SÍNDROMES CON PREDISPOSICIÓN A CÁNCER EN EL ADULTO

VALLARTA VALADEZ DIEGOGENÉTICA | MEDICINA | 462

GENERALIDADESAproximadamente el 5-10% de todos los cánceres son hereditarios, lo que significa que los cambios (o mutaciones) de determinados genes se transmiten de un pariente consanguíneo a otro. Las personas que heredan uno de estos cambios en los genes tendrán una mayor probabilidad de sufrir cáncer a lo largo de su vida.

▪ Cáncer de Colon ▪ CCHNP o Sx Lynch▪ PAF▪ Peutz Jeghers

▪ Cáncer de mama

▪ Li Fraumeri

▪ Von Hippel Lindau

El síndrome de Lynch, ahora más frecuentemente llamado cáncer de colon hereditario no polipósico (HNPCC), es una enfermedad hereditaria que aumenta el riesgo de varios tipos de cáncer:• Colon (intestino

grueso) • Recto,• Colo-rectal.

El cáncer de colon hereditario no polipósico (síndrome de Lynch) es hereditario y presenta un patrón de transmisión AUTOSÓMICO DOMINANTE, lo que significa que una sola copia del gen alterado en cada célula es suficiente para incrementar el riesgo de desarrollar cáncer

SX DE LYNCH

Haga clic en el icono para agregar una imagenMayor riesgo de desarrollar cáncer de estomago, intestino delgado, hígado, vía biliar, tracto urinario, cerebro y piel; endometrio (útero) y ovarios.

El cáncer de colon hereditario no polipósico (HNPCC) es responsable del 3-5% de todos los cáncer de colon y recto. Es causado por la mutación (alteración) de genes que participan en la reparación del ADN

Mutaciones (alteraciones) de los genes MLH1MSH2MSH6PMS2EPCAM

CAUSASHaga clic en el icono para agregar una imagen

Los genes afectados estan localizados en los siguientes cromosomas:

MLH1 en el cromosoma 3 (3p21.3)

MSH2 en el cromosoma 2 (2p21)

MSH6 en el cromosoma 2 (2p16)

PMS2 en el cromosoma 7 (7p22.2)

EPCAM en el cromosoma 2 (2p21)

Los genes MLH1, MSH2, MSH6, PMS2 participan en la reparación del ADN.

Las mutaciones del gen EPCAM también pueden generar problemas en la reparación del ADN por la inactivación de MSH2.

Aunque estos genes predisponen a desarrollar cáncer no todos los portadores lo desarrollan necesariamente.

Este síndrome es causado por una mutación germinal en uno de los genes que participan en la reparación del ADN y los tumores presentan inestabilidad microsatelital

SINTOMAS Y

DESARROLLO

Haga clic en el icono para agregar una imagenEstas personas tienen un riesgo durante su vida:

52-82% de desarrollar cáncer de colon-recto (promedio de edad del diagnóstico: 44-61 años)

25-60% de desarrollar cáncer de endometrio (promedio de edad del diagnóstico: 48-62 años)

6-13% de cáncer de estómago (promedio de edad del diagnóstico: 56 años)

4-12% de cáncer de ovario (promedio de edad del diagnostico: 42.5 años)

El término general el riesgo de desarrollar cáncer colon-recto en los pacientes con HNPCC se estima que es 75% a los 75 años de edad.

DX & TX

Haga clic en el icono para agregar una imagen

Criterios diagnósticos de la clasificación de Amsterdam

Tumores con inestabilidad microsatelital (MSI)

Test diagnósticos moleculares en una persona o familia que tiene una mutación germinal de 1 de los 4 genes MMR

Prevención/seguimiento: se indica realizar colonoscopia con extirpación de pólipos anual. (-65%)

POLIPOSIS ADENOMATOSA FAMILIAR

La poliposis adenomatosa familiar (PAF) se transmite de una manera AUTOSÓMICA DOMINANTE, que significa que una copia del gen alterado en cada celular es suficiente para causar el síndrome.

Es una enfermedad genética que se caracteriza por la aparición de cáncer colorrectal, las personas que padecen la forma clásica de esta patología desarrolla múltiples pólipos benignos en el colon y recto en la adolescencia. salvo que se haga el diagnóstico y se tome una conducta quirúrgica con este órgano (extirpar el colon) con los años estos pólipos se malignizan produciendo cáncer colorrectal.

CAUSAS

ESTE SÍNDROME TIENE UNA INCIDENCIA DE 2-3 CADA 100.000 PERSONAS Y REPRESENTA MENOS DEL 1% DE LOS

CASOS DE CÁNCER DE COLON

Alteración genética (mutación) en el gen APC, localizado en el brazo largo del cromosoma 5 (5q21-q22).

La mutación del gen APC produce una proteína disfuncional. Ambas copias del gen APC deben inactivarse para que se desarrollen los pólipos.

Es importante aclarar que el 80% de los cáncer de colon son esporádicos (los casos en la población general, los casos no hereditarios) también presentan mutaciones del gen APC.

SINTOMAS Y DESARROLLO

LA PROGRESIÓN DESDE EL PÓLIPO HACIA EL CÁNCER COLORECTAR REQUIERE LA ACUMULACION DE OTRAS ALTERACIONES GENÉTICAS, COMO LA ACTIVACIÓN DE

LOS GENES K-RAS O N-RAS, Y LA INACTIVACIÓN DEL GEN SUPRESOR DE TUMORES P53.

Los pacientes con el tipo clásico de PAF desarrollan cientos a miles de pólipos (tumores benignos) en el colon durante la adolescencia, la presentación es a una media de 16 años. (entre 7-36 años).

La edad promedio en la cual las personas afectadas con la PAF tipo clásico desarrollan cáncer es 39 años de edad (34-43 años), y de 55 años de edad para los pacientes que desarrollan el tipo atenuado de PAF (menor cantidad de pólipos y se presentan a mayor edad)

DX & TX

EL RECONOCIMIENTO TEMPRANO DE LA PAF ES NECESARIO PARA REALIZAR UN MANEJO PREVENTIVO DE LA ENFERMEDAD. DESPUÉS DEL DESARROLLO DE PÓLIPOS COLÓNICOS SE

INDICA EN EL 100% DE LOS CASOS LA RESECCIÓN TOTAL DEL COLON (COLECTOMÍA TOTAL).

PARA LOS PACIENTES QUE ESTAN EN RIESGO DE DESARROLLAR PAF, SE RECOMIENDA REALIZAR COLONOSCOPIAS (ENDOSCOPIA DEL COLON) ANUALES, Y SE DEBERÍAN COMENZAR

CON ESTOS CONTROLES A PARTIR DE LOS 10-12 AÑOS DE EDAD.

El diagnostico genético molecular identifica las mutaciones en el gen APC en el 90% de los pacientes con PAF tipo clásico.

Poliposis adenomatosa familiar tipo clásico se diagnostica clínicamente en una persona que presenta una de las siguientes características:

• 100 o más pólipos colónicos

• Menos de 100 pólipos colónicos y un familiar afectado con PAF

Eldiagnostico de PAF se considera en personas con poliposis que se presentan antes de los 40 años de edad

SX DE PEUTZ JEGHERSEl síndrome de Peutz Jeghers es una condición genética, autosómica dominante caracterizada por poliposis intestinal, alteración de la pigmentación de las mucosas y una predisposición aumentada a diferentes tipos de cáncer.

Los individuos con este síndrome tienen una mayor predisposición a desarrollar una gran cantidad de tumores malignos, de origen epitelial (cáncer colorrectal, pancreático, gástrico y de mama y ovario).

Esta enfermedad se hereda de manera AUTOSÓMICA DOMINANTE, aunque alrededor del 45% de los individuos que la padecen no tienen historia familiar de este síndrome, es decir, ocurre por mutaciones “de novo” (nuevas), el riesgo de un individuo que posee la mutación en STK11 es de un 50% para su descendencia en cada embarazo, es posible realizar prenatalmente el diagnóstico de la portación de la mutación si esta es conocida.

CAUSASLa enfermedad de Peutz Jeghers tiene un origen genético, ocurre específicamente por mutaciones en el gen STK11, que se encuentra en el brazo corto del cromosoma 19 (19p13.3) las mutaciones varían desde mutaciones puntuales hasta mutaciones por error en el splicing, deleciones, inserciones o rearreglos complejos.

La penetrancia es de un 100% y la prevalencia de la enfermedad se estima entre 1 en 25000 a 1 en 280000, no hay precisión con respecto a este dato y puede ocurrir en cualquier etnia o grupo racial

SINTOMAS Y DESARROLLOEste síndrome se caracteriza por la asociación de pólipos en la mucosa gastrointestinal y pigmentación mucocutánea. El riesgo es que estos pólipos se malignicen o aparezcan otros tumores es mayor que el de la población general.

Los pólipos gastrointestinales son muy característicos, son del tipo hamartomatoso, pueden ocurrir en cualquier parte del intestino.

Existe una gran variación intrafamiliar en lo que respecta a los pólipos, en la misma familia puede observarse un patrón distinto en la aparición de pólipos, tanto en la edad de aparición como en la gravedad y complicaciones de éstos.

DX & TXEl diagnóstico del síndrome de Peutz Jeghers esta basado principalmente en la historia familiar, máculas mucocutáneas, pólipos típicos hamartomatosos y la presencia de la mutación. Estos pólipos se caracterizan por tener una apariencia histológica muy características por lo que hay que tomar una muestra del pólipo y estudiar su patrón histológico.

Puede realizarse la búsqueda de una mutación en particular o realizar un panel de mutaciones para el síndrome de Peutz Jeghers. Para familias que tienen una mutación conocida y poseen riesgo de tener un hijo afectado se pueden realizar estudios prenatales y seleccionar los embriones sin la mutación

▪ Endoscopía del tracto digestivo superior▪ Colonoscopía a partir de los 8 años▪ Consulta con médico genetista▪ En caso de detectar la mutación en un paciente afectado puede hacerse la

búsqueda de la misma en los parientes que amerite por su grado de parentesco para poder hacer una vigilancia temprana.

CANCER DE MAMAEL CÁNCER DE MAMA ES UNA ENFERMEDAD EN LA QUE CIERTAS CÉLULAS NORMALES Y SANAS DE LA MAMA SE VUELVEN ANORMALES Y SE MULTIPLICAN SIN CONTROL NI ORDEN PARA FORMAR UN TUMOR MALIGNO (CÁNCER).

SE ESTIMA QUE 1 DE CADA 9 MUJERES DESARROLLARÁ ESTE TIPO DE CÁNCER DURANTE SU VIDA.

LA FORMA MÁS FRECUENTE DE CÁNCER DE MAMA SE ORIGINA EN LAS CÉLULAS QUE RECUBREN LOS CONDUCTOS QUE LLEVAN LA LECHE HASTA EL PEZÓN (CÁNCER DUCTAL). OTRAS FORMAS DE CÁNCER DE MAMA SE ORIGINAN EN LAS GLÁNDULAS QUE PRODUCEN LA LECHE (CÁNCER LOBULILLAR) O EN OTRAS PARTES DE LA MAMA.EL CÁNCER DE MAMA HEREDITARIO CAUSADO POR LA MUTACIÓN (ALTERACIÓN) DE UN GEN Y TRANSMITIDO DE PADRES/MADRES A HIJOS/AS, ES POCO FRECUENTE. LAS ESTIMACIONES DE LA INCIDENCIA DEL CÁNCER DE MAMA HEREDITARIO SON 5-10% DE TODOS LOS CASOS, CON UN MÁXIMO DE 27% EN ALGUNOS GRUPOS ÉTNICOS.

CAUSAS SEXO EDAD ANTECEDENTES FAMILIARES GENES (HEREDITARIOS): OBESIDAD MENSTRUACIÓN / MENOPAUSIA ANTECEDENTES PERSONALES TERAPIA HORMONAL POSTMENOPÁUSICA FACTORES AMBIENTALES

SE ESTIMA QUE 5-10% DE LOS CASOS DE CÁNCER DE MAMA ESTÁN RELACIONADOS CON MUTACIONES GENÉTICAS QUE HAN PASADO A TRAVÉS DE LAS GENERACIONES DE UNA FAMILIA.

SE HAN IDENTIFICADO VARIOS GENES MUTADOS QUE SON HEREDADOS, Y PUEDEN AUMENTAR LA PROBABILIDAD DE ESTE CÁNCER (VER ABAJO). LOS GENES MÁS FRECUENTES Y RESPONSABLES DEL 70-80% DE LOS CASOS DE CÁNCER DE MAMA FAMILIAR SON EL GEN BRCA1 Y EL GEN BRCA2, LOS CUALES AUMENTAN EL RIESGO TANTO DE ESTE TIPO DE CÁNCER, COMO TAMBIÉN DE OVARIO.

SINTOMAS Y DESARROLLO EL CÁNCER DE MAMA PRECOZ

O TEMPRANO GENERALMENTE NO CAUSA DOLOR Y PUEDE NO MOSTRAR SÍNTOMAS EVIDENTES.

A MEDIDA QUE EL CÁNCER PROGRESA, LOS SIGNOS Y SÍNTOMAS PUEDEN INCLUIR UN BULTO (TUMOR) O ENGROSAMIENTO EN LA MAMA, UN CAMBIO EN EL TAMAÑO O FORMA DE LA MAMA, SECRECIÓN POR EL PEZÓN, DOLOR O RETRACCIÓN (GIRANDO HACIA EL INTERIOR), IRRITACIÓN DE PIEL, HOYUELOS O DESCAMACIÓN.

EN ALGUNOS CASOS, LOS TUMORES CANCEROSOS PUEDEN INVADIR EL TEJIDO CIRCUNDANTE (CÁNCER INVASIVO) Y PROPAGARSE A OTRAS PARTES DEL CUERPO (METÁSTASIS).

DX & TX LA ENTREVISTA CON EL PACIENTE Y LA HISTORIA FAMILIAR PARA

AVERIGUAR LOS ANTECEDENTES DE CÁNCER DE MAMA Y OTRO TIPO DE CÁNCER ES FUNDAMENTAL PARA HACER EL DIAGNÓSTICO O REALIZAR ESTUDIOS DIAGNÓSTICOS COMPLEMENTARIOS.

OTRO MÉTODO SUMAMENTE IMPORTANTE PARA EL DIAGNÓSTICO DE ESTE CÁNCER, ES RECOMENDAR A LA PACIENTE A REALIZAR UN AUTOEXAMEN MAMARIO MENSUAL A PARTIR DE LOS 18 AÑOS DE EDAD..

SE RECOMIENDA GENERALMENTE REALIZAR UNA MAMOGRAFÍA (UNA RADIOGRAFÍA DE LA MAMA) A PARTIR DE LOS 40 AÑOS DE EDAD EN FORMA ANUAL

ANTE UNA IMAGEN SOSPECHOSA O LA PALPACIÓN DE UNA MASA, EL MÉDICO REALIZA UNA BIOPSIA, O SEA, LA EXTRACCIÓN DE TEJIDO MAMARIO CON UNA AGUJA.

HAY VARIOS TRATAMIENTOS QUE SE UTILIZAN EN ESTE TIPO DE CÁNCER, Y CADA UNO PUEDE SER UTILIZADO DE MANERA COMPLEMENTARIA: CIRUGÍA, TERAPIA HORMONAL, QUIMIOTERAPIA, RADIOTERAPIA Y ANTICUERPOS MONOCLONALES. PERO, SERÁ INDICADO POR EL MÉDICO DE ACUERDO A CADA PACIENTE.

El síndrome de Li-Fraumeni es una enfermedad poco frecuente que aumenta en gran medida el riesgo de desarrollar varios tipos de cáncer, especialmente en niños y adultos jóvenes

Sí. El síndrome de Li-Fraumeni se hereda en un patrón AUTOSÓMICO DOMINANTE, lo que significa que una copia del gen alterado en cada célula es suficiente para aumentar el riesgo de desarrollar cáncer.

SX DE LI-

FRAUMENIHaga clic en el icono para agregar una imagen

Los tipos de cáncer más frecuentemente asociados con el síndrome de Li-Fraumeni incluyen el sarcoma de tejidos blandos, osteosarcoma (cáncer de hueso, foto fuente: pinterest.com), cáncer de mama antes de la menopausia, tumores cerebrales, carcinoma de corteza suprarrenal y leucemias (cáncer en la sangre). Además pueden producirse otros tipos de cáncer.

La prevalencia exacta de Li-Fraumeni es desconocida. Un registro de los pacientes con síndrome de Li-Fraumeni en EE.UU. sugiere que alrededor de 400 personas de 64 familias que tienen este trastorno.

CAUSAS

Haga clic en el icono para agregar una imagen

La enfermedad tiene un origen genético, principalmente por mutaciones en el gen TP53, gen supresor de tumores, lo que significa que normalmente ayuda a controlar el crecimiento y la división de las células.

La proteína p53 actúa como un supresor tumoral, es decir, regula la división celular controlando que las células no se dividan demasiado rápido o de manera descontrolada. Esta proteína está en el núcleo de todas las células del cuerpo donde se une directamente al ADN.

Algunas familias con cánceres característicos del síndrome de Li-Fraumeni y Li-Fraumeni like no tienen mutaciones de TP53, pero tienen mutaciones en otro gen, el CHEK2. Al igual que el gen TP53, CHEK2 es un gen supresor de tumores.

Los tumores más estrechamente asociados con Li-Fraumeni son el sarcoma de tejidos blandos, osteosarcoma, cáncer de mama antes de la menopausia, los tumores cerebrales, y carcinoma adrenocortical.

SINTOMAS Y

DESARROLLO

Haga clic en el icono para agregar una imagenSarcomas: Las personas con Li-Fraumeni tienen un riesgo aumentado de desarrollar sarcomas de tejidos blandos y óseos. Los más frecuentemente encontrados en estudios fueron rabdomiosarcomas antes de los cinco años y osteosarcomas a cualquier edad.

Cáncer de mama: Las mujeres con Li-Fraumeni tienen un riesgo mayor de desarrollar cáncer de mama antes de la menopausia.

Tumores cerebrales: Aumenta la predisposición para muchos tipos de tumores cerebrales, astrocitomas, glioblastomas, meduloblastomas y carcinomas del plexo coroideo, los cuales suelen aparecer alrededor de los 16 años.

Carcinomas adrenocorticales: Los niños que desarrollan un tumor en estas glándulas tienen de un 50% a un 80% de posibilidades de tener una mutación en TP53 germinal, incluso en ausencia de antecedentes familiares

DX & TX

Haga clic en el icono para agregar una imagen

El diagnóstico de Li-Fraumeni clásico se realiza de la siguiente manera:

• Diagnóstico de sarcoma antes de los 45 años.

• Un pariente de primer grado con diagnóstico de cáncer antes de los 45 años.

• Un pariente de primer o segundo grado con cualquier tipo de cáncer antes de los 45 años o con diagnóstico de sarcoma a cualquier edad

En los pacientes con diagnóstico de síndrome de Li-Fraumeni debe realizarse asesoramiento para que eviten la exposición al sol, el consumo de tabaco, de alcohol, exposiciones ocupacionales y evitar en general la exposición a otros carcinógenos conocidos.

Se sugiere que los pacientes tengan controles clínicos estrictos a fin de pesquisar tumores en estadios tempranos por lo que se realizan análisis y examen físico periódico, se les da pautas de alarma como estar pendientes a dolores de cabeza, óseos, o trastornos abdominales y en caso de presentarse de manera persistente alguno de estos síntomas se realizan estudios complementarios para descartar la presencia de una neoplasia.

ENFERMEDAD DE VON HIPPEL-LINDAU

Se trata de una enfermedad con una herencia AUTOSÓMICA DOMINANTE, de alta penetrancia, determinada por la alteración de

un gen (gen VHL) localizado en el brazo corto del cromosoma 3 (3p25.5). Este gen tiene las características de un gen supresor

tumoral, que responde al modelo two-hits.

La enfermedad de Von Hippel-Lindau (EVHL) es una alteración multisistémica caracterizada por la aparición de neoplasias múltiples, entre las que se incluyen hemangioblastomas de la retina y del sistema nervioso central (SNC) (principalmente del cerebelo y la médula espinal), carcinoma renal de células claras, feocromocitoma, quistes del páncreas, riñón, hígado y epidídimo y, según se recoge en un estudio muy reciente, tumores del saco endolinfático.

CAUSAS

LA EVHL ES UN PROCESO INFRECUENTE CON UNA INCIDENCIA ESTIMADA DE ENTRE 1/36.000 Y 1/45.000 NACIDOS VIVOS. LA PREVALENCIA DE PORTADORES SE HA CALCULADO ENTRE

1/53.000 Y 1/85.000 HABITANTES14,15, SIENDO MÁS ELEVADA (1/39.000) EN LA SELVA NEGRA ALEMANA, DONDE LAS DISTINTAS FAMILIAS AFECTADAS PARECEN TENER UN ANCESTRO

COMÚN

La alteración de un gen (gen VHL) localizado en el brazo corto del cromosoma 3 (3p25.5)4. Este gen tiene las características de un gen supresor tumoral, que responde al modelo two-hits

Según este modelo, en los procesos cancerosos hereditarios debidos a un gen supresor tumoral, los pacientes heredan del padre afectado el alelo mutado (mutación germinal) (first-hit), que les predispone a desarrollar el tumor, pero se precisa una segunda mutación en el alelo normal, que procede del padre sano (mutación somática) (second-hit), para que el tumor aparezca, ya que sólo cuando las 2 copias de un gen supresor tumoral están inactivadas, aparece la neoplasia. La alteración del alelo normal se produciría por mutaciones puntuales o por hipermetilación.

SINTOMAS Y DESARROLLO

LA BIBLIOGRAFÍA RECOGE OTRAS LESIONES ESPORÁDICAS EN EL TIROIDES, EL PULMÓN, EL EPIPLÓN, MENINGES, EL HUESO, LA PIEL, ETC., QUE NO SE HAN

LLEGADO A ESTABLECER COMO MANIFESTACIONES PROPIAS DE LA ENFERMEDAD

La expresividad clínica de la EVHL es muy heterogénea. Cada familia afectada puede presentar diferentes manifestaciones de la enfermedad, según los distintos tipos y localizaciones de las mutaciones del gen.

Tipo 1, cuando no presenta feocromocitoma.

Tipo 2, cuando lo presenta.

La edad de aparición de las lesiones tumorales (hemangioma, feocromocitomas, carcinoma renal, etc.) es mucho más temprana que cuando estos procesos se presentan aislados.

El 80% de las lesiones son clínicamente aparentes antes de los 40 años y a los 50 años el 95% de los afectados ya ha desarrollado una o más alteraciones. A pesar de tratarse de un síndrome pluritumoral, en algunas series, la mitad de los afectados presenta alteración en un solo órgano.

DX & TX

POR TRATARSE DE PROCESOS NEOPLÁSICOS, EL TRATAMIENTO DEBE SER QUIRÚRGICO Y SUPONE LA IMPLICACIÓN DE DISTINTAS ESPECIALIDADES PARA CADA PROCESO. CUANTO MÁS TEMPRANO SEA EL

DIAGNÓSTICO, MENOR SERÁ EL TAMAÑO DEL TUMOR, LA RESECCIÓN QUIRÚRGICA PODRÁ SER MÁS RADICAL Y SUPONDRÁ MENOR RIESGO DE COMPLICACIONES. LOS HEMANGIOBLASTOMAS DEL SNC SE INTERVENDRÁN,

EN FUNCIÓN DE SU TAMAÑO Y LOCALIZACIÓN, CUANDO LAS LESIONES SEAN SINTOMÁTICAS. LA RADIOTERAPIA O LA RADIOCIRUGÍA PUEDEN SER ÚTILES EN LOS CASOS NO EXTIRPABLES O RESIDUALES50.

LOS HEMANGIOBLASTOMAS DE LA RETINA SON SUSCEPTIBLES DE FOTOCOAGULACIÓN Y CRIOTERAPIA, ESPECIALMENTE EFECTIVAS EN LESIONES PEQUEÑAS O DE VITRECTOMÍA SI EXISTE SANGRADO.

Cuando se siguen pacientes con EVHL o se estudia a los portadores de la mutación, la historia de los antecedentes familiares debe ser detallada, ya que el tipo de manifestación clínica y la cronología de su presentación dependen de cada familia. Actualmente, muchas de las manifestaciones pueden y deben diagnosticarse antes de su expresividad clínica.

El diagnostico molecular confirma el diagnóstico clínico y permite identificar a los familiares asintomáticos. Debe realizarse en los casos índice y en sus familiares directos. Las mutaciones en el gen de la EVHL se detectan sólo en el 80% de las familias afectadas. Hasta la fecha, se han descrito más de 500 mutaciones.

REFERENCIAS

• MARKOWITZ SD ET AL. MOLECULAR ORIGINS OF CANCER: MOLECULAR BASIS OF COLORECTAL CANCER. N ENGL J MED. 2009 DEC 17; 361(25):2449-60.

• LATCHFORD AR, NEALE K, PHILLIPS RKS, CLARK SK. PEUTZ-JEGHERS SYNDROME: INTRIGUING SUGGESTIONS OF GASTROINTESTINAL CANCER PREVENTION FROM SURVEILLANCE. DIS COLON RECTUM. 2011;54:1547–51.

• KUMAR V ET AL. ROBBINS AND COTRAN PATHOLOGIC BASIS OF DISEASE. 8TH ED. PHILADELPHIA, PA.: SAUNDERS ELSEVIER; 2007.

• HAMPEL H ET AL. REFERRAL FOR CANCER GENETICS CONSULTATION: A REVIEW AND COMPILATION OF RISK ASSESSMENT CRITERIA. J MED GENET. 2004 FEB;41(2):81-91.