Síndrome Nefrótico . De la Clínica a la Genética. · Ministerio de Salud Pública. Hospital...
Transcript of Síndrome Nefrótico . De la Clínica a la Genética. · Ministerio de Salud Pública. Hospital...
Ministerio de Salud Pública.
Hospital Infantil Dr. Robert Reíd Cabral.“Servir, Sanar y Ayudar para la Vida”
1era. Jornada Nacional de Pediatría
Profesor Hugo R. Mendoza18-21 de Agosto 2010.
Síndrome
De la Clínica a la Genética.Dr. Emilio Mena Castro.
Servicio de Nefrología.
Hospital Infantil Dr. Robert Reíd Cabral.
Ministerio de Salud Pública.
Hospital Infantil Dr. Robert Reíd Cabral.“Servir, Sanar y Ayudar para la Vida”
1era. Jornada Nacional de Pediatría
Profesor Hugo R. Mendoza21 de Agosto 2010.
Síndrome Nefrótico.
De la Clínica a la Genética.Dr. Emilio Mena Castro.
Servicio de Nefrología.
Hospital Infantil Dr. Robert Reíd Cabral.
Edema.
Proteinuria Masiva (rango(>40 mg/m²/h, o relación albúmina
creatinina >2mg/mg)
Síndrome
creatinina >2mg/mg)
Hipoalbuminemia (<2.5 g/dl)
Hiperlipidemia. (Colesterol > 200 mg/dl.
rango nefrótico)albúmina
Nefrótico:
(<2.5 g/dl)
. (Colesterol > 200 mg/dl.
Incidencia anual:
2-7 casos por 100,000
Prevalencia
12-16 casos por 100,000
Epidemiología Síndrome
12-16 casos por 100,000
Hay evidencia epidemiológica de una
mayor incidencia en
100,000 niños.
100,000 niños.
Epidemiología Síndrome Nefrótico.
100,000 niños.
Hay evidencia epidemiológica de una
en niños Asiáticos.
Síndrome Nefrótico
1. Infección Intrauterina:
� Sífilis Congénita,
� Toxoplasmosis.
SIN. Presentación Primeros tres meses de vida.
� Toxoplasmosis.
� Citomegalovirus
2. Tipo Finlandés : Autosómico
Congénito
Infección Intrauterina:
Sífilis Congénita,
Toxoplasmosis.
Primeros tres meses de vida.
Toxoplasmosis.
Citomegalovirus.
Autosómico recesivo
Síndrome Nefrótico
Elemento fundamental: Respuesta Satisfactoria a Esteroides
Nefrótico de LGM.
80 % de los casos.
Edad Inicio: 2-4 años.
Presentación Clínica:
� Edema-Ascitis-Anasarca.
� Función renal preservada.� Función renal preservada.
� Hipoalbuminemia.
� Globulina alfa 2 elevada.
� Hiperlipidemia.
� Normocomplementemia.
� Proclividad a infección.
Elemento fundamental: Respuesta Satisfactoria a Esteroides
Presentación Antígenos a Linfocitos T
Polarización de la Respuesta Inmune :
Tipo I
Gamma Interferon
Interleukina 2 (IL-2)
Inmunidad
Mediada por Células
IgE, elevada, IgG4 normal (IgG1 y
IgG2 disminuida), asociado a atopia en
paciente con SN-LGM , sugiere Citokina
Presentación Antígenos a Linfocitos T
Polarización de la Respuesta Inmune : Citokonas.
Tipo II
IL-4
IL-10 ó
IL-13
Asociadas
a Atopias
Inmunidad
Humoral.
Células B.
Producción:
IgG4; IgE.en
Citokina typo 2
Evidencia a favor de una desregulación inmune
Principalmente Inmunidad Mediada por células (IMC).
� Se manifiesta o recae después de una afección viral.
� Se asocia a atopias.
Patogénesis del SNI de LGM.
� Asociación Antígenos HLA
� Respuesta a esteroides y a
� Remisión prolongada siguiendo un episodio de
Sarampión y su consecuente influencia sobre la IMC.
Evidencia a favor de una desregulación inmune
Principalmente Inmunidad Mediada por células (IMC).
Se manifiesta o recae después de una afección viral.
Patogénesis del SNI de LGM.
Asociación Antígenos HLA y linfoma Hodgkin.
Respuesta a esteroides y a Ciclosporina.
Remisión prolongada siguiendo un episodio de
Sarampión y su consecuente influencia sobre la IMC.
Morfología del
Celulas muy diferenciadas. No se dividen.
Prolongaciones a modo de tentáculos, pedicelos
del Podocito
pedicelos ricos en actina en contacto con la MBG
Dominio apical: Proteinas cubren- Podocalixina.
- Ezrina.
- Complejo NHERF-2.
Dominio diafragma filtración:- Nefrina.
- P-cadherina.
- Neph-1.
Proteinas del Podocito
- Neph-1.
- Podocina,
- CD2AP.
- ZO-1.
- Filtrina.
Dominio basal o de anclaje: encargado
- Distroglicano,
- Integrina
- Megalina.
cubren podocitos
Proteinas del Podocito
encargado fijar pedicelo a MBG.
Estructura de la Barrera de Filtración.
Hendiduras entre pedicelos
Traves de los cuales se produce el
Estructura de la Barrera de Filtración.
pedicelos, o diafragma de filtración.
se produce el Filtrado Glomerular.
Proteinas del Dominio
Kerjaschki D. Caught flat-footed: podocyte damage and the molecular bases of focal glomerulosclerosis. J
Clin. Invest. 108 (11): 1583-1587 (2001)
Dominio Apical del Podocito.
footed: podocyte damage and the molecular bases of focal glomerulosclerosis. J
Proteinas del Diagfragma
Reiser J, Kriz W, Kretzler M, Mundel P. The Glomerular Slit Diaphragm is a modified adherens junction. J. Am.
Soc. Nephrol 11: 1 – 8, 2000
Diagfragma de Hendidura.
Reiser J, Kriz W, Kretzler M, Mundel P. The Glomerular Slit Diaphragm is a modified adherens junction. J. Am.
Proteínas del Dominio
Kerjaschki D. Caught flat-footed: podocyte damage and the molecular bases of focal
glomerulosclerosis. J Clin. Invest. 108 (11): 1583-
Dominio Basal o de Anclaje.
footed: podocyte damage and the molecular bases of focal
-1587 (2001)
Proteinuria
Alteración Permeabilidad
Pared Capilar
Proteinura en Síndrome
Pared Capilar
Pérdida
Cargas Negativas
Proteinuria
Permeabilidad Selectiva
Capilar Glomerular.
Síndrome Nefrótico.
Capilar Glomerular.
Aumento Tamaño Poro
Podocitos Normales
¿Es el Síndrome NefróticoPodocitos lesionados
Nefrótico una Podocitopatía?
Injuria Podocitaria:
- Enfermedades inmune y no Inmune
Virus que producen injuria podocitaria:
� HIV
� Parvovirus B19
� Siamian SV40
Nefropatía Mutación Proteína
Síndrome nefrótico congénito NPHS1
finlandés
Síndrome nefrótico familiar NPHS2 Podocina Autosómico
Genes y proteínas de podocitos
Síndrome Nefrótico
Síndrome nefrótico familiar NPHS2 Podocina Autosómico
corticorresistente (1q25-1q31)
Glomeruloesclerosis focal ACTN4
familiar (19q13) dominante
Glomeruloesclerosis focal CD2AP CD2AP Autosómico
familiar (6p12)
Mutación Proteína Herencia
NPHS1 Nefrina Autosómico
(19q13.1) recesivo
NPHS2 Podocina Autosómico
podocitos identificadas en
Nefrótico Hereditario.
NPHS2 Podocina Autosómico
1q31) recesivo
Glomeruloesclerosis focal ACTN4 α-actinina-4 Autosómico
) dominante
CD2AP CD2AP Autosómico
6p12) dominante
Condition Gene (location)
Finnish type CNS NPHS1 (19q13.1)
FSGS NPHS2 (1q 25-31)
FSGS ACTN4 (19q13)
FSGS (11q21-22)
Modalidades Hereditarias de Síndrome
FSGS (11q21-22)
Denys Drash syndrome WT1 ( 11p13)
Frasier syndrome WT1 (11p13)
Nail patella syndrome LMX1B (9q34)
Steroid-sensitive Gene located on
nephrotic syndrome 2p12-p13.2
SNC: congenital nephrotic syndrome; FSGS: Focal segmental
C. Antignac: Molecular basis of steroid-resistant nephrotic syndrome.
Protein Inheritance
NPHS1 (19q13.1) Nephrin Recessive
31) Podocin Recessive
a-actinin 4 Dominant
Modalidades Hereditarias de Síndrome Nefrótico.
WT1 protein Dominant
WT1 protein Dominant
LIM-homeodomain protein Dominant
Gene located on Recessive
syndrome; FSGS: Focal segmental glomerulosclerosis; WT1: Wilms’ tumour suppressor gene
syndrome. NEFROLOGIA. 25. Suplemento 2. 2005
Semiquantitative analysis of nephrin expression in glomeruli of normal control; membranous GN;
and minimal change GN, FSGS, and IgA GN patients. **,
Doublier S, Ruotsalainen V , Salvidio G, Lupia E*, Biancone L*, Conaldi PG , Reponen P
Nephrin Redistribution on Podocytes Is a Potential Mechanism for Proteinuria in Patients with Primary Acquired Nephrotic Synd
Journal of Pathology. 2001;158:1723-1731.
Semiquantitative analysis of nephrin expression in glomeruli of normal control; membranous GN;
and minimal change GN, FSGS, and IgA GN patients. **, P < 0.001 versus control patients.
, Salvidio G, Lupia E*, Biancone L*, Conaldi PG , Reponen P , Tryggvason K and Camussi G:
Nephrin Redistribution on Podocytes Is a Potential Mechanism for Proteinuria in Patients with Primary Acquired Nephrotic Syndrome. American
Electron micrographs from FSGS patients with (a) two
(b) one mutant ACTN4 allele. EM (a) courtesy of Drs. Bernard Kaplan and Pierre Russo. EM (b) courtesy of Dr. Helmut
Pollak MR: Inherited Podocytopathies: FSGS and Nephrotic Syndrome from a Genetic Viewpoint.
3023, 2002
Electron micrographs from FSGS patients with (a) two mutant NPHS2 (podocin) alleles
EM (a) courtesy of Drs. Bernard Kaplan and Pierre Russo. EM (b) courtesy of Dr. Helmut Rennke.
Syndrome from a Genetic Viewpoint. J Am Soc Nephrol 13: 3016–
Remisión: excreción urinaria de proteina
dipstick por tres días consecutivos
Recaida: excreción de proteina en
dipstick por tres días consecutivos
Recaída frecuente: dos o más recaídas
a la respuesta inicial; 4 ó más reaídasa la respuesta inicial; 4 ó más reaídas
Cortico dependiente: Ocurrencia de 2
durante la terapia esteroidea o dentro
haberla suspendido.
Corticoresistencia: fracaso en alcanzar
4 semanas de terapia esteroidea diaria
2 mg/kg/day
proteina <4 mg/m²/h; o traza por
consecutivos.
en orina >40 mg/m²/h; > 3+ por
consecutivos.
recaídas en los 6 meses que siguen
reaídas en un periodo de 12 meses.reaídas en un periodo de 12 meses.
de 2 recaídas consecutivas,
dentro de las dos semanas de
alcanzar una remisión despues de
diaria con prednisona a dosis de
1970. ISKDC*.
Prednisona.
60 mg/m2 por 4 semanas
Fase inicial Tratamiento SIN.
40 mg/m2 por tres días consecutivos a la semana,
por 4 semanas más.
Corticosensibles. Remisión 70%, primeros 10 días
*ISKDC: International study Kidney Diseases in Children
60 mg/m2 por 4 semanas
Fase inicial Tratamiento SIN.
40 mg/m2 por tres días consecutivos a la semana,
. Remisión 70%, primeros 10 días
Children.
Recaidas frecuentes.
Corticodependientes
50 % de los casos.
Predictores Recaídas frecuentes/
Recaidas Frecuentes y
Predictores Recaídas frecuentes/
� Inicio de la enfermedad antes de los tres años.
� Remisión inicial retardada.
� Ocurrencia de recaída temprana.
frecuentes.
Corticodependientes
50 % de los casos.
Recaídas frecuentes/corticodependencia:
Frecuentes y Corticodependencia.
Recaídas frecuentes/corticodependencia:
Inicio de la enfermedad antes de los tres años.
Remisión inicial retardada.
Ocurrencia de recaída temprana.
60 mg/m2/día. Durante 6 semanas.
40 mg/m2 en días alternos, durante 6
semanas.
Tratamiento a 12 semanas.
Hodson EM, Knight JF, Willis NS, Craig JC. Corticosteroid therapy for
children. Cochrane Database Syst Rev 2004; 2 : CD001533.
semanas.
Reduce riesgo y tasa de recaídas, sin incrementar los
efectos colaterales indeseables
60 mg/m2/día. Durante 6 semanas.
40 mg/m2 en días alternos, durante 6
Tratamiento a 12 semanas.
EM, Knight JF, Willis NS, Craig JC. Corticosteroid therapy for nephrotic syndrome in
Rev 2004; 2 : CD001533.
Reduce riesgo y tasa de recaídas, sin incrementar los
efectos colaterales indeseables
24 ensayos clínicos.
6 ensayos comparando 2 meses de prednisona con
2 meses Vs 3 meses o más RR
0.70 0.58 a 0.84
3 meses o más, reduce riesgo de Relación inversamente proporcional entre
RR = 1.26 - 0.112
4 ensayos mostraron que 6 meses de Prednisona
Prolongación del Tratamiento en SIN
Cochrane Renal
4 ensayos mostraron que 6 meses de Prednisona
riesgo de recaída
RR 0.57;
1 ensayo mostró que el Daflazacort es más efectivo
en niños con recaídas frecuentes.
RR 0.44,
Conclusión de los autores:
Los niños con SNI corticosensible deben
meses. Los beneficios pueden elevarse si
Elisabeth M Hodson1, Narelle S Willis2, Jonathan C Craig3. Corticosteroid therapy for
Renal Group. Cochrane Renal Group. 20 August 2007.
con tres meses o más en el primer episodio:
95% CI
0.58 a 0.84
de recaída 12 a 24 mesesentre duración y riesgo de recaída
0.112 duración; P = 0.03).
Prednisona son más efectivos que tres meses en reducir el
Prolongación del Tratamiento en SIN Corticosensible.
Cochrane Renal Group.
Prednisona son más efectivos que tres meses en reducir el
RR 0.57; 95% CI 0.45 a 0.71).
efectivo en mantener la remisión que la prednisona
RR 0.44, 95% CI 0.25 to 0.78
deben ser tratados al menos durante tres
si el tratamiento se prolonga a 7 meses.
S Willis2, Jonathan C Craig3. Corticosteroid therapy for nephrotic syndrome in children. Cochrane
Droga. Dosis
Ciclofosfamida
VO con prednisolona 2-3 mg/kg/día por 12 Sem.
IV con prednisolone 500-750 mg/m²/mes
por 6 meses
Pulso EV esteroides*
Metilprednisolona, 20-30 mg/kg por pulso
Síndrome Nefrótico
PO cyclophosphamide
and prednisolone
Dexamethasone, PO 4-5 mg/kg per pulse
ciclofosphamida y
prednisolona
Ciclosporina con 4-6 mg/kg/day for 2-3 años
Prednisolona
Remisión (%) Efectos colaterales
12 Sem. 20-30 Alopecia, supresión medular;
40-60 Cistitis hemorrágica, nausea,
vómito (con terap IV)
10-70 Hipertension, hipokalemia,
Nefrótico Corticoresistente.
Infecciones, hiperglicemia,
arritmia;
steroid psicosis (rara)
años 30-70 Nefrotoxicidad, hipertension,
gingival hyperplasia, hipertricosis