SINDROMES MIELODISPLÁSICASSINDROMES … · SMD - Fisiopatologia Deseqqguilíbrio entre meio...

SINDROMES MIELODISPLÁSICASSINDROMES MIELODISPLÁSICASSINDROMES MIELODISPLÁSICASSINDROMES MIELODISPLÁSICAS

Bases do Diagnóstico e ClassificaçãoBases do Diagnóstico e Classificação

Marco Aurélio SalvinoMarco Aurélio SalvinoHematologia/Hupes-Universidade Federal da BahiaCTMO/Hemoba

SÍNDROMES MIELODISPLÁSICASSÍNDROMES MIELODISPLÁSICASSÍNDROMES MIELODISPLÁSICASSÍNDROMES MIELODISPLÁSICAS

1 D fi i ã1- Definição2- Epidemiologia3- Fisiopatologia3 Fisiopatologia4- Critérios diagnóstico

-aspectos citomorfológicos-aspectos histomorfológicos-aspectos citogenéticosexames complementares-exames complementares

5- Classificação Organização Mundial de Saúde(OMS)6- Score Internacional Prognóstico das SMD (IPSS)

Síndromes Mielodisplásicas - Definição

grupo heterogênio de doenças clonais de precursoresgrupo heterogênio de doenças clonais de precursores hematopoéticos da medula óssea;

t i dcaracterizada por:defeito maturativo;hematopoese inefetiva: citopeniasp paumento fenômenos apoptóticos dos precursores

hematopoeticos;risco variável de transformação leucêmica;risco variável de transformação leucêmica;variável frequencia de alterações citogenéticas;

SMD- Epidemiologia:p g

USA:15.000/20.000 casos SMD adulto/ano (+ freq LMA)SMD adulto/ano (+ freq. LMA)

30

20

25

10

15 SMD

0

5

00-14 15-34 35-54 55-74 75-94

Incidencia SMD /100.000/ano -LRF 1984-1986

SMD- Epidemiologia:p g

45

Incidencia SMD /100.000/ano-França

303540

152025

SMD-homens

05

1015

00-24 25-

4950-54

55-59

60-64

65-69

70-74

75-79

SMD- Doença da semente ou do solo ???ç

Síndromes Mielodisplásicas - Fisiopatologia

Venn diagram of the clinical and pathophysiologic relationshipsamong the bone marrow failure syndromes, leukemia, and autoimmune diseases

Young, N. S. et al. Blood 2006;108:2509-2519

SMD - FisiopatologiaDesequilíbrio entre meio ambiente medular e clone maligno:q g

lesão stem cell:rearranjo molecularmutação molecularalt. Cromossômicasupressao gênica (metilação)

Apoptose: ↑apoptose em CD34+ - pacientes com AR (MDS inicial)↓apoptose + hiperproliferação progressão para LMA↓apoptose + hiperproliferação – progressão para LMA

Proteínas pró-apoptóticas: C-Mycp53BaxBad

Proteínas antiapoptóticas : Bcl-2Bcl xLBcl-xL

alterações do estroma:produção de citocinas e sinalizadores (TNF-α,TGF-ß,IL-1-b,γ-interferon)produção de citocinas e sinalizadores (TNF α,TGF ß,IL 1 b,γ interferon)aumento da angiogenese

desarranjos imunológicos (autoimunidade)

SMD-Fisiopatologia-Desbalanço entre meio ambiente medular e clone maligno:ç g

--lesão stem cell:---rearranjo cromossômico---mutação cromossomica

Azacitidina

---inibição de genes supressores(hipermetilação)---Apoptose: ↑apoptose em CD34+ - pacientes com AR (MDS inicial)

↓apoptose – aum. Blastos:progressão para LMA

-Proteínas pró-apoptóticas: C-Mycp53Bax

quimioterapia

Bad-Proteínas antiapoptóticas : Bcl-2

Bcl-xL

--alterações do estroma:---produção de citocinas e sinalizadores (TNF-a,TGF-b,IL-1-b,y-interferon)---aumento da angiogenese

Talidomida,lenalidomida

A tili f l b liaumento da angiogenese

--desarranjos imunológicos (autoimunidade)

Antilinfoglobulina,Ciclosporina,...

SMD - ETIOLOGIA

SMD Primárias (de novo) Etiologia:SMD Primárias (de novo)– Etiologia:-maioria dos casos: Idiopática

-ocasionalmente: Familial ou genética

SMD Secundárias– Etiologia:-radioterapia préviaradioterapia prévia-quimioterapia prévia-exposição à agentes tóxicos (agrotóxicos, solventes, benzeno,...)

Alterações Mielodisplasicas Benignas (geralmente reversíveis)– Etiologia:-deficiências nutricionais, anorexia, sd. consuptivas-exposição a agentes tóxicos (arsênico,chumbo,...),exposição a agentes tóxicos (arsênico,chumbo,...),

drogas, fatores de crescimento-etilismo-disfunções endócrinasdi f õ i fl tó i ô i-disfunções inflamatórias crônicas

-infecções virais (HIV)-doenças auto-imunes-doença hepática, renal

Síndromes Mielodisplásicas - Instrumentos Diagnóstico

Baseia-se em: hemograma (citopenias variadas)hemograma (citopenias variadas)morfologia e colorações de medula ósseahistologia de medula ósseaalterações citogenéticas

Auxiliares: morfologia de sang e periféricomorfologia de sangue periféricoalterações em citometria de fluxo (imunofenotipagem)exclusão de outras patologias

Síndromes Mielodisplásicas- Critérios diagnósticos:

1- uma ou mais citopenias2- citopenias com no mínimo >2-6 meses de estabilidade2 citopenias com no mínimo 2 6 meses de estabilidade3- atipias medulares em >10% (em pelo menos uma série)4- demonstração de clonalidade: alterações citogenéticas

alterações à citometria de fluxoalterações à citometria de fluxomarcadores molecularesexclusão de outras patologias

SMD - Diagrama Investigação Diagnóstica

Suspeita Clinica

-SeguimentoSeguimento

Afastar causasnão clonais

Citologia M.O.Biopsia M.O. Citogenéticap

SMD - Diagnóstico Citopatológico:g p g(experiência do patologista em morfologia, colorações)

D id dDeve ser considerado:

Praticamente nenhum achado morfológico único e isoladamente é diagnóstico de SMD (subjetividade e experiência);( j p );Atipias presentes em pelo menos 10% da linhagem;Tempo de acompanhamento muitas vezes é necessário para definição

Fatores que dificultam o diagnóstico das alterações displásicas (B.Bain):

poucas atipias específicas evidenciam clonalidade: ex.:bastonete de Auerfrequentes artefatosfreqüentes atipias não clonais: benignas ou 2aria patologias: HIV LESfreqüentes atipias não clonais: benignas ou 2aria patologias: HIV, LES,...contagem citológica: 100 x 500 células (aumento intervalo de confiança)


S féSangue Periférico:

citopenias prolongadas: Hemoglob. <11g/dL neutropenia <1500/mmneutropenia <1500/mmplaquetopenia <100.00/mm (exceto Sindr. 5q-)monocitose >1000/mmreticulopeniareticulopenia

SMD- Diagnóstico Citopatológico:g p g(experiência do patologista em morfologia, colorações)

Sangue Periférico:

alterações série eritrocitária: dimorfismomacrocitose ovalocíticaanisocromia, policromasiaanisocromia, policromasiapoiquilocitose+/- ertitroblastos,dacriócitos

alterações dos gran lócitos hipogran lação e hipossegmentação (formas pelgeróides)alterações dos granulócitos: hipogranulação e hipossegmentação (formas pelgeróides)disgranulaçãofragmentação cromatinamieloblastos

alterações plaquetárias: megaplaquetasplaquetose (sindr. 5q-)


Medula Óssea (ideal contar >300 células):(esfregaço fino e representativo)

celularidade (conferir a celularidade com a da BMO):i i d hi l l id dmaioria dos casos hipercelular para a idade;

<10% dos casos: medula hipocelular (neste caso SP é myo importa15% dos casos: medula hiperfibrótica (aspirado seco, BMO importa

Esfregaço medular hipercelular

SMD- Diagnóstico Citopatológico:SMD Diagnóstico Citopatológico:(experiência do patologista em morfologia, colorações)

Citopatologia Medula Óssea (com colorações para Ferro, e outras s/n: MPO, SudanBlack, Pas)

Série Eritróide: retardo maturativo;assincronismo maturativo núcleo-citoplasma;formas megaloblastóides;formas megaloblastóides;mitoses anômalas;multinuclearidadae;cariorrexis (apoptose);f lh d h l bi i ã li ã it l átifalhas de hemoglobinização, vacuolização citoplasmática;pontes internucleares, fragmentos nucleares;formas bizarras, atípicas;sideroblastos anelares acima de 15% dos eritroblastossideroblastos anelares acima de 15% dos eritroblastos(>5granulos ou 1/3 circunferencia nuclear)

SMD - Diagnóstico Citopatológico:g p gSérie Eritróide

terações Megaloblastóides Celulas aneuplóide

Figuras Mitóticas


Cariorrexis

Hiperplasia eritroide e eritrodisplasia


Alt.Megaloblasticas Sideroblastos anel eritro multinucleado eritro binucleado


Medula Óssea

Série Granulocítica: hiperplasia;retardo maturativo;;assincronismo maturativo nucleo-citoplasma;alterações megaloblastóides;disgranulação;formas pelgeróides (hiposegmentação, hipogranulação);fragmentos nucleares, formas bizarras, atípicas;mieloblastos tipo I,II,III;+/ i fili lt õ i+/- eosinofilia, com alterações grosseiras

SMD - Diagnóstico Citopatológico:Série Granulocítica

e: Núcleo bizarro

a/b: hipogranulação; c: gigantismo celular; d: mieloblasto

SMD - Diagnóstico Citopatológico:Série Granulocítica

eudo-pelger-huet

Mieloblastos tipo I,II,III


Medula Óssea

Série Megacariocítica: microformas;(contar pelo menos 10 megas) núcleos fragmentados;

bilobados;bilobados;monoformas grandes ou pequenas

Obs: BMO muitas vezes importante (hipocelularidade da série)

Micromegacariócitos

SMD - Diagnóstico Citopatológico:g p gSérie Megacariocítica

Micromegacariocitos tipicos Separação lobular

SMD - Diagnóstico Citopatológico:g p g

Biopsia de Medula Óssea

celularidade: - maioria dos casos (>70%) hipercelular para a idade (avaliar celularidade setorial);

- <10% dos casos: medula hipocelular .

morfologias: - presença de ALIPs (focos imaturos não paratrabeculares-mieloblastos ou promielocitos >5);e ob astos ou p o e oc tos 5);

- alteração megacariocíticas (microformas, monoformas, bilobadas, lobos fragmentados), agrupamentos.

arquitetura: - 15% dos casos: medula hiperfibrótica (aspirado seco- reticulina- focos de edema, hemorragias, ectasia vascular

SMD - Diagnóstico Citopatológico:Celularidade Biopsia Medula Ossea

SMD HipercelularSMD Hipocelular

SMD Hiperfibrótica(reticulina)

SMD - Achados Citogenéticos-valor da citogenética: auxilio diagnóstico, prognóstico, classificação,valor da citogenética: auxilio diagnóstico, prognóstico, classificação, acompanhamento evolutivo, escolha terapêutica e melhor entendimento dabiologia da doença.

-alterações cromossômicas em até 50% dos casos da SMD primária (ao diagnóstico) , >80% dos casos de SMD secundária!

SMD - Achados Citogenéticos


Greenberg, P. et al. Blood 1997;89 2079 208889:2079-2088


Grupo de Baixo Risco RiscoGrupo de Risco

Baixo Risco

Risco Intermediário

Risco Elevado

Cariótipo Normal,del Y

As demais alterações

Complexas (>3),Crom. 7,i(17 )del Y,

5q-,20q-

çi(17q)

20q-

SMD - Classificação OMSTipo Sangue Periferico Medula Ossea

Anemia Refratária (RA) Anemia ,

Blastos raros ou ausentesDisplasia linhagem eritroide,

<5%blastos

Anemia Refrataria com sideroblastos em anel (ARSA)

Anemiablastos ausentes

Displasia linhagem eritroide15% sideroblastos em anelsideroblastos em anel (ARSA) blastos ausentes 15% sideroblastos em anel,

< 5% blastos

Citopenia refrataria com displasia multilinear (CRMD)

Bi ou pancitopeniaBlastos <1%

Displasia em 2/3 linhagens< 5% blastos

Citopenia refrataria com displasia multilinear e sideroblastos em anel (CRDMSA)

Bi ou pancito<1%blastos

Displasia em 2/3 linhagens< 5% blastos

>15% sideroblastos em anel

A i f t i d Bi it Di l i i lti i hAnemia refrataria com excesso de blastos-1 (AREB-1)

Bi ou pancitoBlastos <5

< 1 x 109/L monocitos

Displasia uni ou multiminhagem 5–9% blasts

Anemia refrataria com excesso de bl 2 (AREB 2)

Bi ou pancito5 19% bl

Displasia uni ou multilinhagem 10 19% blblastos -2 (AREB-2) 5–19% blastos

< 1 x 109/L monocitos10–19% blastos

SMS, inclassificável Citopenias variáveis Displasia unilinhagem< 5% blastos

SMD – 5q- Anemia , plaq nl ou elevadas< 5% blasts

Megas em numero normal ou elevado, com nucleos unilobulados

< 5% blastsdel (5q)

Cytogenetic Abnormalities Detectedby Fluorescence in Situ

Hybridization in Patients with Myelodysplasia

Heaney M and Golde D N Engl J Med 1999;340:164

SMD - Sindrome del(5q)

Heaney M and Golde D. N Engl J Med 1999;340:164

International Prognostic Scoring System(IPSS)(IPSS)

PrognosticV i bl

Score0 0 5 1 0 1 5 2 0Variable 0 0.5 1.0 1.5 2.0

BM blasts % <5 5-10 - 11-20 21-30Karyotype Good Intermediate Poor - -y ypNo. of cytopenias**

0 or 1 2 or 3 - - -

**Hb <10 g/dL. ANC <1800/uL. Plat <100,000/uL.IPSS Risk Categories:

Category Low Int-1 Int-2 High

Score (pts) 0 0,5-1,0 1,5-2,0 >2,0

Sobrevida mediana em anos

5,8 3,5 1,2 0,4

SMD: Papel da Citometria de fluxo - imunofenotipagem

Complementar

Alterações encontradas:CD56+ granulocitosCD56+ monocitosCD56+ monocitosCD13/CD16 pattern anormal granulocitosBright CD2+ blastos mieloidesexpressão de antigênica não mielóide, pela linhagem mielóidesp g , p g(ex, B-cell antigen CD22, CD5 or T-cell antigen CD7)

coexpressão de antigenos nos blastos.outras..

SMD: Papel da Citometria de fluxo - imunofenotipagem

Stetler-Stevenson, M. et al. Blood 2001;98:979-987

Hematologia Hupes/UFBA

Gloria BomfimMarcia LimaMarcia LimaLais GuimarãesKarla MotaCristiane RequiãoqHerbert HenriqueMarinho MarquesAngela ZanetteMurilo NevesMurilo NevesMarco Aurelio SalvinoFrancinele AndradeAna Lúzia SchrieferJuliana Santos

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