SÍNTESE DE SUBSTÂNCIAS DE INTERESSE BIOLÓGICO … · SÍNTESE DE SUBSTÂNCIAS DE INTERESSE...
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Reações químicas são caracterizadas por:Reações químicas são caracterizadas por:
M d ti id d t át l t- Mudanças na conectividade entre os átomos ou elementos
- Alteração da geometria das moléculas das espécies reagentes
SÍNTESE DE SUBSTÂNCIAS DE INTERESSE BIOLÓGICO
• Ligação C-heteroátomoCaracterísticas importantes:Características importantes:
1. Ligação de hidrogênio2. Aumento da solubilidade3 Facilidade de síntese (formação da ligação C N )
Aminação redutivaAminação redutiva
amina3. Facilidade de síntese (formação da ligação C-N )
Aminação de heterocíclicosAminação de heterocíclicos
SÍNTESE DE SUBSTÂNCIAS DE INTERESSE BIOLÓGICOSÍNTESE DE SUBSTÂNCIAS DE INTERESSE BIOLÓGICO
• Ligação C-heteroátomo
íCaracterísticas importantes:1. Ligação de hidrogênio (aceptor de H)2. Aumento da solubilidade álcool éter3. Facilidade de síntese (formação da ligação C-O )
álcool éter
Formação de éter (síntese de Williamson)Formação de éter (síntese de Williamson)
X = grupo abandonador (e.g., Br, I)
SÍNTESE DE SUBSTÂNCIAS DE INTERESSE BIOLÓGICO
Características importantes:1. Doador/aceptor de ligação de Hp g ç2. Estável (resistente ao metabolismo)3. Facilidade e versatilidade (síntese de amina)
amidaamida
DerivatizaçãoDerivatizaçãode ácido de ácido
carboxílicocarboxílicocarboxílicocarboxílico
Características importantes:1. Aceptor de ligação de H1. Aceptor de ligação de H2. Lábil (metabolismo)3. Grupo comum em pró-fármacos
éster
SÍNTESE DE SUBSTÂNCIAS DE INTERESSE BIOLÓGICO
• Ligação C-heteroátomo
SÍNTESE DE SUBSTÂNCIAS DE INTERESSE BIOLÓGICO
• Ligação C-heteroátomo
Características importantes:1 P i d d fí i í i i il á
sulfonamida
1. Propriedades físico-químicas similar aos ác. caroboxílicos2. Arranjo 3D diferente -> geometria de interação alternativa
ObtençãoObtenção de de sulfonamidassulfonamidas
SÍNTESE DE SUBSTÂNCIAS DE INTERESSE BIOLÓGICO
• Ligação C-C
SÍNTESE DE SUBSTÂNCIAS DE INTERESSE BIOLÓGICO
Reação de Suzuki–Miyaura
Reação de Heck
reduçãoredução
Reação de Sonogashira
redução
SÍNTESE DE SUBSTÂNCIAS DE INTERESSE BIOLÓGICO
• Ligação C-C
SÍNTESE DE SUBSTÂNCIAS DE INTERESSE BIOLÓGICO
Reação de Grignard
Reação de WittigReação de Wittig
Síntese de Fármacos: EscalaSíntese de Fármacos: Escala
Bancada: empregada na definição da rotasintética, para se ter acesso ao compostoplanejado, em pequenas quantidades, massuficientes para investigar o seu perfilf ló ifarmacológico.
Semi-industrial: adaptação da primeira rotasintética visando a obtenção do fármaco emsintética visando a obtenção do fármaco emmaior escala. Geralmente, há necessidade doemprego de rotas alternativasemprego de rotas alternativas.
Síntese de FármacosSíntese de Fármacos
Heterociclo da classe das imidazolotiazolidinas
I ibid d i i l i 5Inibidor das enzimas ciclooxigenase e 5-lipoxigenase, útil para o tratamento da asma
SK&F 86002
• Síntese do SK&F 86002 – Escala bancada• Síntese do SK&F 86002 Escala bancada • Síntese do SK&F 86002 – Escala semi-industrial• Síntese do SK&F 86002 Escala semi industrial
• 1897 o químico Dr. Felix Hoffmann sintetiza o AAS (Ácido AcetilSalicílico)
á100% puro e estável;• Analgésico, antiinflamatório;• Inibidor da enzima ciclooxigenase• Inibidor da enzima ciclooxigenase• Fármaco comercializado mais antigo;• Nenhum outro fármaco teve uma Nenhum outro fármaco teve uma
produção tão grande; • Fármaco mais estudado de toda a
história história (> 4.500 artigos publicados)
Síntese de FármacosSíntese de Fármacos
Ácido acetilsalicílico
O á id il li íli é fá d fá il i é i
Ácido acetilsalicílico
O ácido acetilsalicílico é um fármaco de fácil acesso sintético,obtido pela reação de acetilação do ácido salicílico, comanidrido acético em meio ácido
Malária
• Doença parasitária, causada pelo protozoário do gênero Plasmodium;protozoário do gênero Plasmodium;
• Incidência: 300 milhões de casos/ano• Óbitos: 1,5 – 2,0 milhões/ano, , /• Cloroquina - antimalárico;• Utilizada em combinação com a
i i t d fi á iprimaquina para aumento de eficácia
Ci li ãcondensação Ciclização e hidrólise básica
descarboxilação
Substituição çnucleofílica aromática
O aciclovir, usado no tratamento da herpes, foidescoberto em 1977.
ÉÉ um derivado purínico sintético, obtido porsimplificação molecular: abertura do anel daguanosina.
Guanosina Aciclovir
acetilação
condensação
desacetilação
acilação
ç
Mecanismo de açãoMecanismo de açãoIncorporação normal de guanosina
i
çç
Síntese de
guanina
DNA polimerase Síntese de
DNA
p
Incorporação do aciclovir trifosfatado
Sí
guaninaDNA
Síntese de DNA
bloqueada
polimerase
SILDENAFILASILDENAFILAViagra®, PfizerMarço de 1998