Serum Albumin in Ischemic StrokePatients: The Higher the Better

Pembimbing : dr. N.H Mercy L.T, Sp.SDiterjemahkan oleh : Laura Puspita (07-

049)

Journal Reading

ABSTRAK

• Latar Belakang :Penelitian pada hewan menunjukkan efek

neuroprotektif dari serum albumin pada stroke iskemik. Efek neuroprotektif dari serum albumin pada stroke

iskemik pada manusia belum benar-benar diteliti / diteliti dengan baik.

•Tujuan Penelitian : Untuk menganalisis hubungan antara albumin dengan hasilnya pada stroke iskemik. Untuk menentukan apakah pemberian serum albumin yang tinggi memiliki efek neuroprotektif pada pasien stroke iskemik.

ABSTRAK

• Metode: Dalam sebuah studi prospektif, peneliti memasukkan

444 pasien dengan stroke iskemik.  Serum albumin diukur pada saat penerimaan pasien. Tingkat keparahan stroke diukur pada saat penerimaan

pasien di National Institutes of Health Stroke Scale (NIHSS).  Hasil fungsional diukur dengan skala Rankin yang

dimodifikasi / modifief Rankin Scale (mRs) pada hari ke 7.  Analisis regresi logistic multipel digunakan untuk

menilai hubungan independen antara variabel dan hasil. Tingkat kelangsungan hidup dianalisis dengan analisis

regresi Cox setelah disesuaikan dengan umur, jenis kelamin dan skor NIHSS pada saat masuk.

ABSTRAK

•Metode: Rata-rata usia pasien (SD) adalah 70,4 (14,4)

tahun.  Median dari skor NIHSS (kisaran interkuartil)

pada saat pasien masuk adalah 4 (1-8) dan median dari skor mRS (kisaran interkuartil) pada hari ke 7 adalah 2 (1-3).  Enam puluh pasien (13%) meninggal selama

pertengahan pengawasan dalam 2 tahun.  

PENGENALAN

•Serum albumin adalah salah satu dari banyak zat yang sedang diselidiki memiliki potensi memberikan efek neuroprotektif.

•Hanya ada beberapa penelitian yang menganalisis efek dari serum albumin untuk stroke iskemik pada manusia.

PENGENALAN

•Saat ini, tidak ada konsensus pada penatalaksanaan hipoalbuminemia atau pada penggunaan albumin sebagai agen neuroprotektif pada stroke iskemik.

•Peneliti berhipotesis bahwa pemberian albumin yang tinggi berhubungan dengan hasil pengobatan yang lebih baik dan angka kematian yang lebih rendah.

ANALISA

•Serum albumin dikategorikan menjadi rendah (40g / l), normal (40-45g/ l) dan tinggi (>45g/l). 

•Usia dikategorikan menjadi muda (≤ 65) dan tua (>65).

•Skor NIHSS dikategorikan menjadi ringan (<7), sedang (7-13) dan berat (>13). 

•Analisis dilakukan dengan perangkat lunak SPSS 14,0 untuk Windows.

ANALISA• Untuk mengontrol bias yang mungkin dalam

analisis, analisis dilakukan secara univariat dari berbagai faktor risiko (umur, DM, HT, hiperlipidemia, migrain, penyakit arteri koroner, Riwayat stroke atau transient ischemic attack, AF, glukosa darah pada saat masuk, infeksi baru) dan efeknya pada hasil dilakukan pada awal penelitian. 

• Serum albumin, umur dan skor NIHSS dimasukkan sebagai variabel kontinius dalam model.

Table 1. Basic characteristics of the study population in the Bergen Stroke Study

Sample Size 444

Age (mean ± SD), years 70.3±14.4

Male, % 56.3

DM, % 15.3

HT, % 51.8

Peripheral vascular disease, % 7.4

AF, % 16.6

Previous cerebrovascular disease, % 27.3

Previous coronary artery disease, % 20.3

Previous cerebrovascular or coronary disease, % 39.6

Median NIHSS score on admission 4 (1–8)

Median mRS score on day 7 2 (1–3)

Mortality, % 12.7

Serum albumin on admission(mean ± SD), g/l 42.7 ± 4.3

Figures in parentheses indicate interquartile ranges.

HASIL• Terdapat 466 pasien dengan stroke iskemik yang

dirawat pada periode penelitian. • Dua puluh dua pasien dikeluarkan karena data dari

serum albumin yang digunakan hilang. • Tabel 1 menunjukkan karakteristik dasar yang relevan

dari penelitian populasi (n=444). • Umur rata-rata (standar deviasi) dari pasien yaitu 70,4

tahun (14,4). • Waktu median (antarkuartil range) dari timbulnya

gejala sampai masuk ke rumah sakit adalah 3,0 jam (1,3-9,3). 

• Enam puluh tujuh pasien (15%) diobati dengan trombolisis intravena.

HASIL

•Median Skor NIHSS pada saat masuk (kisaran interkuartil) adalah 4 (1 - 8) dan median skor mRS (kisaran interkuartil) pada hari 7 adalah 2 (1-3). 

•Lima puluh enam pasien (12,6%) meninggal selama pertengahan pengawasan dalam waktu 2 tahun.

•Tabel 2 menunjukkan presentasi karakteristik stroke, etiologi stroke dan pengobatan stroke.

HASIL• Gambar 1 menunjukkan distribusi dari serum

albumin. • Rata-rata kadar serum albumin (standar deviasi)

saat masuk adalah 42,7 g / l (4.3). •  Tabel 3 menunjukkan hubungan yang disesuaikan

antara tiga kategori serum albumin dan beberapa faktor risiko, tingkat keparahan stroke dan hasil pengobatan stroke.

• Usia yang lebih tua (>65), riwayat gangguan kejiwaan depresi, riwayat AF dan skor NIHSS yang tinggi pada saat masuk, semua bermakna secara signifikan dengan tingkat albumin yang rendah. 

HASIL• Tingkat albumin yang tinggi secara signifikan

dikaitkan dengan hasil pengobatan yang baik (skor mRs 0-2) pada hari ke 7 dan angka mortalitas yang lebih rendah.

• Tidak ada hubungan yang signifikan antara albumin dan empat kategori yang berbeda dari klasifikasi OCSP. 

• Tingkat albumin yang rendah secara signifikan dikaitkan dengan infark total sirkulasi anterior dibandingkan dengan infark parsial sirkulasi anterior dari klasifikasi OCS dimana dua kategori lain (infark lakunar dan infark sirkulasi posterior) tidak dimasukkan dalam analisis (p = 0,009).

HASIL• Pada analisis regresi logistik, variabel yang dimasukkan

pada model akhir termasuk umur, seks, Riwayat AF, Riwayat stroke atau transient ischemic attack (TIA), skor NIHSS pada saat datang dan kadar glukosa darah pada saat datang. 

• Tingkat serum albumin yang tinggi secara independen terkait dengan hasil yang lebih baik (OR = 1,12, 95% CI = 1,05-1,2, p = 0,001).

• Umur yang lebih muda, skor NIHSS yang lebih rendah pada saat masuk, dan kadar glukosa darah pada saat datang yang lebih rendah berhubungan secara independen dengan hasil yang lebih baik (OR = 0,95, 95% CI = 0,93-0,97, p < 0,0001; OR = 0,77, 95% CI = 0,73-0,82, p<0,0001; OR = 0,87, 95% CI = 0,79-0,96, p = 0,008, berurutan). 

HASIL

•Pada analisi regresi Cox, setelah disesuaikan dengan usia, jenis kelamin dan skor NIHSS pada masuk, tingkat serum albumin yang tinggi dikaitkan dengan angka kematian yang lebih rendah (OR=0,88, 95% CI=0,83-0,93, p<0,0001). 

•Gambar 2 menunjukkan kurva kelangsungan hidup regresi Cox setelah stroke antara berbagai kategori albumin.

DISKUSI• Penelitian ini dilakukan dengan kohort studi yang

berurutan pada pasien dengan stroke iskemik, menunjukkan bahwa tingkat tinggi serum albumin yang tinggi berkaitan dengan hasil fungsional yang lebih baik pada hari ke 7 dan angka mortalitas yang lebih rendah setelah 2 tahun kemudian.

• Dalam salah satu penelitian prospektif sebelumnya pada pasien dengan stroke iskemik, tingkat serum albumin yang tinggi dikaitkan dengan hasil pengobatan yang lebih baik[4]. 

• Hasil yang lebih baik dan angka kematian yang lebih rendah pada pasien dengan pemberian serum albumin yang tinggi adalah efek dari sifat neuroprotektif dari albumin pada stroke iskemik.

DISKUSI• Albumin adalah molekul protein dengan berat molekul tinggi yang

dapat mengurangi permeabilitas barier darah otak (blood brain barrier) dan udem otak yang mengikuti iskemia. 

• Albumin meningkatkan tekanan onkotik plasma tanpa mengurangi osmolalitas plasma, yang pada gilirannya mengarah ke perluasan volume darah intravaskular dan sirkulasi mikrovaskular yang lebih baik. 

• Di bawah kondisi aliran yang rendah, albumin mengurangi sedimentasi dan viskositas sel darah merah yang mungkin mendukung reperfusi [9]. 

• Albumin membalikkan stagnasi dan trombosis di pos kapiler mikrosirkulasi selama fase rekanalisasi [2]. 

• Selain mekanisme di atas, albumin terbukti memiliki efek prothrombolytic dijelaskan oleh kemampuannya untuk mempertahankan keadaan pembuluh darah setelah penggunaan trombolisis yang berhasil atau dengan mencegah reoklusi posttrombolitik [10,11].

DISKUSI• Setelah iskemia akut, stress oksidatif dan inflamasi

adalah 2 faktor utama yang menyebabkan kerusakan saraf lebih lanjut. 

• Albumin dikenal sebagai antioksidan penting dalam plasma dimana memainkan peran yang menguntungkan selama fase tertunda dari kematian neuronal [12]. 

• Hal yang menjadi spekulasi juga yaitu albumin mungkin memberikan efek neuroprotektif dengan berikatan pada lysophosphatidylcholine (lyso PC) [13].

• Lyso PC bebas meregulasi molekul adhesi leukosit dan menginduksi pro-inflamasi terhadap endotel vaskular. 

• Lyso PC bebas juga menambah apoptosis sel mati pada konsentrasi yang tinggi.

DISKUSI• Berdasarkan bukti tersebut, penelitian pada hewan dan manusia

dilakukan dengan menggunakan infus intravena albumin setelah serangan stroke iskemik. 

• Salah satu seperti percobaan pada model hewan yang stroke menunjukkan peningkatan aliran darah ke jaringan otak dengan perfusi yang kritis mengikuti masuknya albumin [14]. 

• Sebuah penelitian menunjukkan bahwa dosis albumin yang tinggi tidak memiliki komplikasi pada dosis tertentu. Yang terbesar dari studi penelitian itu (n = 82), penelitian yang masih berjalan tahap III ALIAS Pilot Trial, dimana pasien secara acak diberikan tingkatan dosis yang berbeda dari albumin, menunjukkan bahwa kelompok yang menerima dosis albumin yang lebih tinggi (≥ 1,37g/kg) memiliki kesempatan lebih besar mendapat hasil yang lebih baik.untuk lebih baik dari kelompok yang menerima dosis yang lebih rendah (≤ 1,03g/kg) [11].

DISKUSI• Pasien dengan albumin yang rendah cenderung memiliki gizi dan

kekebalan tubuh yang buruk dimana hal itu mungkin memiliki pengaruh negatif pada hasil dan angka mortalitas [17]. 

• Dalam rangka untuk menghilangkan bias seperti itu, kita melakukan analisis multivariat lebih lanjut setelah mengeluarkan semua pasien dengan tingkat serum albumin yang kurang dari 30 g /l. 

• Kadar serum albumin yang tinggi tetap menjadi prediktor hasil yang baik (OR = 1,12, 95% CI = 1,03-1,22, p = 0,02) dan angka kematian yang lebih rendah (OR = 0,91, 95% CI = 0,84-0,99, p = 0,04). 

• Analisis ini, bagaimanapun, tidak termasuk mengukur status gizi. • Sebuah penelitian kohort dengan tingkat keparahan stroke yang

lebih rendah cenderung mewakili kelompok dengan gizi baik [19]. Oleh karena itu, tidak mungkin bahwa mortalitas lebih tinggi pada pasien dengan kadar albumin rendah mencerminkan status gizi buruk dan komorbiditas lainnya.

DISKUSI• Peneliti memilih untuk mengukur hasil fungsional 7

hari setelah onset stroke. • Tujuh hari adalah terlalu dini untuk mengukur hasil

fungsional jangka panjang. • Bagaimanapun, status fungsional dan klinis 7 hari

setelah onset stroke mencerminkan lebih spesifik dampak dari stroke itu sendiri, sedangkan hasil jangka panjang juga mungkin mencerminkan aspek nonstroke seperti penyakit yang bersamaan, komplikasi dan jumlah rehabilitasi. 

• Peneliti tidak mengumpulkan data hasil fungsional lebih dari 7 hari.

KESIMPULAN

• Penelitan ini menunjukkan bahwa pemberian serum albumin yang tinggi berkaitan dengan hasil pengobatan yang lebih baik dan angka kematian yang lebih rendah pada pasien stroke iskemik. 

•Serum albumin tinggi kemungkinan bersifat sebagai neuroprotektor pada stroke iskemik pada manusia.

REFERENSI1. Ferro JM, Davalos A: Other neuroprotective therapies on trial in acute stroke. Cerebrovasc

Dis 2006; 21(suppl 2):127–130. Belayev L, Pinard E, Nallet H, Seylaz J, Liu Y, Riyamongkol P, Zhao W, Busto R, Ginsberg MD: Albumin therapy of transient focal cerebral ischemia: in vivo analysis of dynamic microvascular responses. Stroke 2002; 33: 1077–1084.

2. Belayev L, Busto R, Zhao W, Clemens JA, Ginsberg MD: Effect of delayed albumin hemodilution on infarction volume and brain edema after transient middle cerebral artery occlusion in rats. J Neurosurg 1997; 87: 595–601.

3. Dziedzic T, Slowik A, Szczudlik A: Serum albumin level as a predictor of ischemic stroke outcome. Stroke 2004; 35:e156–e158.

4. Wahlgren N, Ahmed N, Davalos A, Ford GA, Grond M, Hacke W, Hennerici MG, Kaste M, Kuelkens S, Larrue V, Lees KR, Roine RO, Soinne L, Toni D, Vanhooren G: Thrombolysis with alteplase for acute ischaemic stroke in the Safe Implementation of Thrombolysis in Stroke-Monitoring Study (SITS-MOST): an observational study. Lancet 2007; 369: 275–282.

5. Bamford J, Sandercock P, Dennis M, Burn J, Warlow C: Classification and natural history of clinically identifiable subtypes of cerebral infarction. Lancet 1991; 337: 1521–1526.

6. Adams HP Jr, Bendixen BH, Kappelle LJ, Biller J, Love BB, Gordon DL, Marsh EE III: Classification of subtype of acute ischemic stroke. Definitions for use in a multicenter clinical trial. TOAST. Trial of Org 10172 in Acute Stroke Treatment. Stroke 1993; 24: 35– 41.

7. Toni D, Chamorro A, Kaste M, Lees K, Wahlgren NG, Hacke W: Acute treatment of ischaemic stroke. European Stroke Initiative. Cerebrovasc Dis 2004; 17(suppl 2):30–46.

8. Reinhart WH, Nagy C: Albumin affects erythrocyte aggregation and sedimentation. Eur J Clin Invest 1995; 25: 523–528.

REFERENSI

9. Park HP, Nimmagadda A, DeFazio RA, Busto R, Prado R, Ginsberg MD: Albumin therapy augments the effect of thrombolysis on local vascular dynamics in a rat model of arteriolar thrombosis: a two-photon laserscanning microscopy study. Stroke 2008; 39: 1556–1562.

10. Palesch YY, Hill MD, Ryckborst KJ, Tamariz D, Ginsberg MD: The ALIAS Pilot Trial: a dose-escalation and safety study of albumin therapy for acute ischemic stroke – II: neurologic outcome and efficacy analysis. Stroke 2006; 37: 2107–2114.

11. Halliwell B: Albumin – an important extracellular antioxidant? Biochem Pharmacol 1988; 37: 569–571.

12. Parkkinen J, Ojala P, Niiranen J, Jolkkonen J: Molecular mechanisms underlying neuroprotective effects of albumin after ischemic stroke. Stroke 2007; 38: 255.

13. Huh PW, Belayev L, Zhao W, Busto R, Saul I, Ginsberg MD: The effect of high-dose albumin therapy on local cerebral perfusion after transient focal cerebral ischemia in rats. Brain Res 1998; 804: 105–113.

14. Shin DH, Moon GJ, Bang OY: Albumin therapy in acute stroke patients. J Neurol 2007; 254: 870–878.

15. Koch S, Concha M, Wazzan T, Romano JG, Forteza A: High dose human serum albumin for the treatment of acute ischemic stroke: a safety study. Neurocrit Care 2004; 1: 335–341.

16. Yoo SH, Kim JS, Kwon SU, Yun SC, Koh JY, Kang DW: Undernutrition as a predictor of poor clinical outcomes in acute ischemic stroke patients. Arch Neurol 2008; 65: 39–43.

17. Ali M, Atula S, Bath PM, et al: Stroke outcome in clinical trial patients deriving from different countries. Stroke 2009; 40: 35–40.

18. Davalos A, Ricart W, Gonzalez-Huix F, Soler S, Marrugat J, Molins A, et al: Effect of malnutrition after acute stroke on clinical outcome. Stroke 1996; 27: 1028–1032.

THANK YOU