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NOTAS CLNICAS

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Sndrome de Rasmussen: una enfermedad autoinmune

A. Carrillo Herranza, I. Snchez Preza, J.M. Aparicio Meixa, C. Lozano Gimneza, G. Roy Ariob, L.M. Villar Gimeransb y L. Snchez Muozb

Servicios de aPediatra e bInmunologa. Hospital Ramn y Cajal. Madrid. Espaa.

La enfermedad de Rasmussen es un trastorno cerebral

inflamatorio, crnico y progresivo que se manifiesta con

crisis focales motoras neocorticales resistentes al trata-

miento y que culmina en un deterioro grave con hemipa-

resia, retraso cognitivo y afasia. Dentro de la fisiopatologa

de esta enfermedad se han involucrado infecciones vira-

les, as como la existencia de anticuerpos contra el recep-

tor GluR3 cerebral y se ha barajado la posible mediacin

celular T en el proceso inflamatorio cerebral. El trata-

miento clsico consista en hemisferectomas de distinta

magnitud segn la afectacin cerebral existente. Muy re-

cientemente se est empezando a estudiar la asociacin

de trastornos epilpticos resistentes al tratamiento con la

implicacin de fenmenos autoinmunes debido a la exis-

tencia de anticuerpos antidescarboxilasa del cido glut-

mico (anti-GAD). El descubrimiento de esta asociacin

permiti un nuevo enfoque y se empezaron a ensayar tra-

tamientos alternativos con inmunosupresores, inmuno-

globulinas, corticoides, plasmafresis, solos o en combi-

nacin, con xito variable. Se describe el caso de un nio

diagnosticado de enfermedad de Rasmussen en fase

precoz en el que resultaron positivos los anticuerpos

anti-GAD. Recibi tratamiento con inmunoglobulinas y

corticoides, con lo cual desaparecieron los sntomas y se

negativizaron los anticuerpos.

Palabras clave: Rasmussen. Epilepsia. Encefalitis. Autoinmunidad. In-

munoglobulinas. cido glutmico. Epilepsia parcial con-tinua.

RASMUSSENS SYNDROME, AN AUTOIMMUNEDISEASE

Rasmussens disease is an inflammatory, chronic and

progressive brain disorder that usually presents with neo-

cortical focal seizures resistant to conventional treatment

and culminates in severe deterioration with hemiparesis,

cognitive decline and aphasia. Viral infections and anti-

bodies to the GluR3 receptor have been implicated in the

physiopathology of this illness and T-cell mediation may

play a role in the cerebral inflammatory process. Classi-

cal treatment consists of hemispherectomy of various

magnitudes depending on cerebral involvement. The asso-

ciation between therapy-resistant epilepsy and autoim-

mune phenomena due to antibodies against glutamic acid

decarboxylase (anti-GAD) have very recently begun to be

studied. The discovery of this association led to a new fo-

cus and alternative therapies with immunosuppressors,

immunoglobulins, steroids and plasmapheresis, alone or

in combination, have begun to be tested with variable suc-

cess. We describe a boy who was diagnosed in the early

stages of Rasmussens syndrome. He tested positive for

anti-GAD antibodies and received treatment with im-

munoglobulins and steroids. After treatment the boy test-

ed negative for anti-GAD antibodies and he remains

asymptomatic after ten months.

Key words: Rasmussen. Epilepsy. Encephalitis. Autoimmunity. Im-

munoglobulins. Glutamic acid. Epilepsia partialis con-tinua.

INTRODUCCINLa enfermedad de Rasmussen es un trastorno cerebral

inflamatorio, que afecta a un hemisferio cerebral de for-

ma crnica y progresiva. Se manifiesta con crisis convul-

sivas resistentes al tratamiento convencional1,2. La en-

fermedad culmina en un deterioro neurolgico grave

(hemiparesia, hemianopsia, trastornos sensoriales, disar-

tria, disfasias y trastornos psiquitricos) y representa un

ejemplo paradigmtico de las epilepsias con graves se-

cuelas2,3. La nomenclatura de la enfermedad ha sido

siempre controvertida, pero la ltima propuesta incide

en denominarlo sndrome de Kozhevnikov-Rasmussen,

como equivalente del antiguo sndrome de Kozhevnikov

tipo 24.

Correspondencia: Dr. A. Carrillo Herranz.Servicio de Pediatra, planta 11. C. Hospital Ramn y Cajal. Ctra. de Colmenar, km 9,100. 28034 Madrid. Espaa.Correo electrnico: acarrillo.hrc@salud.madrid.org

Recibido en febrero de 2003.Aceptado para su publicacin en marzo de 2003.

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Carrillo Herranz A, et al. Sndrome de Rasmussen

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Se han elaborado multitud de hiptesis etiopatogni-

cas en el desarrollo de la enfermedad como la infec-

cin por distintos virus neurotropos, la existencia de an-

ticuerpos contra el receptor 3 del glutamato cerebral

(anti-GluR3), anticuerpos antidescarboxilasa del cido

glutmico (anti-GAD) o la mediacin celular T en el pro-

ceso inflamatorio cerebral1,2,5-9.

El nico tratamiento actualmente eficaz es la hemisfe-

rectoma funcional, que suele aplicarse en estadios pre-

coces de la enfermedad, previo al deterioro neurolgi-

co1,2,5,6,9. Debido a las implicaciones de los fenmenos

autoinmunes en el desarrollo de la enfermedad se em-

pezaron a aplicar tratamientos destinados a modular la

reaccin inflamatoria cerebral, como corticoides, inmuno-

globlulinas, plasmafresis o interfern, con buenos re-

sultados en algunos casos, pero siempre caracterizados

por la desaparicin del efecto al retirar el tratamiento1,2,5.

Se describe un caso de enfermedad de Rasmussen con

anti-GAD positivos diagnosticado en etapas muy preco-

ces, lo que permiti una remisin estable tras el trata-

miento con gammaglobulina intravenosa y corticoides y

representa el primer caso en la literatura mdica con una

evolucin tan favorable.

OBSERVACIN CLNICASe trataba de un nio de 5 aos de edad que fue remi-

tido a nuestra consulta por un cuadro de 2 aos de dura-

cin, con empeoramiento en los ltimos 2-3 meses, con-

sistente en una tendencia a la flexin de los dedos de la

mano izquierda, con pulgar incluido (grasping), y mio-

clonas del miembro superior derecho. Durante el ltimo

mes aparecieron mioclonas palpebrales bilaterales, as

como movimientos de rotacin y versin espasmdica de

la cabeza a la izquierda y sacudidas de miembro supe-

rior derecho con tendencia al cierre de la mano varias ve-

ces al da, de prolongada duracin. En ocasiones exista

una secuencia de estos movimientos que empezaba por

la cabeza, luego el miembro superior y, posteriormente,

el inferior. No referan prdida de fuerza ni de sensibilidad,

ni cambios de conducta, ni alteraciones visuales. No pre-

sentaba antecedentes personales ni familiares de inters.

La exploracin fsica del nio era normal. Neurolgica-

mente, se observaba psiquismo normal y los pares cra-

neales, reflejos osteotendinosos, fuerza, tono, sensibilidad

y coordinacin eran tambin normales. No existan alte-

raciones en el fondo de ojo.

El electroencefalograma (EEG) mostraba una actividad

bioelctrica cerebral normal. Durante su realizacin apa-

recieron movimientos de miembro superior derecho y

cuello similares a los descritos, sin traduccin en el EEG,

compatibles con mioclonas corticales. El estudio de v-

deo-EEG tras privacin de sueo tampoco revelaba

anomalas. Los potenciales evocados visuales (PEV) y so-

matosensoriales (PESS) y la tomografa por emisin de

positrones (PET) fueron tambin normales.

En las pruebas de imagen la tomografa computarizada

(TC) craneal mostraba una discreta atrofia cortical del l-

bulo temporal derecho; la resonancia magntica (RM)

craneal no aportaba nuevos hallazgos sobre la TC. Se rea-

liz una tomografa computarizada por emisin de foto-

nes simples (SPECT) cerebral que revel hipocaptacin

en polo anterior del lbulo temporal derecho.

Se realiz puncin lumbar con estudio de bandas oli-

goclonales que mostraron un patrn semejante de bandas

en suero y lquido cefalorraqudeo (LCR) (patrn en es-

pejo). Este hallazgo es indicativo de transferencia pasiva

de IgG oligoclonal originada en una respuesta sistmica y

no sugiere una sntesis intratecal. Se realiz tambin un

anlisis de anticuerpos anti-GAD que fueron positivos en

suero a ttulo bajo (4 U/ml, normal < 0,9 U/ml) y negati-vos en LCR.

Fue diagnosticado de enfermedad de Rasmussen y,

ya que durante su ingreso tena 3-10 episodios diarios

como los referidos, se instaur tratamiento con topira-

mato, clobazam y piracetam sin respuesta. Por este moti-

vo se opt por un tratamiento con gammaglobulina en do-

sis de 400 mg/kg/da durante 5 das y prednisona en

dosis de 2 mg/kg/da durante 5 das. Los sntomas fue-

ron remitiendo hasta su resolucin. Las bandas oligoclo-

nales en LCR y suero desaparecieron como se confirm

tras anlisis practicado a los 10 meses del tratamiento.

Tras un ao de seguimiento no ha vuelto a presentar cri-

sis ni han aparecido alteraciones neurolgicas de ningn

tipo. Los anticuerpos anti-GAD en suero permanecen ne-

gativos en el momento actual.

DISCUSINLa enfermedad de Rasmussen ha sido comprendida

desde siempre como una entidad caracterizada por su

curso progresivo y la resistencia al tratamiento anticomi-

cial, englobada dentro de las epilepsias catastrficas3.

Los avances en el estudio de la fisiopatologa de la en-

fermedad han permitido esclarecer nuevas causas para el

desarrollo de los fenmenos inflamatorios cerebrales.

Despus de que fueran implicados los virus como agen-

tes etiolgicos surgieron teoras que abogaban por un

componente inmunitario en el desarrollo de la enferme-

dad. De esta forma, el hallazgo casual de que conejos in-

munizados con GluR3 desarrollaban crisis y cambios his-

tolgicos similares a los encontrados en la enfermedad de

Rasmussen permiti descubrir el papel de los anticuerpos

anti-GluR3 en esta enfermedad. Sin embargo, no se con-

sideran en absoluto patognomnicos de sta para algu-

nos autores, sino marcadores de epilepsias refractarias

en general10. As mismo, se ha descubierto cmo la cito-

toxicidad T no slo estara involucrada en la patogenia

del sndrome sino que sera el eslabn final en el proce-

so destructivo neuronal1,2,5,6-9,11. Recientemente se est

estudiando tambin la importancia de los anticuerpos

anti-GAD. Estos anticuerpos se emplean como marcado-

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Carrillo Herranz A, et al. Sndrome de Rasmussen

Se considera que los anticuerpos anti-GluR3 y, en par-

ticular, los anti-GAD, por su mayor disponibilidad, son

marcadores serolgicos a realizar en nios con sospecha

de enfermedad de Rasmussen o epilepsias intratables

permitiendo un diagnstico precoz y un tratamiento ms

eficaz.

BIBLIOGRAFA

1. Bien CG, Widman G, Urbach H, Sassen R, Kuczaty S, WiestlerOD, et al. The natural hitory of Rasmussens encephalitis. Brain2002;125:1751-9.

2. Caraballo R, Tenembau S, Cerssimo R, Pomata H, Medina C,Soprano AM, et al. Sndrome de Rasmussen. Rev Neurol 1998;26:978-83.

3. Villanueva VE, Serratosa JM. Evolucin de las epilepsias catas-trficas. Rev Neurol 2002;34:501-5.

4. Panayiotopoulos CP. Kozhevnikov-Rasmussen syndrome andthe New Proposal on Classification. Epilepsia 2002;43:948-9.

5. Leach JP, Chadwick DW, Miles JB, Hart IK. Improvement inadult-onset Rasmussens encephalitis with long-term inmuno-modulatory therapy. Neurology 1999;52:738-42.

6. Palace J, Lang B. Epilepsy: An autoinmune disease? J NeurolNeurosurg Psychiatry 2000;69:711-4.

7. Whitney KD, Andrews PI, McNamara JO. Inmunoglobulin Gand complement inmunoreactivity in the crebral cortex ofpatients with Rasmussens encephalitis. Neurology 1999;53:699-708.

8. Bien CG, Bauer J, Deckwerth TL, Wiendl H, Deckert M, Wies-tler OD, et al. Destruction of neurons by cytotoxic T cells:A new pathogenic mechanism in Rasmussens encephalitis.Ann Neurol 2002;51:311-8.

9. Baranzini SE, Laxer K, Saketkhoo R, Elkins MK, Parent JM,Mantegazza R, et al. Analysis of antibody gene rearrangement,usage, and specificity in chronic focal encephalitis. Neurology2002;58:709-16.

10. Bien CG, Urbach H, Deckert M, Schramm J, Wiestler OD, Lass-mann H, et al. Diagnosis and staging of Rasmussens encepha-litis by serial MRI and histopathology. Neurology 2002;58:250-7.

11. Peltola J, Kulmala P, Isojrvi J, Saiz A, Latvala K, Palmio J, et al.Autoantibodies to glutamic acid decarboxylase in patients withtherapy-resistant epilepsy. Neurology 2000;55:46-50.

12. Olson JA, Olson DM, Sandborg C, Alexander S, Buckingham B.Type 1 diabetes mellitus and epilepsia partialis continua in a6-year-old boy with elevated anti-GAD65 antibodies. Pediatrics2002;109:e50.

13. Giometto B, Nicolao P, Macucci M, Tavolato B, Foxon R, Bot-tazzo GF. Temporal-lobe epilepsy associated with glutamic-acid-decarboxylase autoantibodies. Lancet 1998;352:457.

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res en la diabetes mellitus tipo 1 y aparecen con frecuen-

cia en el sndrome de hombre rgido, y tambin en la

ataxia cerebelosa y las poliendocrinopatas autoinmu-

nes12. Se ha descrito la asociacin de los anti-GAD en epi-

lepsias de varios tipos rebeldes al tratamiento13,14, aunque

no se ha encontrado en la bibliografa referencias concre-

tas a su asociacin con la enfermedad de Rasmussen,

como se trataba de nuestro caso (aunque s con la epi-

lepsia parcial continua)13.

Las teoras ms recientes explican las lesiones cerebra-

les de la enfermedad a partir de una disrupcin focal de

la barrera hematoenceflica (BHE), de causa desconoci-

da, que permitira el acceso de autoanticuerpos al am-

biente neuronal, provocando de esta manera un dao

local que sera el causante de las crisis, por una parte y,

por la otra, de una perpetuacin de la disrupcin de la

BHE, que cerrara este crculo vicioso de inflamacin

neuronal8. Hay autores que consideran que los autoanti-

cuerpos GluR3 podran estimular directamente el receptor

provocando una hiperexcitabilidad que desencadenara

las crisis8. Adems, se mantiene la hiptesis de una in-

flamacin activa precoz que termina por agotarse cuan-

do se inicia la prdida neuronal, coincidiendo con la dis-

minucin de las clulas T y los astrocitos gliales1,8. Esto es

de gran importancia, ya que explicara por qu un diag-

nstico precoz podra ser curativo, siempre que se acte

antes del inicio de la prdida neuronal masiva, como pro-

bablemente ocurri en el paciente de nuestro caso.

La asociacin de enfermedad de Rasmussen e inmuni-

dad permiti a lo largo de la ltima dcada abrir nuevas

expectativas a tratamientos para el control de la enfer-

medad. De esta manera se empez a ensayar el uso de

corticoides, plasmafresis, inmunoglobulinas, interfern o

combinaciones de varios de ellos1,2,5. Aunque los resulta-

dos parecan alentadores se comprob cmo la respues-

ta era en la mayora de los casos muy pobre. La gamma-

globulina intravenosa se presentaba como la solucin

ms eficaz, capaz de controlar las crisis y detener el de-

terioro neurolgico en algunos casos, si bien, el deterioro

se volva a producir al abandonar los ciclos de medica-

cin. En el caso que nos ocupa el diagnstico en la fase

ms temprana de la enfermedad de Rasmussen permiti

iniciar un tratamiento precoz, algo que no es habitual en

esta enfermedad y que, en nuestro caso, ha permitido

mantener al nio libre de sntomas y sin deterioro neuro-

lgico hasta el momento actual.

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