TUMORI EREDITARI: dalla biologia molecolare al trattamento

Congresso Nazionale

Modena, 18-19 novembre 2010

Palazzo Ducale - Accademia Militare

Tavola Rotonda “Percorsi diagnostici e terapeutici nei tumori ereditari: esperienze a confronto”

Sindrome MEN1

A. Falchetti

SOD Malattie del Metabolismo Minerale ed Osseo

Centro di Riferimento Regionale sui Tumori Endocrini Ereditari

AOUC, Firenze

Direttore: Prof. ssa Maria Luisa Brandi

MEN1•Determina combinazioni di >20 diversi tipi di tumore

endocrini e non. Espressività variabile e penetranza elevata

DEFINIZIONE PRATICA

•“Un caso con almeno 2 dei 3 principali tumori endocrini

associati (paratiroidei, gastro-entero-pancreatici, ipofisari)”

FORMA FAMILIARE (più frequente)

•Un caso di MEN1 + almeno 1 parente di primo grado con uno

di questi 3 tumori o mutazione germinale MEN1 nota

Brandi ML et al., 2001

Penetranza

•La penetranza età-dipendente per tutte le caratteristiche

cliniche sale al di sopra del 50% in età 20 anni e superiore al

95% in età 40 anni(Bassett et al 1998, Skarulis 1998)

Anticipazione

•Anticipazione non è stata segnalata

Prevalenza

•Prevalenza di circa 1/30.000(Marx 2001)

Falchetti A et al. Genereviews 2010

Cutanei:

Lipoma/i (30%)

Angiofibromi (85%)

Collagenomi (70%)

SNC:

Meningiomi (5-8%)

Ependimomi (1%)

Altri:

Leiomiomi (10%)

FEO (<1%)

100% ha IPT1 entro i 50 anni

~10-60%

60-70%

•IPT1, multighiandolare, insorge con 3 decadi di anticipo rispetto alle forme non sindromiche di IPT1, si manifesta come ipercalcemia risultante da iper-produzione di PTH (valutare sempre anche la BMD!!!)

•Chirurgia per IPT1: PTX totale con reimpianti di frammenti di

tessuto paratiroideo nell’avambraccio non dominante, con

timectomia (Tonelli F et al, 2007)

•L’intervento al timo rappresenta l’unica vera misura profilattica

per una delle potenziali malignità associate alla MEN1

•Utilizzare anti-riassorbitori ossei prima dell’intervento di PTX

•Nei casi d’inoperabilità utilizzare Cinacalcet (Falchetti A et al, 2009)

Percorso Diagnostico-Terapeutico – IPT1

•Tumori ipofisari F e NF. I sintomi dipendono dalla produzione degli ormoni ipofisari e/o effetto massa (Brandi et al 2001)

•1a manifestazione clinica MEN1: 25% dei casi simplex e 10% dei casi familiari

•Frequenza significativamente >> nelle donne rispetto agli uomini (50% vs 31%) (Vergès et al 2002)

•L'insorgenza nella MEN1 oscilla tra il 10 e 60%. PRLoma forma funzionante più frequente (Brandi et al 2001)

•Frequenti adenomi che producono più di un ormone

•Associazione di GH e PRL con FSH, LH, o ACTH (Trouillas et al 2008)

•Generalmente solitari, raramente più tumori ipofisari sono osservati contemporaneamente in un individuo (Al Brahim et al 2007)

•Tra il 65% (Brandi et al 2001) e 85% (Vergès et al 2002) dei tumori ipofisari MEN1 sono macroadenomi

Percorso diagnostico-terapeutico:Tumori Adenoipofisari

TRATTAMENTI•Farmacologico dei tumori ipofisari responsivi e loro follow-up

funzionale e dimensionale

•Chirurgia TS: trattamento di scelta nei tumori GH-secernenti con

acromegalia. E’ efficace nel 50-70% dei casi

•Tumori ACTH-secernenti: il trattamento è l'asportazione dell’adenoma

•Nel caso di tumori macro- accurata valutazione neurochirurgica

sull’eventuale approccio invasivo

Nota: La cabergolina può essere considerato l'attuale trattamento di

scelta del PRLoma per i suoi effetti collaterali ridotti e una maggiore

potenza. Analoghi SSA per le forme GH-secernenti

Nel 5-15% dei casi, un trattamento medico con potenti agonisti

dopaminergici o con analoghi della somatostatina può ridurre l'adenoma

prima dell'intervento chirurgico

Beckers, 2003

•NET-GEP ben differenziati (F e NF): insorgenza media anticipata di circa 1 decade rispetto alle controparti non sindromiche degli stessi tumori (F)

F: si possono manifestare come (dal più frequente al meno frequente):

•ZES: ulcera peptica con o senza diarrea cronica, risultante da una

secrezione di gastrina da tumori della mucosa duodenale (gastrinoma);

•Ipoglicemia derivante da un tumore pancreatico secernente insulina

(insulinoma);

•Iperglicemia, anoressia, glossite, anemia, diarrea, trombosi venosa, e rash

cutaneo (eritema necrolitico migratorio) da tumore pancreatico con

secrezione di glucagone (glucagonoma);

•Diarrea acquosa, ipokaliemia e acloridria (sindrome di WDHA) da tumore

pancreatico secernente il peptide intestinale vasoattivo (VIP) (VIPoma)

Percorso diagnostico-terapeutico:

Tumori Neuroendocrini Ben Differenziati del tratto GEP

•Gastrinoma (40%): può dare ZES per aumentata secrezione di gastrina

da tumori NET della sottomucosa duodenale

•Multipli e piccoli (<1cm): (Sugg M et al., 1993)

•Età media d’insorgenza: 41 aa (Ray PK et a., 2000)

•Ritardo medio alla diagnosi di ZES: 3-5 aa. o 5-9 aa dalla sua

insorgenza(Gibril F et al., 2004; Ray PK et al., 2000)

•50% dei casi hanno già metastatizzato prima della diagnosi: linfonodi e

meno frequentemente fegato. Le metastasi epatiche hanno una

prognosi infausta per la sopravvivenza(Brandi ML et al., 2001; Fendrich V et al., 2007)

GASTRINOMATonelli F et al. 2006

•>80% dei gastrinomi MEN1 si trovano

comunemente nella I e II porzione del duodeno(Hoffmann KM et al., 2005)

Gastrinoma

•Il 25% delle persone con sindrome MEN1/ZES non ha una storia

familiare di sindrome MEN1(Gibril et al 2004)

•I gastrinomi del pancreas, rari in MEN1, sono più aggressivi di quelli

duodenali(Anlauf et al 2006)

MEN 1 – PETsTumor Penetrance

(%)

Site Malignancy (%)

PP-oma or

Nonfunctioning

60-100 Pancreas 64-92

Gastrinoma 50 Duodenum (>80%)

Pancreas

60

Insulinoma 21 Pancreas 12-20

Glucagonoma 3 Pancreas 70

VIP-oma 1 Pancreas

Duodenum (10%)

40

GRF-oma <1 Pancreas 30

Somatostatinoma <1 Pancreas

Duodenum/jejunum

(44%)

70

DIAGNOSI

• Le analisi ormonali nella diagnosi dei tumori entero-pancreatici nella

sindrome MEN1 variano enormemente da Centro a Centro.

• Presso il nostro Centro TEE il programma di screening biochimico per i

tumori neuroendocrini MEN1 comprende valutazione a digiuno: PP,

gastrina, glicemia, insulina, VIP, istamina, somatostatina, glucagone,

cromogranina A e NSE, 5-HIAA.

•Indicati anche test più dettagliati: stimolo con secretina per sospetto

gastrinoma e test del digiuno a 72 ore per sospetto insulinoma.

• I NET frequentemente esprimono recettori SST2 e SST5 ad alta densità.

La scintigrafia con Octreotide marcato con 111In (Octreoscan) è la metodica

per immagine più accreditata nel dimostrare la presenza di tumori

neuroendocrini.

•Langer et al (2004) ha stabilito che tale scintigrafia è la procedura di scelta

per l'individuazione di metastasi di tumori endocrini pancreatici MEN1

• Intervento chirurgico per insulinoma ed altri tumori pancreatici neuroendocrini quali: VIPoma, glucagonoma, somatostatinoma

• Nota: Necessaria un’accurata valutazione endocrino-radiologica-chirurgica caso per caso sulla opportunità di chirurgia e sulla tecnica da utilizzare in corso di gastrinomi MEN1 (prevalentemente duodenali). Comunque da utilizzare farmaci antiacidi (prima scelta PPI) come prima scelta terapeutica

TRATTAMENTI

Kouvaraki MA et al World J Surg 2006

Overall survival in MEN1-PETs

I pareri sul ruolo della chirurgia entero-pancreatica per i pazienti MEN1 con

NET asintomatici sono discordanti.

Molti ricercatori ritengono che i pazienti MEN1 non necessitino di un

intervento chirurgico preventivo purché non abbiano una lesione superiore ai 3 cm o

in crescita (Cadiot G. et al).

Molti gruppi invece non ritengono significative le dimensioni del tumore e

raccomandano l’intervento se l’immagine della lesione raggiunge 1 cm (Wiedemann B.

et al, Lowney J.K., et al)

Altri ritengono che l’obiettivo nella sindrome MEN1 sia la prevenzione del

tumore e, pertanto, si dovrebbe ricorrere alla soluzione chirurgia nel caso in cui la

diagnosi biochimica sia inequivocabile, indipendentemente dalle dimensioni del

tumore (Skogseid B. et al).

Il nostro Centro, in base ad una esperienza di 20 anni, ha adottato la

dimensione di 2 cm come quella soglia oltre la quale è necessario intervenire

chirurgicamente.

CHIRURGIA: indicazioni e controversie

FOREGUT CARCINOID

7-30%0-8%

0-8%

Frequentemente sono ormonalmente silenti e difficili da trovare

TC e RM sono ugualmente sensibili nella rilevazione, a una valutazione

iniziale e durante il follow-up per la ricorrenza

• I carcinoidi timici MEN1: tendono ad essere aggressivi (Gibril et al 2003)

• I carcinoidi timici MEN1: altamente letali, soprattutto nei maschifumatori (Ferolla et al. 2005; Goudet P et al. 2009)

• Carcinoidi bronchiali MEN1: spesso multicentrici, sincroni emetasincroni

• I carcinoidi bronchiali MEN1: di solito indolenti, anche se conpotenziale effetto massa locale; metastasi e recidive dopo resezione

(Sachithanandan et al 2005)

Carcinoidi e rischio di cancro

CARCINOIDI-MEN1

N. B. LA CHIRURGIA E’ LA PRIMA SCELTA

• Analoghi della somatostatina: controllano l’iperfunzione da

secrezione associata alla sindrome carcinoide, tuttavia, il rischio

per la progressione maligna del tumore rimane invariato (Schnirer et al 2003)

• Analoghi della somatostatina: controllano la proliferazione delle

cellule “enterochromaffin-like”. Una somministrazione prolungata

di octreotide LAR ha portato in regressione carcinoidi gastrici di

tipo II sporadici (Tomassetti et al 2000)

E’ possibile una gestione medica delle

lesioni MEN1-associate?

Approssimativamente 1/3 delle morti nei pazienti

MEN1 è causata da NET dal comportamento

maligno

•Per i NET maligni MEN1-correlati non esiste possibilità di

trattamento chirurgico preventivo (ad eccezione della

timectomia profilattica per il carcinoide timico)

•Questo è dovuto principalmente alle sedi coinvolte dai

tumori (pancreas, duodeno e polmoni), che sono

difficilmente valutabili precocemente in termini di

identificazione di lesioni iniziali e che non possono essere

sottoposte a chirurgia ablativa profilattica

•Gli individui con sindrome MEN1 hanno un aumento

significativo del rischio di morte prematura, che giustifica la

sorveglianza di quelli con mutazioni MEN1 e/o una storia

familiare di sindrome MEN1 (Geerdink EA et al., 2003)

•Una più lunga aspettativa di vita nella MEN1 può comportare un

aumento della morbilità e mortalità cumulativa per i tumori

maligni associati a MEN1, che attualmente rappresentano circa

il 30% delle cause di decesso nella sindrome MEN1

MORBILITA’ E MORTALITA’ NELLA MEN1

Falchetti A et al.,Genetics in Medicine 2009; Falchetti A et al. Genereviews 2010

Localizzazione schematica delle mutazioni del gene MEN1 in

pazienti afferenti al “Centro Regionale T.E.E”

In c. a. 10% dei soggetti analizzati non è stata identificata alcuna mutazione MEN1 nella regione

codificante e nelle giunzioni introne-esone

MISSENSE MUTATIONS (23.53%)

NONSENSE MUTATIONS (20.59%)

FRAMESHIFT MUTATIONS (48.53%)

SPLICING SITE MUTATIONS (7.35%)

66Ins5bp

317DelC

317Ins5bp

Ser38Pro

Glu45Lys

107 8 91 3 4 5 62

TGAATG

Arg137Trp

Trp126X

335DelA

359Del 4bp

445InsG

Hios181Asp

Val215Met

579DelG

738Del 4bp

Trp220Arg

Leu256Phe

868DelC

893+1 (G>A)

893+1 (G>C)

894-9 (G>A)

908DelGCT

953DelGA

Ala284Val

1959DelC

1960InsC

1961DelC

1071DelT

1113DelC

Thr344Arg

1264DelC

1267DelC

1284DelG

1364DelC

1434DelC

Leu413Pro

Leu413Arg

Arg415X

Gln442X

Leu444Pro

Gln450X

Arg460X

Glu474X

Gln508X

Arg527XLys557X

1555InsG

1656InsC

1671Del 11bp

765-1 (AG>AC)

765-1 (AG>AA)

Trp423Arg

“No correlazione genotipo-fenotipo”

Indagine genetica ed applicazione clinica nella MEN1 -

Il test genetico ha diminuito la morbilità e la mortalità associate con MEN1

1. Studio multicentrico su 258 portatori MEN1: “come risultato di

individuazione differenziale del tumore, i portatori MEN1 nati durante la

seconda metà del XX secolo hanno i loro tumori diagnosticati prima dei

portatori della stessa età, ma nati nella prima metà. "(Machens A et al 2007)

2. Studio clinico prospettico su portatori del gene MEN1 mutante:

possibile identificare l’evidenza biochimica di neoplasia, in media, 10

anni prima di quella clinica, consentendo un intervento chirurgico

precoce

3. Così, gli individui geneticamente positivi dovrebbero essere sottoposti

a sorveglianza mirata per l'identificazione precoce dei tumori

neuroendocrini potenzialmente maligni che rendono ragione della

morbilità e della mortalità correlata alla sindrome (Lairmore TC et al 2004)

Falchetti A et al.,Genetics in Medicine 2009; Falchetti A et al. Genereviews 2010

Falchetti A et al., Genetics in Medicine, 2009

•Dalla scoperta del gene MEN1, ci sono stati cambiamenti nella

gestione clinica dei pazienti

•L'identificazione dei diversi partner che interagiscono con menin

contribuisce notevolmente ad accrescere la conoscenza delle

azioni fisiopatologico di menin stessa, ma ulteriori studi sono

necessari per chiarire quali siano meccanismi molecolari alla

base della tumorigenesi associata a MEN1 e il ruolo(i)

interpretato(i) da menin nello sviluppo del tumore

•Nel prossimo futuro: prospettive di nuove terapie basate sul

DNA, RNA, o anche altre piccole molecole

•Ulteriori studi sull’intricato network molecolare di menin saranno

necessari per progettare nuove strategie terapeutiche

CONCLUSIONI