1

SIÇANDA KARDİYAK ÖNKOŞULLAMANIN KORUYUCU

ETKİSİNDE SUMATRİPTANIN ROLÜ İdil Bahar Abdülazizoğlu, Cemre Çavuşoğlu, Gökçe Yağmur Efendi, Hamit Koç, Yasemin Özerdem, Güldeniz Uzar

Danışmanlar: Prof. Dr. Meral Tuncer, Doç. Dr. Müge Tecder-Ünal

ÖZET

Sumatriptan migrenin akut tedavisinde kullanılan bir 5-HT1B/1D reseptör agonistidir. Kardiyovasküler yan etkileri olduğu bildirilmiştir (1). Bu

çalışmada sıçanda koroner oklüzyon/ reperfüzyon sonucu görülen aritmiler önkoşullama protokolüyle azaltıldığında sumatriptanın bu durum üzerinde

olumlu ya da olumsuz bir etkisinin olup olmadığının araştırılması amaçlanmıştır. Araştırmada 26 adet 250-350g ağırlığında erkek Wistar

Albino sıçan kullanıldı. Subkütan iğne elektrodlarla standart II derivasyon EKG kayıtları, basınç transducer’ı ile kan basıncı ve kalp atım hızı data

acquisition system kullanılarak deney süresince kaydedilmiş olup elde edilen parametreler uluslararası Lambeth Convention System kullanılarak

değerlendirilmiştir. Deneyimizde ana olarak 2 grup oluşturulmuş olup

bunlar sumatriptan uygulanan grup ve kontrol grubudur. Her 2 grupta da 3 alt grup yer almaktadır. Bu gruplar Sham grubu, iskemi-reperfüzyon

grubu, önkoşullamalı iskemi-reperfüzyon grubudur. Deneyde kullanılacak hayvanlar intraperitonel ketamin (60 mg/kg) ve ksilazin (10 mg/kg) ile

anesteziye edildi. Daha sonra trakea kanüle edilerek solunum pompasına bağlandı. İlaç ve serum fizyolojik enjeksiyonları için sağ juguler ven ve

kan basıncı için de sol karotid arter kanülasyonu yapıldı. 4. ve 5. interkostal aralıktan sol torakotomi uygulandı ve perikardiyum

uzaklaştırılarak kalp göğüs kafesi dışına çıkarıldı. İskemi-reperfüzyon grubunda, cerrahi prosedürden sonra, sol ön inen koroner arterin orijinine

yakın bir yerine mikroklemp uygulanarak iskemi gerçekleştirildi. Önkoşullamalı iskemi reperfüzyon grubunda ise cerrahi protokolden sonra

önkoşullama prosedürü uygulandı. Sumatriptan enjekte edilen gruplarda cerrahi işlemlerden sonra, ilaç 3 mg/kg intravenöz olarak sol juguler

venden verildi. Sham grubu başka hiçbir işlem yapılmadan gözlendi.

Sumatriptan uygulanan diğer gruplara ise sumatriptanın uygulanmasının ardından iskemi-reperfüzyon ve önkoşullamalı iskemi-reperfüzyon

protokolleri kontrol grubundaki gibi aynı şekilde uygulandı. Anahtar kelimeler: Sumatriptan, iskemi-reperfüzyon, önkoşullama,

Lambeth Convention System

GİRİŞ

Hipoksi, aerobik solunum sırasında organizmaya alınan oksijenin herhangi bir nedenle azalmasıdır. Hipoksinin nedenlerinden biri iskemidir. Yetersiz

kan akımına bağlı olarak, organ veya dokunun yetersiz perfüzyonuna

2

iskemi denir. İskemi döneminde O2 ve hücre için gereken metabolitlerin eksikliği, asidoza, membran iyon dengesinin bozulmasına, serbest oksijen

radikallerinin oluşmasına ve doku nekrozuna neden olabilmektedir. İskemi

eğer belli bir süre devam ederse dokuyu nekroza götürür. Reperfüzyon ise iskemiye maruz kalan doku ya da organların yeniden kanlanması ve

oksijenlenmesi olayıdır. Reperfüzyon, dokuyu infarktüsten kurtarırken dokuya ve hücreye geri dönüşümü olmayan hasarlar da verebilir.

Reperfüzyon döneminde hızla hücre içine giren moleküler oksijen, serbest oksijen radikallerini oluşturur ve bu radikaller reperfüzyon hasarından

sorumlu faktörlerin başında gelmektedir. Reperfüzyon hasarına en fazla duyarlı olan hücresel yapılar membran lipidleri, proteinler, nükleik asitler

ve DNA molekülleridir. Bu yapılarda meydana gelen değişimler sonucunda miyokardial sersemleme, reperfüzyon aritmileri, myositlerde nekroz,

koroner ve mikrovasküler disfonksiyon oluşabilir (2). Önkoşullama klinikte de uygulama alanları olan ve iskemi reperfüzyon hasarına karşı koruyucu

olduğu bilinen bir uygulamadır (3). Uzun süreli iskemi öncesi, bir ya da birden fazla kısa süreli iskemik periyodun varlığı ile meydana gelir ve uzun

süreli iskemiyle gelişebilecek hücre, doku veya organ hasarına karşı direnç

oluşumu sağlar (4). Sumatriptan migrenin akut tedavisinde kullanılan selektif bir 5-HT1B/1D

reseptör agonistidir. Etkisini beyindeki kan damarlarını daraltarak gösterir. Aynı zamanda ağrı sinyallerinin beyne iletimini de azaltmaktadır.

Sumatriptanın kardiyovasküler sistem üzerine yan etkileri olduğu bildirilmiştir. Bu yan etkiler arasında senkop, kan basıncında değişme,

aritmi, hipertansiyon ve nadir olarak da bradikardi ve miyokard iskemisi bulunmaktadır (5). Migreni nedeniyle sumatriptanla tedavi edilen ve

koroner rahatsızlığı olmayan kişilerde seyrek de olsa miyokard enfarktüsüne neden olduğu bildirilmiştir (6). Araştırmamızda sıçanda

koroner oklüzyon/reperfüzyon sonucu görülen aritmiler önkoşullama protokolüyle azaltıldığında, sumatriptanın bu durum üzerinde olumlu ya da

olumsuz bir etkisinin olup olmadığının araştırılması amaçlanmıştır. Araştırmamızda sıçan kullanmayı tercih etmemizin nedeni filogenetik

olarak insana benzeyen en alt seviyedeki canlıyı kullanmanın gerekliliğidir.

Çalışmamızda anestezik olarak da Ketamin ve Ksilazin tercih edilmiştir. Ketamin deney hayvanlarının anestezisinde yaygın olarak kullanılan viseral

analjezik etkisi bulunmayan disosiyatif bir ajandır. Olumsuz etkilerini azaltmak amacıyla ketamin, ksilazin ile kombine edilerek kullanılır.

Ksilazinin sedatif ve analjezik etkileri vardır. Kas gevşemesini, analjeziyi sağlar ve anestezi süresi ile immobilizasyonu uzatmak amacıyla kullanılır.

Hipotez

Kardiyak önkoşullamanın koruyucu etkisi üzerinde sumatriptanın olumsuz bir etkisi yoktur.

3

Amaç Sıçanda koroner oklüzyon/reperfüzyon sonucu görülen aritmiler

önkoşullama protokolüyle azaltıldığında sumatriptanın bu durum üzerinde

etkisi olup olmadığını araştırmak amaçlanmıştır.

GEREÇ ve YÖNTEM

Bu çalışma Başkent Üniversitesi Hayvan Deneyleri Etik Kurulu tarafından onaylanmış (Proje no: DA 11/11) ve Başkent Üniversitesi Araştırma

fonunca desteklenmiştir.

Deney Protokolü

Deneylerimizde Başkent Üniversitesi Deney Hayvanları Üretim Merkezinden sağlanan 26 adet erişkin, erkek (250-350g) Wistar Albino

sıçan kullanıldı. Deneyde kullanılacak hayvanlar intraperitoneal ketamin (60 mg/kg) ve ksilazin (10 mg/kg) karışımı ile anesteziye edildi. Anestezi

sonrası sıçanlara trakea kanülasyonu uygulanarak solunum pompasına

bağlandı. Sağ juguler ven ilaç enjeksiyonları için, sol karotid arter ise kan basıncı kaydı için kanüle edildi. Subkütan iğne elektrodlarla standart II

derivasyon EKG kayıtları, basınç transducer’ ı ile kan basıncı ve kalp atım hızı data acquisition system kullanılarak deney süresince sürekli takip

edildi. Hayvanların vücut sıcaklığı rektal prob ile ölçüldü ve 37 ±1 0 C olması sağlandı. Sternuma yakın 4. ve 5. interkostal aralıktan sol

torakotomi yapılarak göğüs kafesi açıldı. Daha sonra perikardiyum uzaklaştırılıp kalp nazikçe göğüs kafesi dışına çıkartıldı (7). Sham grubuna

bu cerrahi prosedür uygulandı fakat iskemi-reperfüzyon veya önkoşullama yapılmadı. İskemi-reperfüzyon grubunda cerrahi prosedür uygulandı ve 30

dakika sonra sol ön inen koroner arter orijinine yakın bir yerden mikroklemplenerek 10 dakika süreyle iskemi oluşturuldu. Daha sonra

mikroklempin kaldırılmasıyla 10 dakika süreyle reperfüzyon uygulandı. Önkoşullamalı iskemi-reperfüzyon grubunda cerrahi protokolden sonra 10

dakika beklendi ve 5 dakika iskemi 5 dakika reperfüzyon olmak üzere 2

tur önkoşullama modeli uygulandı. Önkoşullamanın ardından bu gruba 10 dakika süreyle iskemi daha sonra 10 dakika süreyle reperfüzyon

uygulandı. Sumatriptan enjekte edilen gruplardaki sham grubuna cerrahi prosedür uygulanıp 10 dakikalık dinlenme periyodundan sonra 3mg/kg

intravenöz olarak sağ juguler venden sumatriptan verildi ve başka işlem yapılmadan gözlendi. Sumatriptan uygulanan diğer gruplarda ise

sumatriptan enjeksiyonundan sonra iskemi-reperfüzyon ve önkoşullamalı iskemi-reperfüzyon protokolleri aynen uygulandı.

Özetle, deney hayvanı grupları ve uygulanan protokoller aşağıda verilmiştir:

1. Sham grubu (cerrahi işlemler uygulandı ve oklüzyon-reperfüzyon yapılmadı, 50 dakika takip edildi)

4

2. İskemi-reperfüzyon grubu (cerrahi işlemler ve dinlenme periyodu (10 dakika)’nun ardından 20 dakika beklenerek 10 dakika oklüzyon,

sonra 10 dakika reperfüzyon uygulandı)

3. Önkoşullamalı iskemi-reperfüzyon grubu (cerrahi işlemler ve dinlenme periyodundan sonra 2 tur olmak üzere 5 dakika oklüzyon,

5 dakika reperfüzyon uygulanarak ardından 10 dakika oklüzyon ve 10 dakika reperfüzyon yapıldı)

4. Sumatriptan enjekte edilen sham grup 5. Sumatriptan enjekte edilen iskemi -reperfüzyon grubu

6. Sumatriptan enjekte edilen önkoşullamalı iskemi-reperfüzyon grubu

İstatistik

Ortalama kan basıncı ve kalp atım hızı değerleri ortalama±standart hata olarak ifade edildi. Tekrarlayan ölçümler için iki yönlü varyans analizi

(ANOVA) ve gerektiğinde post-hoc Bonferroni testi yapıldı. Aritmi insidansı için Fisher’ın kesin ki-kare testi uygulandı. P < 0,05 olduğunda

farklılıkların anlamlı olduğu kabul edildi.

BULGULAR ve TARTIŞMA

Hemodinamik Parametreler

Ortalama Kan Basıncı(OKB)

Genel (Şekil 1)

Şekil 1: Tüm grupların mm Hg olarak protokol boyunca zamana-bağımlı ortalama kan

basıncı (OKB) değişiklikleri (I/R: iskemi-reperfüzyon, ÖK: önkoşullama, SUM:

sumatriptan).

5

Sumatriptan uygulanmayan gruplar birbirleriyle karşılaştırıldığında, önkoşullama uygulanan grupta ortalama kan basıncının iskemi-

reperfüzyon grubuna göre anlamlı olarak daha düşük olarak seyrettiği

görüldü (Şekil 2).

Şekil 2: Kontrol grubundaki deney hayvanlarında ortalama kan basıncının mm Hg olarak

zamana-bağımlı değişimi (I/R: iskemi-reperfüzyon, ÖK: önkoşullama).

*P<0.05, I/R’e göre

Sumatriptan uygulanan gruplarda ise önkoşullama grubunda ortalama kan

basıncı, iskemi-reperfüzyon grubuna göre anlamlı olarak benzer şekilde

düşük seyretti (Şekil 3).

Şekil 3: Sumatriptan uygulanmış deney hayvanlarında ortalama kan basıncının mm Hg

olarak zamana-bağımlı değişimi (I/R: iskemi-reperfüzyon, ÖK: önkoşullama, SUM:

sumatriptan).

*P<0.05, I/R SUM’a göre

6

İlaçlı ve ilaçsız gruplar birbirleriyle karşılaştırıldıklarında sumatriptan uygulamasının kan basıncında grupların hiçbirinde anlamlı bir değişikliğe

neden olmadığı gözlendi (Şekil 4,5,6).

Şekil 4: SHAM gruplarında ortalama kan basıncının mm Hg olarak zamana-bağımlı

değişimi üzerine sumatriptan (SUM)’ın etkisi.

Şekil 5: İskemi-reperfüzyon (I/R) uygulanan gruplarda ortalama kan basıncının mm Hg

olarak zamana-bağımlı değişimi üzerine sumatriptan (SUM)’ın etkisi.

7

Şekil 6: Önkoşullama (ÖK) uygulanan gruplarda ortalama kan basıncının mm Hg olarak

zamana-bağımlı değişimi üzerine sumatriptan (SUM)’ın etkisi.

Kalp Atım Hızı

Gruplar kalp atım hızı açısından birbirleriyle karşılaştırıldıklarında, sumatriptan uygulamasının sham grubunda kalp atım hızını arttırdığı

görüldü (Şekil 7). Sumatriptan uygulaması, önkoşullama yapılan deney hayvanlarında sham grubuyla karşılaştırıldığında kalp atım hızının anlamlı

olarak düşük seyretmesine neden oldu.

Şekil 7: Tüm gruplarda kalp atım hızının zamana-bağımlı olarak değişimi (I/R: iskemi-

reperfüzyon, ÖK: önkoşullama, SUM: sumatriptan).

*P<0.05, SHAM’e göre, +P<0.05, SHAM SUM’a göre

Aritmi Parametreleri

Ventriküler Ektopik Atım

8

Ventriküler ektopik atım bütün gruplarda gözlendi (Şekil 8). Ventriküler

ektopik atım açısından gruplar arasında anlamlı bir farklılık bulunmadı.

Şekil 8: Tüm deney gruplarındaki ventriküler ektopik atım insidansı (I/R: iskemi-

reperfüzyon, ÖK: önkoşullama, SUM: sumatriptan).

Ventriküler Taşikardi

Sham grubunda ventriküler taşikardi görülmezken iskemi-reperfüzyon grubunda ventriküler taşikardi gözlendi. Ancak önkoşullama yapıldığında

insidans %10’a düştü (Şekil 9). Sham grubunda sumatriptan uygulaması ventriküler taşikardiye neden oldu (Şekil 9). Sumatriptan uygulanıp,

iskemi-reperfüzyon yapılan grupta ventriküler taşikardi insidansı %100’den % 40’a indi (Şekil 9). Önkoşullamalı sumatriptan grubunda

ventriküler taşikardi oranı, sumatriptan verilmiş iskemi-reperfüzyon grubuna göre değişmedi, fakat önkoşullamalı sumatriptansız gruba göre

artmış bir ventriküler taşikardi insidansı gözlendi (Şekil 9).

9

Şekil 9: Tüm deney gruplarındaki ventriküler taşikardi insidansının değişimi (I/R: iskemi-

reperfüzyon, ÖK: önkoşullama, SUM: sumatriptan).

*P<0.05, SHAM, ÖK ve I/R SUM’a göre, P<0.05, I/R SUM ve ÖK SUM’ a göre, + P<0.05,

ÖK’ya göre

Ventriküler Fibrilasyon

İskemi-reperfüzyon ile artan ventriküler fibrilasyon insidansı, önkoşullama protokolü sonucunda sıfırlandı ancak sumatriptan, sham grubunda %33

oranında ventriküler fibrilasyona neden oldu. Sumatriptan enjeksiyonu

yapılmış iskemi-reperfüzyon ve önkoşullama gruplarında ventriküler fibrilasyon gözlenmedi (Şekil 10).

Şekil 10: Tüm gruplardaki ventriküler fibrilasyon insidansının değişimi (I/R: iskemi-

reperfüzyon, ÖK: önkoşullama, SUM: sumatriptan).

*P<0.05, diğer gruplara göre, P<0.05 diğer gruplara göre

10

TARTIŞMA

İnsanlarda akut migren tedavisinde kullanılan sumatriptanın sistemik kan

basıncını artırdığı bildirilmiştir(8). Çalışmamızda ise, sıçanda sumatriptan grupların hiçbirinde kan basıncını değiştirmedi. Ayrıca önkoşullamanın

neden olduğu kan basıncı düşmesi üzerinde de sumatriptan’ın herhangi bir etkisi görülmedi. İnsanda kalp atım hızı üzerinde sumatriptan herhangi bir

etki oluşturmazken (8), insandaki bulgulardan farklı olarak, çalışmamızda

kontrol (SHAM) grubunda sumatriptanın kalp atım hızını artırdığı ancak önkoşullamalı hayvanlarda kalp atım hızını düşürdüğü gösterildi. Sıçan

kardiyak iskemi-reperfüzyon modelinde kan basıncı ve kalp atım hızı üzerinde sumatriptanın etkileri ile ilgili literatürde fazla bir bilgiye

ulaşılamadı. İnsanlarda sumatriptanın miyokardiyal iskemi (Mİ)’ ye ve kardiyak arreste

neden olduğu bildirilmiştir. Baş ağrısı çeken, koroner arter hastalığı bulunmayan 42 yaşındaki bir erkek hastaya subkütan olarak verilen

sumatriptanın akut Mİ oluşturduğu (9), gene koroner arte hastalığı olmayan 56 yaşındaki migrenli bir kadın hastada ilacın Mİ’ne neden

olduğu (5) ve 50 yaşındaki migrenli bir kadın hastanın ise sumatriptan kullanımı sonucu kısa süre içinde Mİ geçirdiği görülmüştür (10). Sol ön

inen koroner arterinde düzensizlikler bulunan 43 yaşındaki bir erkek hastada da oral sumatriptan kullanımı, transmural Mİ’ne (11), 35 yaşında

koroner arter hastalığı bulunan bir kadın hastaya subkütan olarak verilen

sumatriptanın dakikalar içinde kardiyak arreste neden olduğu bildirilmiştir (12). Diğer taraftan koroner arter hastalığı olmayan kişilerde ilacın

kullanımının Mİ ile ilişkilendirilebilecek EKG değişikliklerine neden olmadığı da bildirilmektedir (8). Bu çelişkili sonuçlar nedeniyle, sıçan iskemi-

reperfüzyon modelinde çeşitli aritmileri, önkoşullamalı durum da dahil olmak üzere, araştırmanın ilginç olacağını düşündük. Araştırmamızda EKG

takibiyle ventriküler ektopik atım, ventriküler taşikardi ve ventriküler fibrilasyon parametreleri incelendi.

Ventriküler ektopik atım açısından gruplar arasında anlamlı bir farklılık bulunmaması sham grubunda da ektopik atım görülmesine bağlandı.

Sham grubunda ventriküler taşikardi görülmezken iskemi-reperfüzyon grubunda ventriküler taşikardi gözlenmesi ve önkoşullama yapıldığında

insidansın düşmesi literatürle uyumludur, bu bulgumuz protokolümüzün uygunluğunu ve önkoşullamanın koruyucu etkisini göstermektedir.

Sham grubunda sumatriptan uygulamasının ventriküler taşikardiye neden

olup iskemi-reperfüzyon yapılan grupta ventriküler taşikardi insidansının daha düşük bulunması sumatriptanın koruyucu bir etkisinin olduğunu

düşündürmektedir. Ancak önkoşullamalı sumatriptan grubunda ventriküler taşikardi oranı, sumatriptan verilmiş iskemi-reperfüzyon grubuna göre

değişmedi ve önkoşullamalı sumatriptansız gruba göre artmış bir ventriküler taşikardi insidansı gözlendi. Bu bulgu önkoşullamanın koruyucu

etkisini sumatriptanın azalttığı şeklinde yorumlanabilir.

11

İskemi-reperfüzyon protokolünde, ventriküler fibrilasyon insidansı %80 iken, önkoşullama protokolüyle bu oranın 0’a düştüğü görüldü. Bu

bulgumuz da önkoşullamanın iskemi-reperfüzyonun yol açacağı ventriküler

fibrilasyona karşı koruyucu etkisini desteklemektedir. Sumatriptan enjeksiyonunun sham grubunda %33.3 oranında ventriküler fibrilasyona

sebep olduğu görüldü. Fakat iskemi-reperfüzyon ve önkoşullama yapılan deney hayvanlarında sumatriptan ventriküler fibrilasyona neden olmadı,

bu durum beklenmeyen bir etki olarak yorumlandı.

SONUÇ ve YORUM

Sıçanda kullanıldığı dozda, sumatriptan hemodinamik parametreleri çok fazla değiştirmeksizin, aritmi parametrelerini etkilemektedir.

Sumatriptan non-iskemik koşullarda ventriküler taşikardi ve ventriküler fibrilasyon insidansını artırır, ancak iskemik koşullarda

ventriküler taşikardi ve ventriküler fibrilasyon insidansını azaltmaktadır.

Sumatriptan tekrarlayan iskemik ataklarda ilave koruyucu ve/veya

kötüleştirici bir etki oluşturmamaktadır.

Sumatriptan kullanan migrenli hastalarda enfarktüs geçirme olasılığı olsa da, ilacın tek ya da tekrarlayan iskemik atak geçirmiş hastalarda ilave bir

risk oluşturmayacağı söylenebilir.

KAYNAKLAR

1. MaassenVanDenBrink A, Reekers M, Bax WA, et al. Coronary Side-Effect Potential of Current and Prospective Antimigraine Drugs,

Circulation, 1998,98,25-30 2. Akkoç H, Miyokardiyal İskemi Reperfüzyon Hasarı, Dicle Tıp Dergisi,

2008, 35 (3), 211-215 3. Baxter GF, Goma FM and Yellonn DM. Basic Research in Cardiology,

1997, 92 (3), 159-167, DOI: 10.1007/BF00788633

4. Akkoç H. Önkoşullama Mekanizmaları, Hacettepe Üniversitesi Eczacılık Fakültesi Dergisi, 2007, 27, 165-176

5. Mueller L, Gallagher M, Ciervo CA. Vasospasm-lnduced Myocardial Infarction With Sumatriptan. Headache: The Journal of Head and

Face Pain, 1996, 36 (5), 329-331 6. Erbilen E, Özhan H, Akdemir R, Yazıcı M. A case of myocardial

infarction with sumatriptan use. Pediatric Cardiology, 2005, 26 (4), 464-466 DOI: 10.1007/s00246-004-0768-4

7. Demiryürek AT. Miyokardiyal önkoşullama teknikleri, Türk Farmakoloji Derneği, Farmakoloji eğitim sempozyumu, XI-iskemi

reperfüzyon teknikleri, Gaziantep Üniversitesi, 21 Mayıs 2004 konuşma özetleri,12-19

12

8. Effect of Subcutaneous Sumatriptan, a Selective 5HT1 Agonist, on the Systemic, Pulmonary and Coronary Circulation. Circulation,

1993, 87,401-405

9. Anghileri E, Toso V ve Perini F. Acute myocardial infarction after sumatriptan administration for cluster headache, Neurological

Sciences, 2005, 26 (6), 456-459 10. Abbrescia VD, Pearlstein L ve Kotler M. Sumatriptan-associated

myocardial infarction: report of case with attention to potential risk factors, Journal of the American Osteopathic Association, 1997, 97

(3), 162-162 11. O’Connor P ve Gladstone P, Oral sumatriptan-associated

transmural myocardial infarction, Neurology, 1995, 45 (12), 2274-2276

12. Kelly KM, Cardiac arrest following use of sumatriptan, Neurology, 1995, 45 (6), 1211-1213