Sexe phénotypique et sexe génétique

La stérilité de M. et Mme Bidochon est donc due à une cryptorchidie de M. Bidochon. On peutse demander comment une telle pathologie a pu se mettre en place.

Dans des cas très rares, lors de l’intervention chirurgicale programmée pour résoudre leproblème (avant la puberté), les médecins découvrent phénotype particulier, le syndrome depersistance des canaux de Müller ou PMDS.

Des hommes à utérus…Nommé aussi syndrome de persistance des canaux de Müller (PMDS), pour "Persistent

Müllerian Duct Syndrome", ce phénotype correspond à la présence d'un utérus et de trompes chezdes individus normalement virilisés. Peu de cas sont connus, environ 150 ont été décrits dans lalittérature.

A la naissance, l'enfant est sans ambiguïté déclaré de sexe masculin, il possède un caryotype46,XY. 

Comparaison des anatomies internes d'une femme normale (à gauche) et d'un enfant mâleatteint de PMDS (à droite).

A noter : la liaison des testicules avec les trompes de Fallope ainsi que la proximité des canaux déférentsavec l'utérus.

Les individus atteints du syndrome de persistance des canaux Müllériens ont des taux detestostérone normaux, et répondent normalement à des stimulations la LH par une augmentation dela sécrétion de testostérone.

La mise en place correcte de l’appareil reproducteur se met en place au cours de la vieembryonnaire. On peut penser que des mécanismes hormonaux interviennent.Un site complet : http://www.inrp.fr/Acces/biotic/procreat/determin/accueil.htm

Afin de préciser et tester cette hypothèse, nous allons étudier :

A. Les phénotypes sexuels adultes.http://www.biologieenflash.net/animation.php?ref=bio-0056-2http://www.biologieenflash.net/animation.php?ref=bio-0055-2Dissection : http://www.ac-rennes.fr/pedagogie/svt/applic/dissect/souris/souris17.htm

La détermination du phénotype sexuel considère :

Caractères sexuels primordiaux Nature des gonades mises en place.Caractères sexuels primaires Voies génitales et organes génitaux externes.Caractères sexuels secondaires Expression phénotypique des hormones sexuels.

B. La mise en place du sexe phénotypique au cours dudéveloppement embryonnaire.

Animation : http://svtolog.free.fr/article.php3?id_article=127

• 6°semaine : Il existe 2 typesd’ébauches des conduitsgénitaux internes : canaux deWolff et canaux de Müller quiaboutissent dans un sinusurogénital dans les 2 sexes.

• 10°semaine :- chez l’embryon féminin, les

canaux de Wolff régressent etdisparaissent (12° semaine), lescanaux de Müller persistent etdonnent naissance auxtrompes, à l’utérus et la partiesupérieure du vagin. Le sinusuro-génital donne la partieinférieure du vagin.

- chez l’embryon masculin, lescanaux de Müller régressenttandis que les canaux de Wolffévoluent en épididymes,canaux déférents et vésiculesséminales. Le sinus urogénitalforme la prostate.

Une anomalie observable chez les vaches : les génisses « Free-Martin »

 Les éleveurs de bovinsconnaissent depuis longtempsle phénomène de "Free-Martin" au Royaume-Uni, ou"vache-boeuf", "vache-mule","taure", "gelin" en France.Il désigne un bovin femellestérile né d'une gestationgémellaire particulière: l'undes 2 embryons faux-jumeauxest mâle, l'autre femelle.

Le mâle est normal en tout point.La génisse obtenue est stérile. Elle révèle: - Des organes génitaux externes normaux, correspondant à un phénotype femelle,- Des conduits génitaux internes atrophiés : vagin rudimentaire, utérus réduit, voire absent,

- Des conduits génitaux mâles présents à l'état d'ébauches : épididyme, vésicules séminales et mêmeplus rarement prostate,- Des ovaires peu développés renfermant rarement des cellules germinales.

La génisse présente aussi des cellules sanguines provenant de son jumeau mâle.L'examen du placenta montre que certains vaisseaux sanguins ont fusionné (anastomoses entre lescirculations sanguines des 2 foetus). N.B. Dans le cas de gestation gémellaire avec un mâle et une femelle, on n'observe jamais de féminisationd'embryon mâle.

Génisse "free-martin"

- Les conduits génitaux ne sont pas développés correctement, le tractus génital féminin est atrophié etla rencontre des gamètes est impossible. Les ovaires n'ont pas un développement normal et necontiennent pas de gamètes femelles. L'animal est donc stérile.- L'appareil génital est masculinisé (ébauches de tractus génital mâle).- On observe des anastomoses entre les vaisseaux sanguins de chacun des 2 embryons. Des sécrétionsmâles sont passées de l'embryon mâle vers l'embryon femelle. Ceci est confirmé par la présence, dansle sang de la génisse free-martin, de cellules sanguines en provenance de son frère.- Ces sécrétions auraient masculinisé l'appareil génital de l'embryon femelle lors de sa mise en placedans l'utérus.- Il s'agirait de molécules déversées dans le sang, agissant à distance sur le développement desorganes génitaux (organes cibles) ; ces molécules sont fabriquées par l'embryon mâle : il s'agirait doncd'hormones mâles sécrétées par le testicule embryonnaire.

Sujet de BAC : http://www.didac-tic.fr/bac/ts04madrid/doc3.htmhttp://www.didac-tic.fr/bac/ts06pondichery/doc3.htm

Observation de coupes réalisées chez des embryons de bovin à 49 jours et 60 j ours :

On propose des expériences in vitro afin de comprendre le déterminisme de la différenciation desorganes génitaux internes :

Expériences de castration

La castration d'un embryon, avant la différenciation de son appareil génital, donne naissance à unanimal de sexe phénotypique femelle et ce, quels que soient ses gonosomes ou chromosomes sexuels(donc son sexe chromosomique).- La différenciation du sexe phénotypique mâle est sous la dépendance de la gonade mâle (testicule).Par contre, la différenciation femelle ne nécessite pas la présence d'une gonade. On dit que le sexefemelle est le sexe constitutif ou sexe "par défaut".- Seul, le testicule paraît capable d'orienter la différenciation sexuelle de l'appareil génital.

Expériences de greffes

- A gauche (femelle sur laquelle on a greffé, à l'âge de 20 jours, un testicule d'un mâle du même âge),le canal de Wolff se développe du côté du greffon et le canal de Müller régresse, du même côté.- A droite, un cristal de propionate de testostérone est implanté à la même place que le greffon: lescanaux de Wolff sont développés mais les canaux de Müller n'ont pas régressé. Le testicule foetal estbien indispensable à la masculinisation de l'appareil génital. Il exerce deux sortes d'action pendant ladifférenciation de l'appareil génital:- D'une part, il provoque la disparition des canaux de Müller,- D'autre part, il est responsable du développement des voies mâles et la masculinisation du sinusurogénital et des organes génitaux externes.

Les expériences précédentes prouvent que ces actions sont contrôlées par deux substancesdifférentes:- l'une est la testostérone, indispensable à l'apparition du tractus mâle mais qui ne suffit pas à fairerégresser les conduits génitaux femelles- l'autre, un "facteur anti-Müllérien".

On dose la AMH chez 1 individu de phénotype masculin et 1 e phénotype PMDS :

Sujet BAC :- http://www.didac-tic.fr/bac/ts08liban/doc3.htm- http://www.didac-tic.fr/bac/ts07metropole/doc3.htm

On dose dans les extraits testiculaires fœtaux de la testostérone et une hormone produite par lescellules de Sertoli à partir de la 8° semaine : l’HAM (Hormone Anti-Müllerienne).

L'origine hormonale du syndrome

La différenciation sexuelle normale est contrôlée par deux hormones testiculaires, l'hormone anti-Müllérienne et la testostérone. En absence de "signal" AMH, les canaux de Müller évoluent enutérus, trompes de Fallope et partie supérieure du vagin, alors que le manque de "signal"testostérone entraîne l'évolution des organes génitaux externes et du sinus urogénital vers unphénotype femelleLe PMDS correspondrait donc à un défaut du signal AMH. Deux hypothèses se présentent alors : soitcette hormone est absente, soit il n'existe pas de récepteurs normaux sur ses cellules cibles.

Pb : Sachant que le sexe est déterminé génétiquement, comment les chromosomes sexuels interviennent-ils dansla mise en place du phénotype sexuel ?

C/ Le déterminisme génétique des phénotypes sexuels.

En 1910 Morgan avait découvert une différence fondamentale entre les deux sexes de laDrosophile ; la femelle présentait deux chromosomes identiques, les chromosomes X, alors que chezle mâle, il n'y avait qu'un seul X et un chromosome plus petit, le Y.

En 1912, Winiwater constata que la femme présentait un chromosome X en double exemplairealors que celui-ci n'était présent qu'en un exemplaire chez l'homme. Ce n'est qu'en 1923 que Painterdécouvrit le Y, passé inaperçu jusqu'alors, et le nombre exact de nos chromosomes, 23 paires, ne futconnu qu'en 1956!!!

Des chromosomes sexuels hétéromorphes sont présents chez de nombreuses espèces parmi les vertébrés(mammifères, oiseaux, reptiles, amphibiens, poissons) et les invertébrés ( nématodes, insectes) et même chezcertaines plantes. Cependant, chez certaines espèces (mammifères) c'est le mâle qui présente des hétérosomesdissemblables appelés X et Y, et chez d'autres espèces (papillons, oiseaux) c'est la femelle qui présente deshétérosomes dissemblables, notés alors Z et W. Chez les Poissons, les Amphibiens et les Reptiles, on peuttrouver l'un ou l'autre des deux systèmes de déterminisme chromosomique ZZ/ZW et XX/XY, mais cheznombre de ces espèces les chromosomes sexuels ne sont pas hétéromorphes. De plus, dans ces classes, ladétermination du sexe peut être influencée par la température. 

XXY Syndrome de Klinefelter

Mâle stérile(testicules différenciés maisréduits, absence despermatogonies, grande taille,gynécomastie, virilisationincomplète)

1/700 hommes

XXYY, XXXY,XXXXY oumosaiqueXXX/XY

Pseudo KlinefelterMâle stérile, syndromeapparenté au Klinefelter  Rare

XXXTriple X

(Les deux Xsupplémentaires sont

inactivés)

Femme fertile, gonades etphénotypes normaux dans lamajorité des cas

 1/500 femmes

XYY Sujet normalMâle fertile, différenciationdes gonades et phénotypenormaux

 1/500 hommes

XO Syndrome de Turner

Femme stérile(agénésie gonadique : régressiondes ovaires après leurdifférenciation, petite taille, ainsique problèmes de pigmentation,rénaux, squelettique, auto-immuns,  variables selon lesindividus)

 1/2700 femmesalors que laprobabilité est de1/500 (avortementspontané dans 99%des cas)

YO Létall'absence de X estincompatible avec ledéveloppement du zygote

XX Mâle XX  Mâle stérile (testicules sansspermatogonies)  1/20 000 naissances

XY Femme XY  Femme stérile (ovairesdysgénésiques)  1/10 000 naissances

XX et XY(XX/XY) Hermaphrodisme vrai  Stérile (tissu testiculaire et

ovarien dans les gonades)  1/30 000 naissances

Un dossier complet : http://www.inrp.fr/biotic/procreat/determin/html/chromsex.htm

Chez certains individus, le phénotype sexuel ne correspond pas aux chromosomes sexuels, cesindividus sont dits intersexués:

 

caryotype sexe gonades Caractèristiquescliniques fréquence

46, XX M Testicules dépourvus despermatogonies  Homme XX  1 / 20 000 des naissances

46, XY F  Ovaires atrophiés  Femme normale  1 / 10 000 des naissances L'étude de leurs chromosomes a permis en grande partie de déterminer les gènes impliqués

dans la détermination du sexe. En effet, on a émis les hypothèses que:- Ces hommes XX possédaient vraisemblablement un fragment de chromosome Y sur l'un de

leurs chromosomes X,- Ces femmes XY possédaient un chromosome Y dépourvu d'un fragment (délétion).- Ces hypothèses ont été vérifiées en 1984 à l'Institut Pasteur en utilisant des sondes

moléculaires (voir le programme de Terminale spécialité) qui révélèrent la réalité de telsremaniements par translocation.

 Pb : Que comporte ce fragment de chromosome Y?

Vers la disparition de l’Homme ? :http://www.journaldunet.com/science/biologie/dossiers/06/0605-hommes-femmes/disparition-hommes.shtml Le gène SRY: 

La détermination génétique du sexe ne revêt pas un caractère d'uniformité chez tous les êtresvivants: chez les Mammifères c'est le chromosome Y qui exerce un contrôle génétique dominant.

L'analyse du fragment d'ADN du chromosome Y montra une séquence codante qui futappelée: "région déterminant le sexe" ou SRY (Sex-determining Region of Y chromosome). Ce gèneest situé sur le bras court du chromosome Y humain.

Il code pour un facteur déterminant la différenciation des testicules, c'est-à-dire une protéinequi a été appelée TDF (Testis Determining Factor).

 TDF représente le signal de développement des cellules germinales primordiales en spermatogonies,et donc des gonades en testicules. En l'absence du gène SRY, donc de la protéine TDF, les gonadesdeviennent des ovaires.

 De nombreux arguments sont en faveur du rôle de SRY:

- Ce gène est conservé sur le chromosome Y de nombreuses espèces demammifères;- La protéine exprimée à partir du gène SRY possède un domainepermettant sa liaison à l'ADN. Ce domaine définit une nouvellefamille de gènes appelé SOX qui interviennent dans de nombreuxprocessus de développement;- La chronologie de l'expression de ce gène coïncide avec la période dedétermination du sexe: chez la souris il s'exprime de 10,5 à 12 joursaprès la fécondation, spécifiquement dans les cellules somatiques de lacrête génitale mâle, ce qui correspond aux jours qui précèdent ladétermination testiculaire;- On trouve des transcrits (ARNm) de ce gène dans le testicule adultede la souris et de l'homme;- Des individus qui développent un phénotype femelle malgré laprésence d'un Y (46, XY) présentent une mutation dans le gène SRY, lerendant non fonctionnel;- Enfin la meilleure démonstration fut obtenue par transgénèse chez lasouris (KOOPMAN, 1991): l'introduction d'un fragment d'ADNcontenant le gène SRY dans une cellule-oeuf XX, entraîne ledéveloppement de testicules, ce qui montre que c'est le seul gène duchromosome Y impliqué dans la détermination testiculaire.

Cette protéine se fixe sur l’ADN où elleactive d’autres gènes, responsables dela détermination du sexe.

D) La puberté.Le passage de l'état d'enfant à celui d'adulte se caractérise par une série de transformations

d'ordre physique, sexuel et psycho-affectif. La puberté correspond à la maturation des organesgénitaux (caractères sexuels primaires) et l'apparition de particularités spécifiques au sexe (caractèressexuels secondaires).

Ces transformations mettent plusieurs années à s'accomplir. L'âge du début des modificationsmorphologiques et la vitesse de passage d'un stade de développement au suivant varie beaucoupd'un enfant à l'autre..." (INRP)

BILAN :

Ainsi le sexe génétique est déterminé à la fécondation, selon le chromosome sexuel apporté par lespermatozoïde. L'établissement du sexe gonadique est sous contrôle génétique et dépend de laprésence du gène SRY.Suite à l'action du gène SRY, une cascade d'autre gènes est activée dans le testicule. Tandis qu'enl'absence de SRY et en présence de deux chromosomes X, la gonade se différencie en ovaire. Cettepériode de différenciation gonadique se réalise dans l'espèce humaine entre la 5ème et 8èmesemaine de gestation chez le mâle. Elle est un peu plus tardive chez la femelle.L'établissement du sexe phénotypique se réalise, quant à lui, sous l'effet des hormones sécrétéespar la gonade différenciée, à deux périodes de la vie: le tractus génital se différencie pendant la viefoetale et les caractères sexuels secondaires, à la puberté.

Des conférences : http://www.cite-sciences.fr/francais/ala_cite/college/03-04/carrefours/seminaires/05-04-masculin-feminin/05-braconnier-fellous/index.htm