONTIENEN ANILLOS HETEROCÍCLICOS](https://reader030.fdocuments.net/reader030/viewer/2022012304/5a757af37f8b9a1b688c715d/html5/thumbnails/58.jpg)
58
Obtención del
furanoO O
O
H
calor
(-H2O)
OH OH
-H2O
Mecanismo
O O
O
OH O HO OH
H
O OH
- H2O
H
O OH
H
H
- H
![Page 59: SÍNTESIS DE FÁRMACOS CON ESTRUCTURA …ocw.ceu.es/ciencias-de-la-salud/introduccion-a-la-quimica-farmace... · 83 4. SÍNTESIS DE FÁRMACOS QUE CONTIENEN ANILLOS HETEROCÍCLICOS](https://reader030.fdocuments.net/reader030/viewer/2022012304/5a757af37f8b9a1b688c715d/html5/thumbnails/59.jpg)
59
3.2. SINTESIS DE HETEROCICLOS DE
CINCO MIEMBROS CON DOS
HETEROÁTOMOS
N
O
oxazol
N
S
tiazol
NO
isoxazol
NNH
pirazol
1,2-Azoles
1,3-Azoles
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60
Compuestos 1,3-dicarbonílicos
Hidroxilamina (NH2OH) Isoxazoles
Hidrazina (NH2NH2) Pirazoles
1,2-Azoles
O
O
1
2 3
NO
isoxazol
NNH
pirazol
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61
NX
NX
NX
1,3-DICONH2OHNH2NH2, NH2NHR
Retrosíntesis
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62
O
O
NNH
NO
H2NNH2
Pirazol
O
O
HONH2
- H2ON
O OH
N
OH HO
- H2O
Isoxazol
N
O
- H2O
NH2
N
OH H2N
- H2O
Cetona asimétrica mezcla de regioisómeros
OR1
O
NNH
R1
R2
H2NNH2
R2
+N
NH
R2
R1
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63
Reacciones regioselectivas
O
O
NNPh
CO2Et CO2Et
NH2NHPh
O
O
CO2Et
NH2OH NO
CO2Et
O
O
NNPh
CO2Et CO2Et
NH2NHPh
más nucleófilo
más reactivo
más electrófilo más reactivo
N
O
CO2Et
NHPh
- H2O
N
OH
CO2Et
NHPh
-H2O
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64
1,3-Azoles
N
X
N
X
b
a
b
HN
S
Y
O
Y = halógenos
TIAZOLESNH
NH
O O
Y
OO
NH2
OXAZOLES a
N
O
oxazol
N
S
tiazol
Análisis
retrosintético
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65
N
O
R O
NH2
R R´
R OH
NH2
+
X
R´O
-aminocetona haluro de ácido
NH
R R´O O
NHR R´
HO OO
NH
R R´
HO
O
NH
R R´
OH
N
OR R´
Oxazol
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66
Tiazol
N
S
R Cl
O
R R´
+
NH2
R´S
-halocetona tioamida
N
SR R´
R
S
HN
R´R
RO
H-Cl Cl
-HCl
S
NH
R´R
RO
S
NH
R´R
ROH -H2O
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67
3.3. SINTESIS DE
HETEROCICLOS DE SEIS
MIEMBROS CON UN
HETEROÁTOMO
N
Piridina
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68
PIRIDINA
1. A partir de compuestos 1,5-dicarbonílicos
2. Síntesis de Hantzsch
N
![Page 69: SÍNTESIS DE FÁRMACOS CON ESTRUCTURA …ocw.ceu.es/ciencias-de-la-salud/introduccion-a-la-quimica-farmace... · 83 4. SÍNTESIS DE FÁRMACOS QUE CONTIENEN ANILLOS HETEROCÍCLICOS](https://reader030.fdocuments.net/reader030/viewer/2022012304/5a757af37f8b9a1b688c715d/html5/thumbnails/69.jpg)
69
1. A partir de compuestos 1,5-dicarbonílicos
N NH
HOHO O O5
4
3
2
1
NNH
O O
5
4
3
2
1
NH3
-H2OO NH O H2N
-H2O
N
[ox]
Dihidropiridina Piridina
IminaEnamina
![Page 70: SÍNTESIS DE FÁRMACOS CON ESTRUCTURA …ocw.ceu.es/ciencias-de-la-salud/introduccion-a-la-quimica-farmace... · 83 4. SÍNTESIS DE FÁRMACOS QUE CONTIENEN ANILLOS HETEROCÍCLICOS](https://reader030.fdocuments.net/reader030/viewer/2022012304/5a757af37f8b9a1b688c715d/html5/thumbnails/70.jpg)
70
2. Síntesis de Hantzsch
N
NH
Dihidropiridina
Piridina
OEt
O
EtO
O
EtO
O
OEt
O
HNO3
NH3
OEt
O
EtO
O
H
HO
O O
base
hidrólisis
N
HO
O
OH
O
calor
-CO2 N
![Page 71: SÍNTESIS DE FÁRMACOS CON ESTRUCTURA …ocw.ceu.es/ciencias-de-la-salud/introduccion-a-la-quimica-farmace... · 83 4. SÍNTESIS DE FÁRMACOS QUE CONTIENEN ANILLOS HETEROCÍCLICOS](https://reader030.fdocuments.net/reader030/viewer/2022012304/5a757af37f8b9a1b688c715d/html5/thumbnails/71.jpg)
71
2. Síntesis de Hantzsch: mecanismo
H2N
EtO
O
O HNH2
Enamina
EtO
O
NH
Imina
EtO
O
1. Formación de la enamina
2. Formación del carbonilo ,b-insaturado
EtO
O H
H
O
O
baseEtO
O
O O
EtO
O
H
HOH
- H2OH
O
EtO
O
1. Formación de la enamina
2. Formación del carbonilo ,b-insaturado
3. Adición de Michael
![Page 72: SÍNTESIS DE FÁRMACOS CON ESTRUCTURA …ocw.ceu.es/ciencias-de-la-salud/introduccion-a-la-quimica-farmace... · 83 4. SÍNTESIS DE FÁRMACOS QUE CONTIENEN ANILLOS HETEROCÍCLICOS](https://reader030.fdocuments.net/reader030/viewer/2022012304/5a757af37f8b9a1b688c715d/html5/thumbnails/72.jpg)
72
N
OEt
O
EtO
O
OEt
O
ONH2
Enamina
EtO
O
NH
OEt
O
EtO
O
O
NH
OEt
O
EtO
O
OH
b
H
NH2
OEt
O
EtO
O
O
NH
OEt
O
EtO
O
carbonilo ,b-insaturado
3. Adición de Michael
![Page 73: SÍNTESIS DE FÁRMACOS CON ESTRUCTURA …ocw.ceu.es/ciencias-de-la-salud/introduccion-a-la-quimica-farmace... · 83 4. SÍNTESIS DE FÁRMACOS QUE CONTIENEN ANILLOS HETEROCÍCLICOS](https://reader030.fdocuments.net/reader030/viewer/2022012304/5a757af37f8b9a1b688c715d/html5/thumbnails/73.jpg)
73
3.4. SINTESIS DE
HETEROCICLOS DE SEIS
MIEMBROS CON DOS
HETEROÁTOMOS
(DIAZINAS)
N
N
pirimidinaN
N
Piridazina
![Page 74: SÍNTESIS DE FÁRMACOS CON ESTRUCTURA …ocw.ceu.es/ciencias-de-la-salud/introduccion-a-la-quimica-farmace... · 83 4. SÍNTESIS DE FÁRMACOS QUE CONTIENEN ANILLOS HETEROCÍCLICOS](https://reader030.fdocuments.net/reader030/viewer/2022012304/5a757af37f8b9a1b688c715d/html5/thumbnails/74.jpg)
74
PIRIMIDINAS(1,3-diazinas)
Síntesis
1. Condensación de compuestos 1,3-dicarbonílicos con
compuestos relacionados estructuralmente con la urea
2. Condensación de compuestos 1,3-dicarbonílicos
en los que un carbonilo o ambos son carboxilos
N
N
1
2
3
Importancia
- Medicamentos
- Bases nitrogenadas de los ácidos nucleicos
N
N
N
N
![Page 75: SÍNTESIS DE FÁRMACOS CON ESTRUCTURA …ocw.ceu.es/ciencias-de-la-salud/introduccion-a-la-quimica-farmace... · 83 4. SÍNTESIS DE FÁRMACOS QUE CONTIENEN ANILLOS HETEROCÍCLICOS](https://reader030.fdocuments.net/reader030/viewer/2022012304/5a757af37f8b9a1b688c715d/html5/thumbnails/75.jpg)
75
N
N
H2N
H2NO
OX
O urea S tiourea NH guanidina
X
- 2 H2O
N
N
X XH
HN
H2NO
O R
Amidina
O
OH N
N
R
- 2 H2O
SÍNTESIS
1. Condensación de compuestos 1,3-dicarbonílicos
con compuestos relacionados estructuralmente
con la urea
![Page 76: SÍNTESIS DE FÁRMACOS CON ESTRUCTURA …ocw.ceu.es/ciencias-de-la-salud/introduccion-a-la-quimica-farmace... · 83 4. SÍNTESIS DE FÁRMACOS QUE CONTIENEN ANILLOS HETEROCÍCLICOS](https://reader030.fdocuments.net/reader030/viewer/2022012304/5a757af37f8b9a1b688c715d/html5/thumbnails/76.jpg)
76
N
N
H2N
NH2
O
OR
OX
O urea S tiourea NH guanidina
X
OH
- H2O
N
NH
O
X XH
- ROH
SÍNTESIS
2. Condensación de compuestos 1,3-dicarbonílicos
en los que un carbonilo o ambos son carboxilos
![Page 77: SÍNTESIS DE FÁRMACOS CON ESTRUCTURA …ocw.ceu.es/ciencias-de-la-salud/introduccion-a-la-quimica-farmace... · 83 4. SÍNTESIS DE FÁRMACOS QUE CONTIENEN ANILLOS HETEROCÍCLICOS](https://reader030.fdocuments.net/reader030/viewer/2022012304/5a757af37f8b9a1b688c715d/html5/thumbnails/77.jpg)
77
PIRIDAZINAS(1,2-diazinas)
SÍNTESIS
Condensación de compuestos 1,4-dicarbonílicos
con HIDRAZINA, seguido de oxidación
NN
1
2
3
NN
N
N
H2NNH2
O
O1
43
2
hidrazina
OHOH
1
43
2
![Page 78: SÍNTESIS DE FÁRMACOS CON ESTRUCTURA …ocw.ceu.es/ciencias-de-la-salud/introduccion-a-la-quimica-farmace... · 83 4. SÍNTESIS DE FÁRMACOS QUE CONTIENEN ANILLOS HETEROCÍCLICOS](https://reader030.fdocuments.net/reader030/viewer/2022012304/5a757af37f8b9a1b688c715d/html5/thumbnails/78.jpg)
78
Heterociclos con un heteroátomo
Compuesto carbonílico Reactivo Producto
NH3
N
H Pirrol
HCl, calor
O Furano
Compuesto 1,4-dicarbonílico
O O
12 3
4
P2S5 S
Tiofeno
Heterociclos pentagonales
![Page 79: SÍNTESIS DE FÁRMACOS CON ESTRUCTURA …ocw.ceu.es/ciencias-de-la-salud/introduccion-a-la-quimica-farmace... · 83 4. SÍNTESIS DE FÁRMACOS QUE CONTIENEN ANILLOS HETEROCÍCLICOS](https://reader030.fdocuments.net/reader030/viewer/2022012304/5a757af37f8b9a1b688c715d/html5/thumbnails/79.jpg)
79
Heterociclos con dos heteroátomos
1,2-azoles
H2NNH2N
N
H
Pirazol
Compuesto 1,3-dicarbonílico
O
O
12 3
HONH2N
O
Isoxazol
1,3-azoles
NH2
O
-aminocetona
X
O R haluro de ácido
N
O R
Oxazol
X
O
-halocetona
NH2
S R tioamida
N
S R
Tiazol
![Page 80: SÍNTESIS DE FÁRMACOS CON ESTRUCTURA …ocw.ceu.es/ciencias-de-la-salud/introduccion-a-la-quimica-farmace... · 83 4. SÍNTESIS DE FÁRMACOS QUE CONTIENEN ANILLOS HETEROCÍCLICOS](https://reader030.fdocuments.net/reader030/viewer/2022012304/5a757af37f8b9a1b688c715d/html5/thumbnails/80.jpg)
80
Heterociclos con un heteroátomo (PIRIDINA)
Compuesto carbonílico Reactivo Producto
Compuesto 1,5-dicarbonílico
O O
1. NH3
2. ox N
O O
EtO2C CO2EtR
O
H 1. NH3
2. ox
N
CO2EtEtO2C
R
Heterociclos hexagonales
![Page 81: SÍNTESIS DE FÁRMACOS CON ESTRUCTURA …ocw.ceu.es/ciencias-de-la-salud/introduccion-a-la-quimica-farmace... · 83 4. SÍNTESIS DE FÁRMACOS QUE CONTIENEN ANILLOS HETEROCÍCLICOS](https://reader030.fdocuments.net/reader030/viewer/2022012304/5a757af37f8b9a1b688c715d/html5/thumbnails/81.jpg)
81
Heterociclos con dos heteroátomos
1,2-Diazinas y 1,3-diazinas
Compuesto 1,4-dicarbonílico
O O
12 3
4
1. H2NNH2
2. ox N N
Piridazina
Compuesto 1,3-dicarbonílico
O
O
12 3
NH2
H2N X
X = O, S, NH
Pirimidina
N
N
X
X = OH, SH, NH2
![Page 82: SÍNTESIS DE FÁRMACOS CON ESTRUCTURA …ocw.ceu.es/ciencias-de-la-salud/introduccion-a-la-quimica-farmace... · 83 4. SÍNTESIS DE FÁRMACOS QUE CONTIENEN ANILLOS HETEROCÍCLICOS](https://reader030.fdocuments.net/reader030/viewer/2022012304/5a757af37f8b9a1b688c715d/html5/thumbnails/82.jpg)
82
1. Introducción
2. Funcionalización de compuestos
heterocíclicos arómaticos
3. Síntesis de heterociclos
4. Síntesis de fármacos que contienen anillos
heterocíclicos no condensados
SÍNTESIS DE FÁRMACOS CON ESTRUCTURA
HETEROCÍCLICA NO CONDENSADA
![Page 83: SÍNTESIS DE FÁRMACOS CON ESTRUCTURA …ocw.ceu.es/ciencias-de-la-salud/introduccion-a-la-quimica-farmace... · 83 4. SÍNTESIS DE FÁRMACOS QUE CONTIENEN ANILLOS HETEROCÍCLICOS](https://reader030.fdocuments.net/reader030/viewer/2022012304/5a757af37f8b9a1b688c715d/html5/thumbnails/83.jpg)
83
4. SÍNTESIS DE FÁRMACOS QUE
CONTIENEN ANILLOS HETEROCÍCLICOS
NO CONDENSADOS
1. SÍNTESIS DE FÁRMACOS QUE CONTIENEN EN SU
MOLÉCULA FURANOS, PIRROLES, TIOFENOS O
HETEROCICLOS RELACIONADOS
2. SÍNTESIS DE FÁRMACOS QUE CONTIENEN EN SU
MOLÉCULA PIRIDINAS O HETEROCICLOS
RELACIONADOS
3. SÍNTESIS DE FÁRMACOS QUE CONTIENEN EN SU
MOLÉCULA HETEROCICLOS PENTAGONALES CON
VARIOS HETEROÁTOMOS
4. SÍNTESIS DE FÁRMACOS QUE CONTIENEN EN SU
MOLÉCULA HETEROCICLOS HEXAGONALES CON
VARIOS HETEROÁTOMOS
![Page 84: SÍNTESIS DE FÁRMACOS CON ESTRUCTURA …ocw.ceu.es/ciencias-de-la-salud/introduccion-a-la-quimica-farmace... · 83 4. SÍNTESIS DE FÁRMACOS QUE CONTIENEN ANILLOS HETEROCÍCLICOS](https://reader030.fdocuments.net/reader030/viewer/2022012304/5a757af37f8b9a1b688c715d/html5/thumbnails/84.jpg)
84
4. 1. SÍNTESIS DE FÁRMACOS QUE
CONTIENEN EN SU MOLÉCULA FURANOS,
PIRROLES, TIOFENOS O HETEROCICLOS
RELACIONADOS
- Furano: Terazosina
- Pirrol: Clopirac
- Tiofeno: Ioduro de tiemonio
N
N
NH2
N
H3CO
H3CO
N
O
OTerazosina
NH3C CH3
Cl
CH2 COOH
ClopiracIoduro de tiemonio
S C
OH
N
OPh
CH3
![Page 85: SÍNTESIS DE FÁRMACOS CON ESTRUCTURA …ocw.ceu.es/ciencias-de-la-salud/introduccion-a-la-quimica-farmace... · 83 4. SÍNTESIS DE FÁRMACOS QUE CONTIENEN ANILLOS HETEROCÍCLICOS](https://reader030.fdocuments.net/reader030/viewer/2022012304/5a757af37f8b9a1b688c715d/html5/thumbnails/85.jpg)
85
Tetrahidrofurano: Terazosina (antihipertensivo)
HN NH
N
N
O COOH O C
SOCl2
NH2
Cl
H3CO
H3CO
O
Cl
O C
O
N
NH
N
N
NH2
N
H3CO
H3CO
N
O
O
H2
Ni Raney O C
O
N
NH
Terazosina
![Page 86: SÍNTESIS DE FÁRMACOS CON ESTRUCTURA …ocw.ceu.es/ciencias-de-la-salud/introduccion-a-la-quimica-farmace... · 83 4. SÍNTESIS DE FÁRMACOS QUE CONTIENEN ANILLOS HETEROCÍCLICOS](https://reader030.fdocuments.net/reader030/viewer/2022012304/5a757af37f8b9a1b688c715d/html5/thumbnails/86.jpg)
86
Pirrol: clopirac (antiinflamatorio)
NH2
Cl
+H3C CH3
O O
- 2 H2O NH3C CH3
Cl
HCHO/NH(CH3)2
HCl NH3C CH3
Cl
CH2N CH3
CH3
Mannich
IH3C NH3C CH3
Cl
CH2N CH3
CH3
CH3
NaCN
DMSO
NH3C CH3
Cl
CH2 CN
KOH/EtOH
HCl
NH3C CH3
Cl
CH2 COOH
Clopirac
![Page 87: SÍNTESIS DE FÁRMACOS CON ESTRUCTURA …ocw.ceu.es/ciencias-de-la-salud/introduccion-a-la-quimica-farmace... · 83 4. SÍNTESIS DE FÁRMACOS QUE CONTIENEN ANILLOS HETEROCÍCLICOS](https://reader030.fdocuments.net/reader030/viewer/2022012304/5a757af37f8b9a1b688c715d/html5/thumbnails/87.jpg)
87
Tiofeno: ioduro de tiemonio (analgésico)
S C
HCHO/
HCl
Mannich
ICH3
Ioduro de tiemonio
S
H3C
O
Cl CH3
O
HN O
S C
O
N
O
MgBr
2. H2O S C
OH
N
OPh
S C
OH
N
OPh
CH3
Cl4Sn
1.
![Page 88: SÍNTESIS DE FÁRMACOS CON ESTRUCTURA …ocw.ceu.es/ciencias-de-la-salud/introduccion-a-la-quimica-farmace... · 83 4. SÍNTESIS DE FÁRMACOS QUE CONTIENEN ANILLOS HETEROCÍCLICOS](https://reader030.fdocuments.net/reader030/viewer/2022012304/5a757af37f8b9a1b688c715d/html5/thumbnails/88.jpg)
88
4. 2. SÍNTESIS DE FÁRMACOS QUE
CONTIENEN EN SU MOLÉCULA PIRIDINAS
O HETEROCICLOS RELACIONADOS
- Piridina: Clorfeniramina
- Dihidropiridina: Nifedipina
Nimodipina
- Piperidina: Tioridazina
Clorfenamina
ClHC
N
CH2CH2N(CH3)2
NH
MeO2C CO2Me
CH3H3C
NO2
Nifedipina
NH
R´O2C CO2R
CH3H3C
Nimodipina
NO2
N
S
SCH3
CH2CH2
NH3C
Tioridazina
![Page 89: SÍNTESIS DE FÁRMACOS CON ESTRUCTURA …ocw.ceu.es/ciencias-de-la-salud/introduccion-a-la-quimica-farmace... · 83 4. SÍNTESIS DE FÁRMACOS QUE CONTIENEN ANILLOS HETEROCÍCLICOS](https://reader030.fdocuments.net/reader030/viewer/2022012304/5a757af37f8b9a1b688c715d/html5/thumbnails/89.jpg)
89
Piridina: Clorfeniramina (antihistamínico H1)
NaNH2
1. H2SO4
Clorfenamina
Cl CH2CN +N Cl
Cl CH
CN
N
1. NaNH2
2. Cl CH2CH2N(CH3)2
Cl C
CN
N
CH2CH2N(CH3)22. calor
ClHC
N
CH2CH2N(CH3)2
![Page 90: SÍNTESIS DE FÁRMACOS CON ESTRUCTURA …ocw.ceu.es/ciencias-de-la-salud/introduccion-a-la-quimica-farmace... · 83 4. SÍNTESIS DE FÁRMACOS QUE CONTIENEN ANILLOS HETEROCÍCLICOS](https://reader030.fdocuments.net/reader030/viewer/2022012304/5a757af37f8b9a1b688c715d/html5/thumbnails/90.jpg)
90
1,4-Dihidropiridinas: Nifedipina y Nimodipina
(antagonistas del calcio)
- Nifedipina: cabeza de serie
Estrategia de síntesis: Síntesis de Hantzsch
NH3
NO2
CHO
OH3C
MeO2C
CH3O
CO2Mebase
NH
MeO2C CO2Me
CH3H3C
NO2
Nifedipina
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91
Síntesis de Hantzsch: mecanismo
H2N
EtO
O
O HNH2
Enamina
EtO
O
NH
Imina
EtO
O
1. Formación de la enamina
2. Formación del carbonilo ,b-insaturado
EtO
O H
H
O
O
baseEtO
O
O O
EtO
O
H
HOH
- H2OH
O
EtO
O
1. Formación de la enamina
2. Formación del carbonilo ,b-insaturado
3. Adición de Michael
![Page 92: SÍNTESIS DE FÁRMACOS CON ESTRUCTURA …ocw.ceu.es/ciencias-de-la-salud/introduccion-a-la-quimica-farmace... · 83 4. SÍNTESIS DE FÁRMACOS QUE CONTIENEN ANILLOS HETEROCÍCLICOS](https://reader030.fdocuments.net/reader030/viewer/2022012304/5a757af37f8b9a1b688c715d/html5/thumbnails/92.jpg)
92
N
OEt
O
EtO
O
OEt
O
ONH2
Enamina
EtO
O
NH
OEt
O
EtO
O
O
NH
OEt
O
EtO
O
OH
b
H
NH2
OEt
O
EtO
O
O
NH
OEt
O
EtO
O
carbonilo ,b-insaturado
3. Adición de Michael
![Page 93: SÍNTESIS DE FÁRMACOS CON ESTRUCTURA …ocw.ceu.es/ciencias-de-la-salud/introduccion-a-la-quimica-farmace... · 83 4. SÍNTESIS DE FÁRMACOS QUE CONTIENEN ANILLOS HETEROCÍCLICOS](https://reader030.fdocuments.net/reader030/viewer/2022012304/5a757af37f8b9a1b688c715d/html5/thumbnails/93.jpg)
93
- Nimodipina:
Síntesis de Hantzsch modificada
NH3
CHO
OH3C
R´O2C
CH3O
CO2Rbase
O2N
+ CH
O2N
CCO2R
C CH3
Ocarbonilo ,b-insaturado
+
H3C C
NH2
CH CO2R´
enamina
NH
R´O2C CO2R
CH3H3C
Nimodipina
NO2
R = CH2CH2OCH3
R´= CH(CH3)2
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94
Piperidina: Tioridazina (antipsicótico)
BuLi
H2/Pd
N CH3 N CH2Li
H
O
H
H N CH2 CH2OH
CH3I
N CH2 CH2OH
CH3
I
N CH2 CH2OH
CH3
SOCl2
N CH2 CH2Cl
CH3
NaNH2
NH
S
SCH3N
S
SCH3N
S
SCH3
CH2CH2
NH3C
Tioridazina
1)
2)
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95
4. 3. SÍNTESIS DE FÁRMACOS QUE
CONTIENEN EN SU MOLÉCULA
HETEROCICLOS PENTAGONALES
CON VARIOS HETEROÁTOMOS
- Oxazol: Sulfamoxol
- Pirazol: Sulfinpirazona
H2N SO2 NH
N
O
Sulfamoxol
SCH2CH2N
N
O
OPh
PhO
Sulfinpirazona
(Anturane)
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96
H2N SO2 NH
N
O
Sulfamoxol
SULFAMIDA
ANTIBACTERIANA
SCH2CH2N
N
O
OPh
PhO
Sulfinpirazona
(Anturane)
FÁRMACO
URICOSÚRICO
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97
• Estrategia general
H2NAc2O H
N
O
H3C ClSO3H HN
O
H3C SO2Cl
NaOHH2N R HN
O
H3C SO2NHR H2N SO2NHR
H2N
Cl OEt
O
HN
O
EtO
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98
- Sulfamoxol: sulfamida antibacteriana
H2NAc2O H
N
O
H3C ClSO3H HN
O
H3C SO2Cl
H2N C N HN
O
H3C SO2 NH C
NCH3
O CH3
HO
HN
O
H3C SO2 NH C
NH
O
O
HN
O
H3C SO2 NH C
NH
O
HO
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99
- Sulfamoxol: sulfamida antibacteriana
HN
O
H3C SO2 NH
N
O
H2N SO2 NH
N
O
NaOH
- H2OHN
O
H3C SO2 NH C
NH
O
HO
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100
- Sulfinpirazona: uricosúrico
NaOH
H2O2
SHBr
Br
SCH2CH2Br
CO2Et
CO2Et
EtONa
SCH2CH2CH
C
O
OEt
OOEt
HN
HNPh
Ph
- 2 EtOHSCH2CH2
N
N
O
OPh
Ph
AcH SCH2CH2N
N
O
OPh
PhO
Sulfinpirazona
CO2Et
CO2Et
N
N
O
OPh
Ph
Bu
Fenilbutazona(Anturane)
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101
4. 4. SÍNTESIS DE FÁRMACOS QUE
CONTIENEN EN SU MOLÉCULA
HETEROCICLOS HEXAGONALES CON
VARIOS HETEROÁTOMOS
- Piridazina: Azintamida
- Pirimidinas: Barbituratos
- Pirazina: Pirazinamida
- Piperazina: Buspirona
- Morfolina: Fenmetrazina
-Triazina: Almitrina
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102
- Azintamida: colerético
NN
OHO OO
NH2H2NHO
NHHN
OO
POCl3NN
ClClNaSH
NN
SHClNaOH
NN
SCl
ClCH2
O
NEt2NN
SCl CH2
NEt2
O
Azintamida
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103
- Barbituratos: Estrategia sintética general
Y
H2N NH2
Y
R´ R
X
HN NH
R´ ROO
X
barbituratos
+
X = O, S, NH
ureatioureaguanidina
Malonato de dietilomalonodinitrilocianacetato de etilo
Y Y
R
R´Br
EtONa H EtONa
Y Y
H H
Y = CO2Et, CN
RBr
Condensación de b-diésteres (malonato de dietilo) oproductos relacionados (malonodinitrilo, cianacetatode etilo) con urea o compuestos relacionados
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104
Otras estrategias
• Introducción de radicales
secundarios NH
NH
O
O
O(H3C)2HC
H2CH2C=HC
Aprobarbital
NH
NH
O
O
OEt
Fenobarbital
• Introducción de fenilos
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105
- Barbituratos: Aprobarbital
EtONa
EtO2C CO2Et
H H EtO2C CO2Et
H
O
H3C CH3 EtO2C CO2Et
H CCH3
CH3HO
- H2OEtO2C CO2Et
CH3H3C
H2
Ni
EtO2C CO2Et
CH3H3C
H
EtONa EtO2C CO2Et
CH3H3C
ClCH2CH=CH2
OEt
OEt
O
O
(H3C)2HC
H2CH2C=HC
OH2N
H2N
- 2 EtOH NH
NH
O
O
O(H3C)2HC
H2CH2C=HC
Radical alquilo secundario
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106
- Barbituratos: Fenobarbital Introducción de arilos
EtOH
OOEt
OEt1. EtONa
CH2ClKCN
CH2CNH
CH2CO2Et
2.
o 1. EtONa 2. ClCO2EtCH
CO2Et
CO2Et1. EtONa
2. EtBr CO2Et
CO2Et
Et
OH2N
H2N
- 2 EtOH NH
NH
O
O
OEt
Fenobarbital
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107
- Pirazinamida: tuberculostático
KMnO4H
OH
O H2N
H2N
+
N
N- H2O
N
N COOH
COOH
calor
N
N
COOH
CH3OH
HClN
N
COOCH3
NH3
CH3OHN
N
CONH2
Pirazinamida
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108
- Buspirona: ansiolítico
N
N
N NHClCH2(CH2)2CN
K2CO3N
N
N N (CH2)3 CN
H2
Ni Raney N
N
N N (CH2)3 CH2NH2
O
O
O
N
N
N N (CH2)4 N
O
OBuspirona
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109
- Fenmetrazina: agonista adrenérgico de acción
indirecta
H2SO4
H2
Pd/C
Br2COCH2CH3 C
O
CH Br
CH3
HN
CH2
CH2CH2OH
Ph
C
O
CH N
CH3
CH2Ph
CH2CH2OHCH
OH
CHHN
CH3CH2CH2OH
NH
OPh
H3C
Fenmetrazina
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110
- Fenmetrazina: mecanismo de la ciclación
H2SO4CH
OH
CHHN
CH3CH2CH2OH
NH
OPh
H3C
CH
OH2
CHHN
CH3CH2CH2OH
- H2O CH
CH NHCH3
CH2CH2OH1
6
5
H
5
6
NH
OPh
H3C
-H
![Page 111: SÍNTESIS DE FÁRMACOS CON ESTRUCTURA …ocw.ceu.es/ciencias-de-la-salud/introduccion-a-la-quimica-farmace... · 83 4. SÍNTESIS DE FÁRMACOS QUE CONTIENEN ANILLOS HETEROCÍCLICOS](https://reader030.fdocuments.net/reader030/viewer/2022012304/5a757af37f8b9a1b688c715d/html5/thumbnails/111.jpg)
111
- Almitrina: analéptico
K2CO3
Cl
H+ NHHN
F
F
N
H
F
F
NH
N
N
N
Cl
Cl
Cl
N
N
N
Cl
Cl
NNCH
F
F
NH2CH2CH=CH2
N
N
N
NHCH2CH=CH2
NHCH2CH=CH2
NNCH
F
FAlmitrina