SERGIO SAN JUAN DERTKIGIL -...
Transcript of SERGIO SAN JUAN DERTKIGIL -...
SERGIO SAN JUAN DERTKIGIL
Prevalência de alterações do Sistema Nervoso Central em
pacientes com esclerose sistêmica.
CAMPINAS
2014
SERGIO SAN JUAN DERTKIGIL
Prevalência de alterações do Sistema Nervoso Central em pacientes com esclerose
sistêmica.
Tese apresentada à Faculdade de Ciências Médicas da Universidade
Estadual de Campinas como parte dos requisitos exigidos para a
obtenção do título de Doutor em Ciências na área de concentração
Clínica Médica.
ORIENTADOR: SIMONE APPENZELLER
ESTE EXEMPLAR CORRESPONDE À VERSÃO
FINAL DA TESE DEFENDIDA PELO
ALUNO SERGIO SAN JUAN DERTKIGIL, E
ORIENTADO PELA PROFA. DRA. SIMONE
APPENZELLER.
CAMPINAS
2014
Agência de fomento: Não se aplicaNº processo: Não se aplica
Ficha catalográficaUniversidade Estadual de Campinas
Biblioteca da Faculdade de Ciências MédicasMaristella Soares dos Santos - CRB 8/8402
Dertkigil, Sergio San Juan, 1975- D448p DerPrevalência das alterações do sistema nervoso central em pacientes com
esclerose sistêmica / Sergio San Juan Dertkigil. – Campinas, SP : [s.n.], 2014.
DerOrientador: Simone Appenzeller. DerTese (doutorado) – Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de
Ciências Médicas.
Der1. Ressonância magnética. 2. Esclerose sistêmica. 3. Sistema nervoso central.
4. Neuropsiquiatria. 5. Titulometria. I. Appenzeller, Simone,1974-. II. UniversidadeEstadual de Campinas. Faculdade de Ciências Médicas. III. Título.
Informações para Biblioteca Digital
Título em outro idioma: Central nervous system findings in patients with systemic sclerosisPalavras-chave em inglês:Magnetic resonanceSclerosis, SystemicCentral nervous systemNeuropsychiatryTitrimetryÁrea de concentração: Clínica MédicaTitulação: Doutor em CiênciasBanca examinadora:Simone Appenzeller [Orientador]Henrique Manoel LedermanPaulo LouzadaNelson Marcio Gomes CasertaElisa Maria Brito PachecoData de defesa: 10-11-2014Programa de Pós-Graduação: Clínica Médica
AGRADECIMENTOS
A Profa. Dra. Simone Appenzeller, brilhante professora e orientadora, cuja presença
e apoio constante guiaram as diretrizes para a elaboração não só desta dissertação
como de parte de nossas vidas, minha eterna admiração.
Aos meus pais Pol e Vera, e minha irmã Marcia, por todos os momentos de
incentivo, apoio e dedicação incondicionais.
A minha esposa e filhos Rachel, Daniel, Guilherme e Thiago, que me obrigam a
evoluir, me reinventar e me superar a cada momento, e me conduzem para muito
além do que eu sempre sonhei ser.
Aos todos os amigos do laboratório (em especial Aline e Nailu) por toda ajuda e
incentivo no desenvolvimento deste trabalho e amizade desinteressada que sempre
demonstraram.
Aos docentes, residentes e funcionários do Departamento de Radiologia e
Reumatologia cujo carinho a mim dispensado, alegria e amizade tornaram o
ambiente de trabalho mais acolhedor.
A todos os pacientes envolvidos, pela interminável contribuição à Medicina, meu
carinhoso reconhecimento, profundo respeito e gratidão.
“Todo conhecimento inicia-se na imaginação, no sonho;
só depois desce à realidade material e terrena por meio da lógica."
Albert Einstein
“Se eu enxerguei mais longe, foi por que apoiei nos ombros de gigantes.”
Isaac Newton
SUMÁRIO
PÁG.
RESUMO............................................................................................................... 09
ABSTRACT........................................................................................................... 11
1- INTRODUÇÃO.................................................................................................. 13
2- JUSTIFICATIVA................................................................................................ 28
3- OBJETIVOS...................................................................................................... 29
4- SUJEITOS E MÉTODOS.................................................................................. 30
5-RESULTADOS................................................................................................... 44
6- DISCUSSÃO...................................................................................................... 74
7- CONCLUSÃO..................................................................................................... 79
8- REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS................................................................... 80
LISTAS DE SÍMBOLOS, SIGLAS E ABREVIATURAS.
ACR American College of Rheumatology
BAI Índice de Ansiedade de Beck
BDI Índice de Depressão de Beck
CEP Comitê de Ética em Pesquisa
CT Tomografia computadorizada
EL Esclerose Localizada
ES Esclerose Sistêmica
ESL Esclerose Sistêmica Limitada
ESd Esclerose Sistêmica difusa
FCM Faculdade de Ciências Médicas
FR Fenômeno de Raynaud
HC Hospital das Clínicas
IA Índice de Assimetria
LES Lúpus Eritematoso Sistêmico
MoCA Avaliação Cognitiva Montreal
HU Unidades de Hounsfield
PCR Proteína C-reativa
PDGF Platelet-derived growth factor
RM Ressonância magnética
UNICAMP Universidade Estadual de Campinas
US Ultrassonografia
SNC Sistema Nervoso Central
SSc Systemic Sclerosis
VCT Volume Cerebral Total
VHS Velocidade de Hemossedimentação
Resumo
Introdução: A esclerose sistêmica (ES) é uma doença sistêmica caracterizada por
fibrose cutânea e visceral, presença de auto-anticorpos e vasculopatia. O sistema
nervoso central tem sido pouco estudado. O objetivo deste estudo é determinar
anormalidades cerebrais na ES e determinar a possível relação entre atrofia e lesões
de substancia branca e caracteristicas clinicas e de tratamento da ES.
Métodos: Foram incluidos 41 pacientes com ES (37 do sexo feminino, com média de
idade = 50,8 anos, DP ± 13,2) seguidos na Universidade Estadual de Campinas e
sessenta e seis voluntários pareados por idade e sexo (57 do sexo feminino, com
idade média= 51,4 anos, DP ± 12,3). Avaliação clínica completa, laboratorial e
neurológica foi realizadas em pacientes e voluntários. A avaliação cognitiva foi
realizada nos participantes usando a Avaliação Cognitiva Montreal (MoCA).
Pontuação individual ≤ 26 foi considerada como alterada. Transtornos do humor
foram determinados pelo índice de Depressão e Ansiedade de Beck nos
participantes. Pacientes com ES foram ainda avaliados para manifestações clínicas
e laboratoriais. A dose total de corticosteróides e outros medicamentos
imunossupressores utilizados desde o início da doença foi calculada. Exames de
ressonância magnética foram realizados em um scanner 3T Phillips ® usando um
protocolo padronizado. Imagens sagitais em T1 e coronais em T2 foram usadas para
medições volumétricas manuais. Volumes ≤ 2 desvios-padrão dos voluntários de
controles foram considerados anormais. Testes não-paramétricos e de correlação
foram utilizados para análise estatística.
Resultados: Foram incluídos 27 (65,9%) pacientes com ES limitada (ESL) e 14
(34,1%) com ES difusa (ESd) com tempo médio de doença de 10,4 (DP ±6,9) anos.
Doença ativa foi identificada em 12 (29,3%) pacientes. Exame neurológico anormal
foi observado em 27 (65,8%) e comprometimento cognitivo em 36 (87,8%) pacientes
com ES. Transtornos do humor foram identificados em 25 (60,9%) pacientes do ES.
Todos os controles tinham exames neurológicos normais. No grupo ES, volume
cerebral (volume médio = 8975,4 cm3; DP ± 165,1) e do corpo caloso (volume médio
= 96,2 cm3; DP ± 8,7) foram significativamente menores quando comparados ao
volume cerebral (volume médio = 9514,2 cm3; DP ± 176,1, p = 0,03) e do corpo
caloso (volume médio = 114,3 cm3, DP ± 8,4, p = 0,02) de voluntários saudáveis.
Quando analisados separadamente ESd apresentavam volume cerebral (volume
médio = 8726,8 cm3; DP ± 182,4) e corpo caloso (volume médio = 93,1 cm3; DP ±
8,1) significativamente menores do que o volume cerebral do grupo ESL (volume
médio = 9378,5 cm3; DP = 148,3, p = 0,02) e corpo caloso (volume médio = 97,8
cm3; DP ± 9,7, p = 0,03). Depressão foi correlacionada com o volume cerebral em
ESd (r = -0,31, p = 0,03) e o volume do corpo caloso em ambos ESd e ESL (r = -
0,34, p = 0,03 e r = -0,30, p = 0,04, respectivamente). Ansiedade foi correlacionada
com o volume cerebral em ESd (r = -0,30, p = 0,02) e o volume do corpo caloso e
em ambos ESd e ESL (r = -0,35, p = 0,02 e r = -0,26, p = 0,04). Pontuação do MoCA
foi correlacionado com o volume do corpo caloso em ESd (r = 0,57, p = 0,002) e ESL
(r = 0,29, p = 0,04). Não foi observada correlação entre o MoCA e volume cerebral.
Não houve correlação entre a atividade da doença e do volume cerebral (r = -0,05, p
= 0,14) ou volume do corpo caloso (r = -0,06, p = 0,14). Não foi encontrada
associação entre o comprometimento orgânico e o volume cerebral (r = -0,13, p =
0,08) ou o volume do corpo caloso (r = -0,09, p = 0,10).
Conclusão: ESd têm volumes cerebral e corpo caloso significativamente menores
quando comparado com ESL e controles saudáveis. Anormalidades estruturais
foram observadas em pacientes com ES com comprometimento cognitivo e
distúrbios de humor. A atividade da doença e lesão de órgãos não mostrou
correlação com o volume cerebral e do volume do corpo caloso nesta população.
Abstract
Background: Systemic sclerosis (SSc) is a systemic disease characterized by
cutaneous and visceral fibrosis, presence of autoantibodies and vasculopathy. The
central nervous system has, however, been rarely studied. Therefore the aim of this
study is to determine cerebral and corpus callosum abnormalities in SSc and to
determine the possible relationship between atrophy and SSc subtype, clinical,
laboratory and treatment features of the disease.
Methods: A total of 41 SSc patients (37 female; mean age = 50.8; SD = 13.2) and
sixty-six health age and sex matched volunteers (57 female; mean age = 51.4; SD =
12.3), followed at State University of Campinas were enrolled in this study. A
complete clinical, laboratory and neurological evaluation was performed in all
subjects. Cognitive evaluation was performed in all participants using the Montreal
Cognitive Assessment (MoCA). Individual with scores ≤ 26 were considered
impaired. Mood disorders were determined through Beck´s Depression and Beck´s
Anxiety Inventories in all participants. SSc patients were further assessed for clinical
and laboratory SSc manifestations, disease activity (Valentini Activity Index), severity
activity (Medsger Severity Index) and current drug exposure. Total dose of
corticosteroids and other immunosuppressant medications used since the onset of
the disease were calculated. MRI scans were performed in a 3T Phillips® scanner
using a standardized protocol. Sagittal T1 weighted were used for manual volumetric
measurements. Volumes ≤ 2 standard deviations from the means of controls were
considered abnormal. Non-parametric tests and correlation were used for statistical
analysis.
Results: We included 27 (65.9%) limited SSc (lSSc) and 14 (34.1%) diffuse SSc
(dSSc) with mean disease duration of 10.4 (SD 6.9) years. Active disease was
identified in 12 (29.3%) SSc patients. Abnormal neurological examination was
observed in 27 (65.8%) and cognitive impairment in 36 (87.8%) SSc patients. Mood
disorders were identified in 25 (60.9%) SSC patients. All controls had normal
neurological examinations. In SSc, cerebral (mean volume = 8975.4 cm3;; SD=
165.1) and corpus callosum (mean volume = 96.2 cm3;; SD= 8,7) were significantly
smaller when compared to cerebral (mean volume = 9514.2 cm3;; SD= 176.1; p=
0.03) and corpus callosum (mean volume=114.3 cm3;; SD=8,4 ; p=0.02) volumes of
healthy volunteers. When analyzed separately dSSc had significantly smaller
cerebral (mean volume = 8726.8 cm3;; SD= 182.4) and corpus callosum (mean
volume = 93.1 cm3;; SD= 8.1) volumes than lSSc [cerebral (mean volume = 9378.5
cm3;; SD= 148.3; p=0.02); corpus callosum (mean volume = 97.8 cm3;; SD= 9.7;
p=0.03). Depression correlated with cerebral volume in dSSc (r=-0.31, p=0.03) and
corpus callosum volume in both dSSc and lSSc (r=-0.34, p=0.03 and r=-0.30, p=0.04,
retrospectively). Anxiety correlated with cerebral volume in dSSc (r=-0.30, p=0.02)
and corpus callosum volume in both dSSc and lSSc (r=-0.35, p=0.02 and r=-0.26,
p=0.04, retrospectively). MoCA scores correlated with corpus callosum volume in
dSSc (r=0.57; p=0.002) and lSSc (r=0.29; p=0.04). No correlation was observed
between MoCA scores and cerebral volume. No correlation was found between
disease activity and cerebral volume (r=-0.05; p=0.14) or corpus callusum volume
(r=-0.06; p=0.14). No association was found between organic commitment and
cerebral volume (r=-0.13; p=0.08) or corpus callosum volume (r=-0.09; p=0.10).
Conclusion: dSSc have significant smaller cerebral and corpus callosum volumes
when compared to lSSc and healthy controls. Structural abnormalities are observed
in SSc patients with cognitive impairment and mood disorders. Disease activity and
organ damage showed no correlation with cerebral volume and corpus callosum
volume in this population.
13
INTRODUÇÃO
A Esclerose Sistêmica (ES) é uma doença sistêmica crônica, de etiologia
muito pouco entendida. É uma doença do tecido conjuntivo caracterizada por lesões
macrovasculares e microvasculares generalizadas e pela deposição de
componentes inflamatórios da matriz extra celular na pele e nos órgãos internos, em
especial nos pulmões, coração, rim e trato gastrointestinal (1, 38). Apresenta-se
como uma doença de expressão heterogênea quanto aos achados histopatológicos
e em clinicamente caracteriza-se por espessamento da pele e envolvimento de
múltiplos órgãos, podendo estar associados à presença de auto anticorpos
específicos ou não (1, 2).
Histórico
A Esclerodermia deriva das palavras gregas ―sklero (dura) e ―derm (pele).
Casos de alterações de pele semelhantes à Esclerodermia são encontrados
em relatos da época de Hipócrates (460-370 ac), e foram descritas como
endurecimento das partes moles (5). É, contudo, difícil ter certeza se estes foram
verdadeiros casos de esclerodermia, pela inexatidão e falta de padronização das
descrições. Carlo Curzio (1836-1908) foi o autor responsável pela primeira descrição
detalhada de um paciente com Esclerose sistêmica, publicada em Nápoles em 1753
(4).
As observações de Curzio chegaram a França em 1755 e induziram interesse
considerável na comunidade científica da época (6). O termo atualmente usado
―scleroderma foi usado pela primeira vez em 1836 e referia-se a perda de
mobilidade articular distal das mãos e dedos (7). Maurice Raynaud descreveu em
1865 as alterações vaso-espásticas, alterações estas que levam seu nome,
conhecidas como fenômeno de Raynaud, mas só em 1883 Jonathan Hutshinson
descreveu o caso de um paciente com apresentação e sintomas clínicos
característicos da Esclerodermia. (8)
14
William Osler aventou a hipótese da natureza sistêmica da doença em 1894,
onde se lê ―”os pacientes estão aptos a sucumbir a queixas pulmonares ou nefrite”
(9). Klemperer, Pollack e Baehr propuseram, em 1942, que a esclerodermia deveria
ser considerada uma ―doença sistêmica do tecido conjuntivo (10), mas apenas em
1945 Robert H. Goetz descreveu de maneira mais profunda e detalhada a
esclerodermia como uma doença sistêmica, introduzindo o termo ―esclerose
sistêmica para enfatizar a natureza evolutiva e generalizada da doença (11).
Winterbauer descreveu a síndrome CREST (Calcinose, fenômeno de Raynaud,
dismotilidade esofágica, esclerodactilia e Telangiectasia) em 1964, embora este
conjunto de alterações já tivesse sido descrito em 1910 e originalmente nomeado
como Síndrome de Thiberge-Weissenbach (12,13). Em 1969 conseguiu-se provar a
fibrose generalizada na esclerodermia através de autópsias em pacientes e em 1975
Le Roy formulou a hipótese de envolvimento vascular na origem da patogênese da
Esclerose Sistêmica (14,15).
Atualmente, o interesse e estudos da esclerodermia avançam
exponencialmente (mais notadamente nas áreas relacionadas aos mecanismos
moleculares da fibrose, do dano microvascular e macrovascular e processos
humorais e imunológicos da doença).
Diagnóstico e Classificação
A Esclerose Sistêmica é uma doença sistêmica autoimune, em que a
disfunção do tecido conjuntivo mostra-se presente, sendo caracterizada clinicamente
pelo espessamento da pele e fibrose cutânea. Pode estar associada a alterações do
sistema articular e muscular, ou com alterações sistêmicas diversas (cardíacas,
pulmonares, renais, gastrointestinais, neurológicas) (2). A ES perfaz um grupo
heterogêneo de manifestações de múltiplos órgãos, permeados pela presença de
lesões esclerodermiformes da pele e subcutâneo. Entretanto, outras manifestações
da ES são muito diversas, fato que tornou necessário o desenvolvimento de um
sistema de classificação que considera as diferentes complicações potenciais,
prognósticos e estratégias de abordagem para estes pacientes. A divisão de
consenso é quanto a sua divisão na forma sistêmica e localizada da doença (18). A
Esclerodermia Localizada (EL) caracteriza-se por esclerose inflamatória localizada e
limitada da pele, tecido subcutâneo, fáscia e musculatura adjacente. Em oposição a
15
Esclerose Sistêmica que está usualmente está associada à fibrose da pele mais
difusa e simétrica, na apresentação localizada as alterações na pele são geralmente
confinadas a regiões anatômicas específicas. Nesta última o fenômeno de Raynaud,
a acro-esclerose e o envolvimento de órgãos internos está muito menos presente,
podendo inclusive não ocorrer (19).
A Esclerose Sistêmica caracteriza-se não apenas pelo acometimento da pele
mas também de diversos órgãos internos. O processo inflamatório e formação da
fibrose, com proliferação intimal e afilamento da luz arterial e arteriolar, modifica
significativamente a arquitetura usual dos órgãos envolvidos, levando a alterações
orgânica de instalação progressiva. A atividade da doença é grandemente variável e
por vezes imprevisível. (5) A ES tem três características principais: esclerose difusa
da pele e dos órgãos internos, alterações vasculares não inflamatórias de pequenos
vasos e modificação do microambiente humoral e imunológico, incluíndo auto
anticorpos específicos (20). As dificuldades de detectar a doença nas suas formas
mais precoces, bem como o seu curso evolucionário imprevisível e variável,
culminaram na tentativa de classificação desta patologia. O American College of
Rheumatology (ACR) estabeleceu os critérios de classificação (não para o
diagnóstico) de esclerose sistêmica em 1980. (21, 24)
Nestes critérios não houve a tentativa de diferenciar os dois subtipos
principais da doença (sistêmica e localizada), embora apresentassem cerca de 92%
de sensibilidade e 96% de especificidade nos estudos realizados para a identificação
de pacientes com ES. (22, 23, 108)
Em 1988, LeRoy et al (108) propuseram a classificação da ES em limitada e
difusa. Esta classificação, assim como as anteriores, tem por pilar o grau de
extensão do envolvimento cutâneo, sendo considerada ES limitada quando o há
envolvimento cutâneo distal aos cotovelos e joelhos e acima da clavícula, e como ES
difusa a forma de apresentação com esclerose cutânea proximal e distal aos
mesmos. Em 2001 os mesmos autores publicaram outors critérios reformados,
visando incorporar o padrão de auto anticorpos e a capilaroscopia do leito ungueal,
reconhecendo os avanços das novas tecnologias para o diagnóstico da ES (23).
Desde então, outros autores procuraram padrões de classificação para esta doença,
embora não tenham ainda conseguido aceitação consensual da comunidade
científica (critérios de Nadaskevich et al. e Maricq et Valter de 2004).
16
Em 2013 o American College of Rheumatology conjuntamente com a
European League Against Rheumatism, editaram e revisaram uma classificação de
consenso para diagnóstico da ES, na qual foi abandonada o formato de critérios
maiores e menores, tendo sido adotado critério de somatória de pontos para
validação diagnóstica (79).
As alterações consideradas para diagnóstico da ES foram a presença de
espessamento da pele dos dedos, presença de lesões e úlceras digitais, presença
de teleangiectasias, alterações capilares periungueais, alterações intersticiais
pulmonares com ou sem hipertensão pulmonar, presença de fenômeno de Raynaud
e presença de alguns auto anticorpos.
Para cada uma dessas caraterísticas foi atribuída um peso em pontos e se a
somatória for igual ou maior que 9, atinge-se os critérios para diagnóstico de ES.
Outros espessamento da pele dos dedos, tal como esclerodactilia (4 pontos)
Lesões de ponta do dedo, tal como cicatrizes pitting (3 pontos)
Telangiectasia (2 pontos)
Anormalidades do periungueal capilares (2 pontos)
Doença pulmonar intersticial e / ou hipertensão arterial pulmonar (2 pontos)
O fenômeno de Raynaud (3 pontos)
Os auto anticorpos, tais como anticentrômero, anti-topoisomerase I, ou anti-
RNA polimerase III (3 pontos)
Pacientes com ES podem ser classificados em subtipos de doença definidos
pela extensão do envolvimento da pele e subcutâneo. Sua apresentação clínica é
extremamente variável, sendo que o envolvimento cutâneo pode variar desde um
espessamento cutâneo grave e difuso (ESd) até um espessamento cutâneo limitado
às extremidades distais e à face (ESL). Há inclusive um subtipo onde o
espessamento está ausente (ES sem escleroderma, ou sine scleroderma) (77). Este
último subgrupo é composto por pacientes sem espessamento cutâneo detectável
clinicamente, mas com alterações microvasculares, ou alterações de órgãos
viscerais ou sorológicas/imunológicas, características da ES (78). Dentro do grupo
da ES limitada encontram-se ainda aqueles indivíduos com a síndrome Crest
17
(calcinose, fenômeno de Raynaud, dismotilidade esofagiana, esclerodactilia e
telangiectasias).
Esta forma se opõe às formas de esclerodermia localizada, onde a lesão tem
sede em regiões mais restritas da pele, e na qual não há envolvimento visceral. A
forma de apresentação mais usual é a esclerodermia em placas, também conhecida
como morféia, caracterizada por número variável de lesões, geralmente em formato
circular, com bordas eritemato-violáceas e centro esbranquiçado. Podem
comprometer qualquer região da pele do corpo. Há também as formas lineares, ou
em golpe de sabre, que atingem mais intensamente a linha mediana da face ou dos
membros. Esta forma pode acometer também os planos anatômicos mais profundos,
podendo ocasionar atrofia e deformidade (80).
Temos ainda um terceiro grupo constituído por estados ou condições
semelhantes a esclerodermia, conhecidas de estados esclerodermiformes. Seu
conhecimento e citação residem na importância pela possibilidade de abertura dos
diagnósticos diferenciais entre a esclerose sistêmica verdadeira e estas formas
assemelhadas, visto que representam condições de etiopatogenia heterogênea, cuja
condução clínica pode variar igualmente (Quadro 1) (80).
18
Quadro 1: Classificação das esclerodermias e estados esclerodermiformes
1) Esclerose sistêmica
Esclerose sistêmica difusa
Esclerose sistêmica limitada
Esclerose sistêmica sem esclerodermia (sine escleroderma)
Síndromes de sobreposição
Síndromes indiferenciadas dos tecido conjuntivo
2) Esclerodermia Localizada
Em placas (morfeia)
Linear (com ou sem melorreostose)
Generalizada: em placas múltiplas
3) Estados Esclerodermiformes
Fasciíte eosinofílica
Síndrome eosinofilia-mialgia
Escleromixedema (mucinose papulosa)
Profissionais
- Uso de instrumentos vibratórios
- Exposição a cloreto de vinil
- Exposição a sílica
Genética : Síndrome de Werner
- Fenilcetonúria
Metabólicas
- escleroderma neonatorum
- porfiria cutânea tardia
- amiloidose
Paraneoplásica
- Síndrome carcinoide
- Carcinoma broncoalveolar
Pós-infecciosa: escleroderma de Buschke
Iatrogênicas
- Bleomicina
- Implante de silicone
- doença enxerto vs hospedeiro
Fonte: Kaiser, C 2009 (80)
Nas últimas três décadas têm se tomado consciência da existência de um
grande espectro de apresentações clínicas relacionadas à esclerose sistêmica. O
reconhecimento de formas incompletas, onde o componente esclerodérmico
apresenta-se muito reduzido ou ausente, tem sido possível graças a dois fatores: o
seguimento longitudinal de séries maiores de pacientes, demonstrando a
semelhança clínica evolutiva destas formas incompletas e o acesso mais fácil aos
recursos propedêuticos específicos que nos possibilitam evidenciar alterações
usuais da ES. Entre essas, destacam-se determinadas especificidades de auto
anticorpos, a microangiopatia SD visível e detectável através da capilaroscopia
19
periungueal, a dismotilidade esofagiana, as pneumopatias intersticiais (em especial a
fibrose pulmonar) e a hipertensão arterial pulmonar.
Epidemiologia
A incidência e a prevalência da ES são, muito variáveis, de acordo com os
dados da literatura, dependem grandemente do período de tempo que o estudo foi
realizado, da forma de definição de casos da doença e da área geográfica onde foi
realizado (3).
A incidência estimada de ES é de 20 casos/milhão de pessoas por ano. O
reconhecimento mais amplo e difundido da doença, bem como o seu diagnóstico
mais precoce são os maiores responsáveis pelo aumento na incidência atual (3, 25).
As taxas de prevalência aceitas são também dependentes da taxa de sobrevida dos
pacientes. O diagnóstico precoce, a melhoria da sobrevida desses pacientes, assim
como o maior número de pacientes diagnosticados aumenta a prevalência, que hoje
é estimada em 250 casos por milhão de habitantes nos EUA, mas variando de 138-
286 casos por milhão de pessoas ao redor do mundo (4). A obtenção de uma
estimativa mais exata da prevalência da ES é difícil, pois é frequentemente
erradamente diagnosticada, em especial em suas fases inicias. A maior prevalência
nos EUA refere-se a uma tribo de índios nativos, os índios Chocktaw, com uma
incidência de 472 casos por milhão de população (4). Estudos internacionais
demonstram taxas de incidência e prevalência mais baixas comparativamente às
dos EUA. A Inglaterra (3,7 novos pacientes por milhão de habitantes), a Islândia
(3,8/milhão) e o Japão (3/milhão) têm as taxas de incidência mais baixas. As
prevalências também são mais baixas na Inglaterra (88/milhão), França, Alemanha e
Dinamarca. (16, 25). Quanto à diferença de prevalência entre as formas ESL e ESd,
nota-se que cerca de 1/3 dos pacientes apresentam a forma difusa da doença (19).
A ES apresenta predomina do gênero feminino (3-5:1). O ratio gênero
feminino / gênero masculino é maior na idade fértil e menor após a menopausa
(2,4:1). Nas crianças, as meninas têm também apresentam maior prevalência da
doença que os rapazes. (25) A ES usualmente inicia seus primeiros sintomas entre
20
os 30 e os 50 anos. As médias de idades de início de apresentação nos homens (44
anos) e mulheres (42 anos) praticamente não diferem. Fenômeno semelhante
acontece nos dois subtipos principais de ES, apesar dos pacientes com ESL
geralmente serem diagnosticados definitivamente apenas entre 5 a 10 anos após o
início dos sintomas (25). A ES, em contraponto à esclerodermia localizada, é pouco
comum nas crianças (26). A prevalência de ES é significativamente maior em
descendentes afro-americanos que em descendentes caucasianos (225
casos/100.000 e 128 casos/100.000, respectivamente) (27, 28).
Etiologia
A etiologia da ES permanece desconhecida. A grande complexidade da sua
patogênese levam alguns autores a sugerir que talvez não haja um único gene ou
fator ambiental responsável isoladamente pelo desenvolvimento da doença.
Entretanto, especula-se que diversos fatores genéticos possam influenciar a
susceptibilidade para o desenvolvimento desta patologia, bem como modular os
padrões de expressão da doença. A possível relação entre ES e exposições a
fatores ambientais específicos indicia que determinado macroambiente possam
desencadear ou modular a expressão da doença em pessoas geneticamente
susceptíveis (16, 29, 30, 31).
A etiologia e a patogênese da esclerose sistêmica permanecem incertas. De
maneira usualmente aceita, as hipóteses relacionadas a sua patogênese dão
destaque a três alterações: imunológicas, vasculares e anormalidades do colágeno.
Os componentes de fibrose tecidual e alteração microvascular são os
achados histológicos mais característicos da esclerose sistêmica (64,65).
Permanece ainda incerta a relação de causa-efeito ou a interdependência desses
fatores no resultado final da fibrose. Entretanto, especula-se que a fibrose tecidual
está intimamente relacionada à lesão microvascular.
As alterações vasculares da esclerose sistêmica vão muito além do fenômeno
de vaso-espasmo que caracteriza o fenômeno de Raynaud primário; notam-se
também alterações estruturais anatômicas caracterizadas por proliferação mio-
intimal de pequenas artérias e arteríolas, associado a edema endotelial, levando a
21
uma redução do calibre dos vasos e consequentemente a uma isquemia crônica
(66). Estudos angiográficos demonstraram diminuição irregular da luz arterial e
oclusão completa de segmentos dos vasos digitais (65).
A Microangiopatia é uma das características mais marcantes do
acometimento sistêmico da ES. Alterações estruturais e funcionais do ambiente
microcirculatório podem ser detectadas precocemente em pacientes com ES.
Alterações específicas do leito capilar foram bem documentadas por estudos usando
capilaroscopia periungueal (65).
Outros estudos conseguiram ainda verificar anormalidades intravasculares
associadas a aumento da atividade de agregação plaquetária, mais marcadamente
do fator de proliferação derivado das plaquetas (PDGF), incluindo diminuição da
deformação das hemácias e aumento no ritmo de formação de trombos, eventos que
que contribuem crônica e agudamente para a redução do fluxo sanguíneo na
esclerose sistêmica (66).
O endotélio apresenta função protetora fundamental na estrutura funcional da
parede dos vasos. Estudos morfo-funcionais identificaram lesão endotelial e
disfunção do endotélio, ainda nas fases mais precoces da esclerose sistêmica, fato
que parece ser um evento biológico extremamente importante na gênese do
distúrbio vascular (67).
O potencial biológico do endotélio vascular pode ser evidenciado pela grande
variedade de moléculas que é capaz de sintetizar: fatores de crescimento, citocinas,
matriz extracelular, fatores anticoagulantes e proteínas vasoativas (66). As células
endoteliais, quando estimuladas, sintetizam e expressam em sua membrana várias
moléculas de adesão. Estudos mais recentes sugerem que expressão errada de
moléculas de adesão celular nos leucócitos e nas células endoteliais podem resultar
em aumento do número de leucócitos ativados teciduais em pacientes com ES. Esta
alteração na expressão celular pode estar envolvida na indução da formação da
fibrose pela da liberação de citocinas e outros fatores de crescimento que
estimulariam a síntese de componentes da matriz extracelular (68). Torna-se
importante notar que pacientes com ES apresentam aumento na expressão de
moléculas de adesão, como a E e P-selectina, b1-integrinas, ICAM-1 e VCAM-1, que
são fundamentais na ligação de células inflamatórias ao endotélio, sua passagem
pela parede vascular e sua retenção nos tecidos adjacentes (68).
22
A fibrose do tecido caracteriza-se por deposição aumentada do colágeno,
principalmente dos tipos I, III e VI, glicosaminoglicanos, e demais componentes da
matriz extracelular na pele e subcutâneo, bem como nos órgãos viscerais.
Fibroblastos isolados da pele de pacientes com ES apresentaram aumento na
produção de colágeno em relação a fibroblastos normais in vitro (69). O aumento da
síntese dos fibroblastos pode levar então ao acúmulo de colágeno.
Componentes da matriz extracelular parecem ter papel vital na modulação e
desencadeamento da formação da fibrose na ES. Os componentes da matriz
extracelular não atuam somente como sustentação tecidual, mas possuem funções
ativas relacionada a migração celular, quimiotaxia e regulação da proliferação e
diferenciação celular. A fibronectina é um dos componentes da matriz extracelular
que possui grande atividade quimiotática para fibroblastos e age também como fator
de crescimento de fibroblastos. Juntamente com outros componentes da matriz
extracelular, parece ter papel importante no acúmulo de fibroblastos em processos
inflamatórios crônicos ou agudos (70).
Há diversas evidências que uma íntima interação entre a celularidade
inflamatória, células endoteliais e fibroblastos é necessária para que haja ativação
destes últimos. Mediadores humorais produzidos por células T, células B e outras
células inflamatórias podem ativar e levar a lesão dos fibroblastos, células
endoteliais e outras células vasculares. Diversos mediadores inflamatórios
encontram-se em níveis séricos aumentados em pacientes com ES, incluindo a
interleucina-1 (IL-1), IL-2, IL-4, IL-6, IL-8, fator de necrose tumoral-a (TNF-a), fator de
transformação e proliferação b (TGF-b), fator de proliferação derivado das plaquetas
(PDGF), granzima A e leucotrieno B4 (68,71).
O TGF-b, é uma citocina com importante função na indução da síntese de
colágeno. Ele induz o aumento da síntese de glicosaminoglicanos nos fibroblastos
derivados de pacientes ES; o aumento na expressão de TGF-b foi demonstrado em
lesões da pele e no ambiente broncoalveolar de pacientes com ES (71,72).
Notadamente o TGF-b estimula a síntese do fator de crescimento derivado de
plaquetas, que, por sua vez, é um importante agente na modulação da ação dos
fibroblastos podendo também induzir a sua proliferação (73).
Alterações da regulação do sistema imune também tem papel central na lesão
tecidual da ES. Evidências de anormalidades do sistema imune humoral incluem
alterações sorológicas inespecíficas como a presença de fator reumatoide em cerca
23
de 30% desses pacientes. Os pacientes com ES produzem espontaneamente
anticorpos contra antígenos nucleares e nucleolares. Anticorpos antinúcleo (FAN) ou
antinucleolares podem estar presentes em até 95% dos casos (73), mas ainda não
se sabe exatamente como estes anticorpos estão envolvidos na patogênese da ES.
O perfil sorológico desses pacientes pode definir tendências prognósticas e
de evolução da doença. O anticorpo anticentrômero está usualmente presente em
cerca 60% das formas limitadas da doença e em apenas 3% a 15% das formas
difusas, indicando um prognóstico potencialmente mais favorável (74). Pacientes
com anticorpos anticentrômero têm mais baixa frequência de doença pulmonar
intersticial e de envolvimento cardíaco e renal. Os anticorpos anticentrômero podem
já estar presentes nas fases mais precoces da doença, mesmo quando a única
manifestação clínica é o fenômeno de Raynaud. Neste cenário, têm importante papel
diagnóstico e prognóstico, juntamente com a capilaroscopia periungueal.
O anticorpo anti-Scl-70 ou anti-DNA topoisomerase I, define grupo
prognóstico específico. Ele é específico para ES, mas está presente em apenas
15%-25% dos casos, o que limita seu valor prático como ferramenta para o
diagnóstico. Mais frequentemente está presente em pacientes com a forma difusa da
doença, estando também associado a presença de doença pulmonar intersticial. As
taxas de sobrevida e de acometimento cardíaco e renal deste grupo de pacientes
são moderadas. Os anticorpos anti-RNA polimerase III encontram-se no grupo de
pior prognóstico. São pacientes usualmente com forma difusa da doença, com os
mais altos índices de escore cutâneo, apresentam as menores taxas de sobrevida e
maiores frequências de envolvimento visceral. Anticorpos antifibrilarina, são mais
raros, mas também sinalizam um grupo de pior prognóstico: de homens negros com
alto grau de envolvimento cardíaco, pulmonar e renal (74).
Alguns fatos chamam maior atenção em relação a presença de auto
anticorpos na ES. Primeiramente, a forma peculiar de associação topográfica dos
auto-antígenos alvos de auto anticorpos nesta enfermidade: a grande maioria dos
alvos encontra-se no nucléolo. Sabemos ainda que as maiores concentrações de
anticorpos antinucléolo são quase exclusivamente encontrados em pacientes com
ES. Outro fato interessante é o fato dos anticorpos anticentrômero, anti-DNA
topoisomerase I e anti-RNA polimerase III serem mutuamente exclusivos, sugerindo
distintos padrões genéticos e/ou estímulos ambientais para cada subtipo da doença.
24
Por último, a refinada associação desses três últimos auto anticorpos com subtipos
definidos e prognóstico clínico distintos induzem a pensar que possam estar
envolvidos na gênese da etiopatogenia da ES (74).
Estudos histológicos apresentam infiltrado perivascular e intersticial de células
mononucleares ativadas, principalmente células T, na pele e subcutâneo de
pacientes com ES. Este infiltrado antecede os achados característicos da
microangiopatia e da fibrose tecidual. Tanto células CD4+ quanto CD8+ estão
aumentadas em número na pele, mas células T CD4+ aparecem em maior número.
Infiltrado inflamatório e aumento no número de células T ativadas também compõem
a alveolite em pacientes com ES. Pacientes com ES e doença pulmonar em
atividade apresentam aumento no número e do percentual de células T intersticial e
no lavado broncoalveolar (68).
Nos últimos anos têm sido publicados trabalhos apontando para evidências
da participação de diversos fatores envolvidos na etiopatogênese da ES. Esta linha
de pensamento se desenrola das observações clínicas de pacientes que submetidos
a transplante de medula passam a desenvolver doença enxerto versus hospedeiro
crônico com características clínicas semelhantes à ES. Dessas observações alguns
grupos têm conseguido mostrar a presença de células fetais em mulheres com ES
em frequência e quantidade maior que no grupo controle, com idade e história
obstétrica semelhantes (75).De fato essas células fetais parecem estar
particularmente aumentadas nas lesões esclerodérmicas (76).
Diagnóstico
O diagnóstico de ES está baseado em achados clínicos, que apresentam
heterogeneidade acentuada e manifestações muito diversas (32). Ele é sugerido
pela presença de esclerose cutânea, não confinada a apenas uma área do corpo,
com auxílio da presença de manifestações extra-cutâneas adicionais e pela
presença de auto anticorpos específicos (33). A manifestações extra-cutâneas
podem evoluir de forma distinta ao longo do tempo, de acordo com o subtipo clínico
de ES.
A quadro clínico inicial da ES mais frequente é o dominado Fenômeno de
Raynaud (FR), usualmente intenso, pode estar presente em mais 90% dos doentes,
25
antecedendo, via de regra, as demais manifestações da doença por vários anos (34,
36). É o que ocorre mais marcadamente nos pacientes com ESL. Nos pacientes com
ESd o edema das mãos, o gradual espessamento cutâneo ou a artrite são
geralmente as primeiras manifestações da doença (35). Aproximadamente 30% dos
pacientes também referem, poliartralgia, poliartrite e rigidez articular. Pode ainda o
início da doença ser marcado por fraqueza muscular severa, que pode ser
indistinguível do quadro de polimiosite. Em pequeno percentual de pacientes, a
forma clínica inicial é marcada por envolvimento visceral (42).
As alterações laboratoriais na ES são inespecíficas e usualmente estão
diretamente relacionadas ao envolvimento visceral (2). Alterações hematológicas na
ES podem indicar complicação específica da própria doença ou doença associada.
Anemia pode ser encontrada em cerca de 25% dos pacientes, refletindo a própria
doença inflamatória crônica, hemólise microangiopática, mucosas sangrantes,
telangiectasias ou má-absorção intestinal. A Trombocitopenia é normalmente uma
manifestação associada a microangiopatia em curso (39). Exames de atividade
inflamatória, como a Velocidade de Hemossedimentação (VHS) e a Proteína C
Reativa (PCR) podem estar elevadas na fase ativa da doença, e são considerados
marcadores importantes nas escalas de atividade da doença (2). A associação de
ES com alterações tiroidianas, mais comumente o hipotireoidismo e autoimunidade
tiroidiana foi já reportada por diversos estudos. É usualmente indicado por diversos
grupos que a análise da função tiroidiana, a titulação da presença de anticorpos anti-
tiroideano e o ultrassom da tireóide sejam realizados como rotina nos pacientes com
ES (40). Pode apresentar relação direta com a atividade da doença, com o status
funcional e também com a gravidade de algumas manifestações da ES (41). A maior
parte dos pacientes com ES (75-95%, dependendo dos estudos) apresenta auto
anticorpos circulantes, direcionados contra um ou mais antígenos (43, 44, 45).
Porém, entende-se que o processo de autoimunidade na ES, amplifica e não
começa o processo biológico principal. Na ES, os auto anticorpos mais
frequentemente encontrados são contra a topoisomerase (Scl-70), enquanto que na
síndrome CREST os anticorpos mais usualmente encontrados são contra estruturas
do centrômero.
Os estudos da ES encontram-se limitados não somente pela heterogeneidade
clínica da doença, mas também pela baixa uniformidade da sua avaliação.
26
A gravidade da doença é definida como o efeito da doença na perda da
função do órgão, que tanto pode ser reversível como irreversível (37). A necessidade
de avaliar a gravidade de cada segmento orgânico levou à utilização da escala de
Medsger modificada para avaliação desses pacientes (38). Ela inclui nove sistemas
orgânicos, com marcadores de gravidade utilizados para definir a severidade da
doença desde 0 (sem envolvimento de órgão) até 4 (envolvimento de fase terminal).
A escala pode ser utilizada para comparar diferentes populações de pacientes,
reforçar ensaios clínicos e avaliar os pacientes individualmente de maneira
longitudinal (37).
Ela leva em consideração diversos sistemas, entre eles, sintomas gerais,
alterações de pele, vascular periférico, muscular, articular, digestivo, cardíaco,
pulmonar e renal. Atualmente as alterações do sistema nervoso central não são
usadas nestes modelos mais aceitos, devido as discussões sobre o envolvimento
primário ou secundário do sistema nervoso central na ES.
Manifestações Neuropsiquiátricas
Os últimos anos tem marcado um crescente número de publicações sobre
alterações neurológicas e psiquiátricas nas doenças autoimunes. A literatura
científica já apresenta um grande número dessas publicações mais marcadamente
no lúpus eritematoso sistêmico (LES) (46, 47, 48, 63), e de forma mais embrionária
na esclerose sistêmica (59).
As manifestações neuropsiquiátricas em pacientes com ES vem ganhando
grande e progressiva importância na literatura científica, tendo sido descritas
alterações em até 50% dos pacientes, mais marcadamente estados depressivos,
ansiedade e alterações cognitivas (46, 47, 48, 49, 50, 51, 59, 61, 86).
Alguns estudos envolvendo pacientes com ES, tem apresentado sintomas
convulsivos como um dos mais frequentes achados relacionados a alterações
neurológicas, sendo descritas entre 16% a 53% dos pacientes (105, 106).
Outros estudos, em pacientes com esclerose sistêmica mostraram que a
esclerodermia afeta diretamente a capacidade de trabalho. Cerca de 90% dos
participantes apresentaram critérios clínicos para depressão, enquanto que 48% e
40% dos participantes tiveram apresentaram critérios clínicos para ansiedade e fobia
social, respectivamente. Transtornos da imagem corporal foram relatados por 69%
27
dos participantes e 50% desses participantes informaram que estavam “muito” ou
“extremamente” preocupados com a aparência (104, 105).
Alterações neurológicas como neuropatia periférica (82), cefaleia, convulsões
e miopatia apresentam-se entre os sintomas mais comumente descritos (83, 84),
enquanto alterações psiquiátricas, mais notadamente estados depressivos e
ansiosos podem estar presentes em mais da metade dos pacientes com ES (85, 86).
Estudos com pacientes com sintomas de neuropatia periférica, Spirin et al em
2007, demonstrou que quase 90% dos pacientes com Lupus e ES, apresentavam
alterações de nervo periférico, quando avaliados por Eletroneuromiografia, e desses,
quase 76% apresentaram sintomas como parestesias moderadas e graves (104).
Estudos recentes tem demonstrado através do uso da Ressonância
Magnética (RM) uma maior quantidade de lesões hiperintensas distribuídas por
áreas transicionais da substância branca, atingindo prevalência de até 70%,
enquanto uso do SPECT evidenciou áreas focais ou difusas de hipoperfusão
cerebral em mais de 50% dos pacientes assintomáticos com ES (61, 87, 88).
Observou-se ainda associação entre SPECT e alteração na videocapilaroscopia
(87).
Calcificações cerebrais foram descritas com frequência aumentada em
pacientes com ES, podendo ser ipsi ou contralaterais as lesões. Enquanto outros
estudos notaram aumento da frequência de calcificações cerebrais relacionados a
alterações cutâneas crânio-faciais (105).
Outras alterações tem sido descritas em menor frequência, como alterações
focais atróficas de giros corticais e sulcos, indefinição da transição da substância
branca/cinzenta. Estudos neuropatológicos nesses pacientes evidenciaram
alterações da estrutura/arquitetura neurônio-axonal, presença de áreas de gliose
focal e casos isolados de vasculite em atividade (107).
Especula-se que estas alterações cerebrais possam pelo menos em parte, ser
decorrentes de lesões oclusivas e alterações microvasculares, assim como processo
inflamatório do micro-ambiente neuronal (50, 51, 59).
A Ressonância Magnética (RM) apresenta-se como principal exame auxiliar
na detecção destas alterações pois possibilita imagens de grande definição espacial,
identificação e separação de lesões de substância branca e cinzenta, associada a
não emissão de radiação ionizante.
28
JUSTIFICATIVA
Os critérios hoje aceitos para classificação e prognóstico da ES levam em
consideração o comprometimento e severidade dos diversos órgãos alvo
acometidos. Embora o interesse pelas manifestações neuropsiquiátricas tem
crescido na última década, até o presente momento não foi realizado um estudo
sistemático para avaliar os achados de neuroimagem na ES. Desta forma, a
realização de estudos, para a caracterização das lesões estruturais do sistema
nervoso central, das co-morbidades associadas e suas relações com outros órgãos
alvo se fazem necessários.
29
OBJETIVOS
OBJETIVO GERAL
Avaliar as alterações estruturais cerebrais em pacientes com ES e determinar
fatores associados a sua ocorrência.
OBJETIVOS ESPECÍFICOS
Determinar a prevalência de atrofia cerebral e de corpo caloso em pacientes
com ES e determinar fatores clínicos, laboratoriais e de tratamento
associados com a sua ocorrência .
Determinar a prevalência de atrofia do hipocampo e amigdala e determinar
fatores clínicos, laboratoriais e de tratamento associados com a sua
ocorrência
Determinar a presença de lesões de substancia branca na ES determinar
fatores clínicos, laboratoriais e de tratamento associados com a sua
ocorrência
Correlacionar alterações cognitivas e alterações do humor com as alterações
estruturais detectadas através de técnicas de neuroimagem com alterações
funcionais neuropsiquiátricas.
30
SUJEITOS E MÉTODOS
TIPO DE ESTUDO
Trata-se de um estudo transversal, aberto, com grupo controle.
SELEÇÃO DOS PACIENTES
Foram selecionados 62 pacientes consecutivos com ES, acompanhados no
ambulatório de Reumatologia e de Reumatologia Pediátrica da Faculdade de
Ciências Médicas da UNICAMP e cujas manifestações clínicas e laboratoriais são
rotineiramente estudadas de acordo com protocolo estabelecido.
CRITÉRIOS DE INCLUSÃO
Foram incluídos pacientes com diagnóstico de ES segundo os critérios
estabelecidos pelo ACR (108) e acompanhados rotineiramente nos ambulatórios
UNICAMP, que concordaram em participar do projeto de pesquisa e assinaram o
termo de consentimento pós-informado.
CRITÉRIOS DE EXCLUSÃO
Foram excluídos os pacientes que:
1. Não têm diagnóstico definitivo de ES.
2. Apresentam contraindicações formais para realização dos exames de
Ressonância Magnética como presença de marca passo, clipes metálicos ou
implantes ferromagnéticos.
31
3. Pacientes com claustrofobia ou qualquer outra condição limitante (que não
conseguiram realizar os exames de Ressonância Magnética).
4. Pacientes com prontuários incompletos
GRUPO CONTROLE
O grupo controle foi constituído por 66 voluntários sadios com idade e
distribuição de gênero semelhante ao grupo controle, que concordem em participar
do projeto de pesquisa. Foram excluídos voluntários com hipertensão arterial
sistêmica, diabetes mellitus, acidente vascular cerebral prévio e pessoas com
qualquer outra patologia que pudesse influir a interpretação adequada dos
resultados.
Não houve gastos ou vantagens do participante do grupo controle.
TERMO DE CONSENTIMENTO
Todos os pacientes e voluntários foram previamente informados e assinaram
o termo de consentimento, aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa da FCM da
UNICAMP.
32
AVALIAÇÃO DAS MANIFESTAÇÕES NEUROPSIQUIATRICAS
Os pacientes foram submetidos ao exame neurológico completo por outro
colega médico reumatologista (TNA), com tempo máximo de 1 mês da realização do
exame de Ressonância Magnética.
• Distúrbios cognitivos:
MoCA
O teste foi aplicado na ocasião da avaliação neurológica pelo mesmo médico
(TNA).
A Avaliação Cognitiva Montreal (MoCA) foi desenvolvida como um
instrumento breve de rastreio para deficiência cognitiva. O mesmo acessa diferentes
domínios cognitivos: Atenção e concentração, funções executivas, memória,
linguagem, habilidades viso-construtivas, conceituação, cálculo e orientação. O
tempo de aplicação do MoCA é de aproximadamente 10 minutos. O escore total é de
30 pontos; sendo o escore de 26 ou mais considerado normal (92).
Depressão e ansiedade:
• Escala de depressão de Beck (89)
O teste foi aplicado na ocasião da avaliação neurológica pelo mesmo médico
(TNA).
Estes inventários usados tanto em pesquisa como em clínica é utilizado para
quantificar sintomas depressivos e pode auxiliar no diagnóstico a partir de pontos de
cortes específicos.
33
O BDI consiste em 21 itens, com pontuação total de 0 a 63; incluindo
sintomas e atitudes cuja intensidade varia de 0 a 3 . Os itens referem-se à tristeza,
pessimismo, sensação de fracasso, falta de satisfação, sensação de culpa,
sensação de punição, autodepreciação, autoacusações, ideias suicidas, crises de
choro, irritabilidade, retração social, indecisão, distorção da imagem corporal,
inibição para o trabalho, distúrbio de sono, fadiga, perda de apetite, perda de peso,
preocupação somática e diminuição de libido.
Considerando que para as análises estatísticas foram utilizados os escores
totais, os pontos de corte recomendados para este trabalho são: 0 a 11 como
ausente, 12 a 19 como depressão leve, 20 a 35 como depressão moderada e de 36
a 63 como depressão grave.
Escala de ansiedade de Beck (90).
O teste foi aplicado na ocasião da avaliação neurológica pelo mesmo médico
(TNA).
Foi desenvolvida para avaliar o rigor dos sintomas de ansiedade em pacientes
deprimidos. Selecionaram-se 21 itens que refletissem somaticamente, afetivamente
e cognitivamente os sintomas característicos de ansiedade mas não de depressão.
A escala consiste de 21 itens descrevendo sintomas comuns em quadros de
ansiedade. Ao respondente foi perguntado o quanto ele ou ela foram incomodados
por cada sintoma, durante a semana que passou, dentro de uma escala de 4 pontos,
variando de 0 (não a todas) a 3 (severamente). Os itens somados resultam em
escore total que pode variar de 0 a 63.
Em resumo o BAI constitui uma nova medida de ansiedade que foi
cuidadosamente construída para que se evitasse confusão com depressão.
Preliminarmente a validade de sustentação dos dados é conveniente para ser usada
em populações psiquiátricas como um critério e como um resultado de medida.
34
Assim, a escala fornece a pesquisadores e clínicos um conjunto de critérios seguros
e válidos que podem ser usados para ajudar a diferenciar entre ansiedade e
depressão e para esclarecer resultados de pesquisa e investigações teóricas das
duas síndromes.
Apesar dos testes serem instrumentos de auto-aplicação, os itens foram lidos
pelo pesquisador (TNA) para as participantes visando manter os mesmos padrões
de aplicação para as mesmas, considerando que em nossa amostra algumas das
participantes possuíam baixo nível de escolaridade.
AVALIAÇÃO DAS MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS
Índice de Gravidade de Medsger
O teste foi aplicado na ocasião da avaliação neurológica pelo mesmo médico
(TNA).
Escala de Gravidade da Doença na ES, desenvolvida por um grupo
multinacional de 17 especialistas, coordenado pelos Professores Thomas Medsger
Jr. (de Pittsburgh – EUA) e Alan Silman (de Manchester – Grã-Bretanha), que
chegaram a um consenso sobre a necessidade de nove escalas órgão-específicas
(avaliação geral, vascular periférico, pele, articulações / tendões, muscular, trato
digestivo, pulmões, coração, rins), variando de 0 (= sem envolvimento) a 4 (doença
em fase terminal) (91).
35
Escala de gravidade da doença na esclerose sistêmica 1) Sintomas gerais 6) Trato Digestivo
0 = Normal 0 = Normal 1 = Perda de peso 5- 9,9 Kg / Ht 33,0-36,9 % 1 = Hipoperistalse do esôfago e intestino delgado 2 = Perda de peso 10- 14,9 Kg / Ht 29,0-32,9 % 2 = Aperistalse do esôfago; necessidade de 3 = Perda de peso 15- 19,9 Kg / Ht 25,0-28,9 % antibiótico para supercrescimento bacteriano. 4 = Perda de peso > 20,0 Kg / Ht < 25,0 % 3 = Sd malabsorção, pseudo-obstrução intestinal 4 = Necessidade de nutrição parenteral.
2) Vascular Periférico 7) Pulmões 0 = Normal 0 = Normal 1 = Fenômeno de Raynaud, requerendo vasodilatadores 1 = Difusão CO 70-80% CVF 70-80%, fibrose pulmonar 2 = Microulceração de polpas digitais 2 = Difusão CO 50-69% CVF 50-69%, Hipertensão pulmonar leve 3 = Úlcera de polpas digitais 3 = Difusão CO < 50% CVF < 50%, Hipertensão. Pulmonar moderada a grave 4 = Gangrena digital 4 = Necessário uso de oxigenioterapia.
3) Pele 8) Coração 0 = ECT 0 0 = Normal 1 = ECT 1-14 1 = Defeito condução ECG, FE VE 45-49% 2 = ECT 15-29 2 = Arritmia, Aumento VD/VE, FE VE 40-44% 3 = ECT 30-39 3 = Fração de ejeção VE < 40% 4 = ECT > 40 4 = Insuficiência cardíaca congestiva
4) Articulações/Tendões 9) Rins 0 = Distância da polpa digital-palma 0-0,9 cm 0 = Normal 1 = Distância da polpa digital-palma 1-1,9 cm 1 = Cr sérica 1,3 – 1,6 md/dl; Proteinúria ++ 2 = Distância da polpa digital-palma 2-3,9 cm 2 = 1 = Cr sérica 1,7 – 2,9 md/dl; Proteinúria 3+/4+ 3 = Distância da polpa digital-palma 4-4,9 cm 3 = 1 = Cr sérica> 3 md/dl 4 = Distância da polpa digital-palma > 5 cm 4 = Necessidade de diálise
5) Muscular 0 = Sem fraqueza proximal 1 = fraqueza proximal leve 2 = fraqueza proximal moderada 3 = fraqueza proximal intensa 4 = fraqueza proximal intensa, necessário auxílio Para deambulação
Pontuação ___________________________________ Data ____/_____/_____. Traduzido de Medsger TA, et al J. Reumatol 26: 2159-67, 1999 (91)
Índice de atividade de Valentini
O European Scleroderma Study Group (EScSG) coletou dados de pacientes com ES
de maneira prospectiva, e posteriormente designou um grupo de três especialistas
para determinar os critérios da doença ativa versus inativa (padrão ouro) e identificar
aquelas variáveis que significativamente correlacionavam com atividade de doença
para pacientes com ES como um todo e para aqueles subgrupos de externa
demonstrou que estes critérios eram reprodutíveis pacientes com as formas clínicas
limitada e difusa (90).
36
Índice de Atividade do EScSG
Ítem Escore
Escore de Rodnan modificado 1,0 Escleroderma 0,5 Delta-pele* 2,0 Necrose digital 0,5 Delta-vascular 0,5 Artrite 0,5 DLCO < 80% 0,5 Delta-coração-pulmão 2,0 VHS > 30 mm na primeira hora 1,5 Hipocomplementenemia 1,0 Índice total de atividade da doença 10,0 EScSG = European Scleroderma Study Group; DLCO = Difusão de Monóxido de Carbono; VHS = Velocidade de Hemossedimentação. * Piora orgânica referida pelo paciente em relação ao mês anterior.
Fonte: Eutilia A. M. F
I; et al 2004 (93)
INVESTIGAÇÃO COM RESSONÂNCIA MAGNÉTICA
Os pacientes e controles foram submetidos ao exame de RM. As imagens de
RM foram obtidas utilizando-se um aparelho da Phillips Achieva de 3 Tesla
(Netherlands), com aquisições em plano coronal, sagital e axial, além de aquisições
em 3 D (volumétricas), que permitiram a reconstrução das imagens em qualquer
plano ou inclinação.
Os parâmetros de imagens para as diferentes aquisições foram:
1. Imagens sagitais T1 ponderadas “spin echo” (espessura de 6 mm, ângulo de
excitação – “ tip angle” – de 180º ; TR=430, TE=12, matriz de 200x350,
37
FOV=25x25cm). Estas imagens serão utilizadas para orientar o plano de
aquisição das demais imagens.
2. Imagens no plano coronal (T2 ponderadas, FLAIR, duplo echo); T2 ponderadas
(espessura de 6 mm, ângulo de excitação de 180º , TR=1800, TE=90, matriz de
165x256, FOV=20x24cm) ou “fast spin echo” T2 ponderadas (espessura de
4mm, ângulo de excitação de 120º , TR=6800, TE=129, matriz de 252x328,
FOV=21x23cm); FLAIR (TR= 8500 e 2000 ou 100 e 2200, TE=72 ou 90, matrix=
256 X 296 ou 250 X 256, FOV= 200 X 220 ou 220 x 220 mm)
3. Imagens no plano axial FLAIR (TR= 8500 e 2000 ou 100 e 2200, TE=72 ou 90,
matrix= 256 X 296 ou 250 X 256, FOV= 200 X 220 ou 220 x 220 mm)
4. Aquisições em 3D obtidas no plano sagital “gradient echo” T1 ponderadas com
espessura de 1mm, ângulo de excitação de 35º TR=22, TE=9, matriz de
256x220, FOV=230x250 cm, pixel 1x1
5. Espectroscopia obtida no plano sagital, em região supraventricular posterior, na
região frontal e nos hipocampos (“Shriming-press”, TE=135, TR=1500, ângulo de
excitação 90o , nex=1, matriz de 20x1024, FOV=5x2cm; “Water supression
calibration”: TE=135, TR=1500, ângulo de excitação 90o , nex=1, matriz de
20x1024, FOV=5x2cm; “Aquisition Press”: TE=135, TR=1500, ângulo de
excitação 90o , nex=160, matriz de 20x1024, FOV=5x2cm; “Reference scan”:
TE=135, TR=1500, ângulo de exitação90o , nex=8, matriz de 20x1024,
FOV=5x2cm.
6. Difusão: obtida no plano sagital, axial e coronal com espessura de 6mm (TR/ TE
= 8000 ms/100 ms, b = 0 and 900 mm2 s_1, matrix 128x128, 5 mm espessura,)
38
Análise de imagens de RM
Análise visual
A análise qualitativa das imagens foi realizada em estação de trabalho
(Pixeon) por um investigador, radiologista que desconhecia a presença ou não
de doença do paciente (SSJD). As imagens foram avaliadas quanto à presença
de alterações de substância branca e cinzenta, presença de atrofia (dilatação
de sulcos e ventrículos), sendo classificadas de acordo com a localização,
provável etiologia e número total de lesões (81).
O número de lesões hiperintensas da substância branca na sequência axial
FLAIR foi contabilizado por paciente e por voluntário no grupo controle (64).
Segmentação manual
Inicialmente todas as imagens foram avaliadas e analisadas por um
radiologista, não havendo artefatos e lesões, descartando os indivíduos com
alterações como tumores, AVC, hematomas subdurais, hidrocefalia e outras
patologias.
As imagens foram convertidas em MINC, utilizando um software de pré-
processamento do programa Display (onde foram analisado os limites anatômicos e
segmentado o corpo caloso e hipotálamos e amigdalas).
39
A conversão para o formato eletrônico “MINC”, foi realizado através do programa
DICOM to MINC (script do MNI)
(http://www.bic.mni.mcgill.ca/software/minc/minc.html).
Pré-processamento: Inicialmente as imagens adquiridas com o formato
DICOM, analisadas e transformadas para o formato MNC; através do
software N3 (63).
Segmentação manual: realizados em um computador, usando um aplicativo
semi-automático (Display), desenvolvido no Brain Imaging Center do
Montreal Neurological Institute, Canadá. Este software permite a visualização
simultânea das imagens de RM nos planos coronal, sagital e axial, o ajuste de
contraste entre substâncias branca e cinzenta e possibilita a visualização do
mesmo ponto nos 3 planos simultaneamente. A morfometria propriamente dita
começa com um processo de segmentação e medição automatizada das
áreas feita com a contagem de pixels pelo software e o volume é obtido pela
soma destas áreas.
A volumetria dos hipocampos, corpo caloso e amigdalas foi realizada
utilizando as sequências de cortes coronais T1-IR, através do programa
Display.
O programa Display de plataforma Windows e utiliza a segmentação manual
como base. Os parâmetros anatômicos utilizados para o estudo da volumetria
de hipocampos, amidalas e corpo caloso são os descritos em protocolos
publicados previamente (81,63).
40
Figura 1 : Segmentação do corpo caloso utilizando software Display.
Figura 2 : Segmentação do hipocampo utilizando software Display.
41
Figura 3 : Segmentação das amigdalas utilizando software Display.
PÓS-PROCESSAMENTO DAS IMAGENS SEGMENTADAS
Os volumes totais das estruturas obtidos pela segmentação manual ou
semiautomática foram calculados através da soma dos volumes segmentados
multiplicados pela espessura do corte. Estes valores foram posteriormente
corrigidos pelo volume cerebral total do pacientes, a fim de evitar que
estruturas de cérebros pequenos sejam consideradas atróficas (81).
Para evitar que o cerebelo, o ventrículo e o corpo caloso em cérebros
pequenos sejam identificados como atróficos, os volumes absolutos, em
milímetros cúbicos, foram corrigidos pelo volume cerebral total (VCT) segundo a
fórmula:
42
Volume normalizado (CC) = volume absoluto do indivíduo X média VCT dos controles
VCT do indivíduo
Identificação de atrofia ou dilatação ventricular
Para avaliar a presença de atrofia das estruturas segmentadas nos
pacientes e controles foi calculado o valor de Z score (número de desvios-
padrão acima ou abaixo da média do grupo controle) para cada estrutura (VC
= cerebelo/corpo caloso volume normalizado) e para o índice de assimetria (IA),
segundo a fórmula abaixo:
Z score VCD = (VC do paciente – média dos VC dos controles)
desvio-padrão da média dos VC dos controles.
Foi considerada atrofia de uma determinada estrutura quando o volume das
estruturas normalizado e/ou índices de assimetria foram inferiores a 2 desvios-
padrão da média dos controles (valor de Z score menor ou igual a -2).
ANÁLISE QUANTITATIVA
Os resultados da análise quantitativa e qualitativa da RM foram comparados
com o grupo controle. O padrão de normalidade foi obtido pela análise quantitativa e
qualitativa das estruturas de interesse dos voluntários sadios.
43
PROCESSAMENTO E ANÁLISE DOS DADOS
Análise das imagens de Ressonâncias Magnética
A análise qualitativa das imagens foi realizada em estação de trabalho por
dois investigadores, sendo ambos radiologistas que desconheciam a presença ou
não de doença do paciente. As imagens foram avaliadas quanto à presença de
alterações de substância branca e cinzenta, presença de atrofia (dilatação de sulcos
e ventrículos), sendo classificadas de acordo com a localização, provável etiologia e
número total de lesões. As divergências foram resolvidas por consenso.
3.2.3. Análise estatística
As diferentes frequências foram analisadas pelo teste de qui quadrado. A
correção de Yates e o teste exato de Fischer foram utilizados no caso em que a
frequência em uma ou mais caselas, respectivamente, tenha sido inferior a cinco.
ANOVA com correção de Tukey foi utilizada para comparação entre grupos.
As variáveis não numéricas foram avaliadas por testes não paramétricos
apropriados.
Para a análise das RM foi utilizado o teste t. Para a comparação entre o
mesmo indivíduo nos estudos longitudinais foi utilizado o teste t pareado.
A regressão simples foi utilizada para determinar a associação entre variáveis
clínicas e volumes cerebrais, de corpo caloso e de hipocampos.
A regressão logística multivariada com correção para múltiplas comparações
foi utilizada para determinar a associações entre as variáveis clínicas.
44
RESULTADOS
Foram estudados os primeiros 41 pacientes com critérios para diagnóstico de
ES, acompanhados no ambulatório de Reumatologia do HC/UNICAMP, que
realizaram Ressonância Magnética e não preencheram nenhum dos critérios de
exclusão. Vinte e um pacientes foram excluídos da amostra inicial por não se
adequarem a algum dos critérios de exclusão. Dezessete pacientes não fizeram o
exame de RM dentro de um mês do exame clínico ou não conseguiram terminar o
exame. Três pacientes tinham informações incompletas de prontuário e um tinha
diagnóstico possível de outras alterações reumatológicas associadas.
Destes 41 pacientes que compuseram o grupo 37 eram mulheres e 4
homens. Foram classificados como tendo a forma limitada da doença 27 pacientes
(65,9%) (ESL) e 14 deles (34,1%) como tendo a forma ES difusa (ESd). A idade
média dos grupos foi de 51,4 ± 9,6 (variando de 22 a 67 anos para o grupo ESL) e
54,2 anos ± 9,1 anos (variando de 26 a 74 anos para o grupo ESd).
O tempo médio de doença de 10,4 (DP 6,9 ) anos para o grupo ESL e 11,3
(DP 7,3 ) anos para o grupo ESd.
Sinais de atividade da doença foram identificados em 12 (29,3%) pacientes
com ES, através do índice de atividade de Valentini.
45
Alterações Neuropsiquiátricas
Exame neurológico anormal foi observado em 27 (65,8%) pacientes, sendo os
achados mais frequentes cefaléia (24,4 %) e alterações subjetivas e autoreferidas de
memória (60,9%).
Comprometimento cognitivo, avaliado através do MoCA está presente em 36
(87,8%) pacientes com ES, sem predomíneo significativos em qualquer dos
subgrupos (limitada ou difusa) como mostra o quadro a seguir.
Tabela 1: Alterações neurológicas ao exame no grupo de pacientes ES.
Transtornos do humor, avaliados através do Beck anxiety index, foram
identificados em 25 (60,9%) pacientes com ES, compreendidos em ansiedade leve,
moderada e grave, e distribuidos de forma semelhante entre os subgrupos da ES.
Alteração SNC (N=41)
N (%)
Cefaléia Migrânea 10 (24,39)
Tensional 5 (12,19)
Outras 3 (7,31)
Memória Queixa de alteração de memória
25 (60,91)
MOCA alterado 36 (87,80)
Convulsão 2 (3,44)
46
Tabela 2: Alterações neuropsiquiátricas no grupo de pacientes com ES
Estados depressivos, avaliados através do Beck depression index, foram
identificados em 15 pacientes (36,6%) com ES, distribuidos quase igualmente entre
leve, moderada e grave, e entre os subgrupos da ES.
Todos os indivíduos do grupo controle apresentaram exame neurológico
normal.
Todos os indivíduos do grupo controle apresentaram MoCA dentro dos
padrões da normalidade.
Dois dos voluntários foram classificados com disturbio de depressão leve e
três deles com ansiedade leve.
Avaliação Neurológica N (%)
Alteração de SNP 26 (63,41)
Alteração SNC
Alteração cognitiva
Alteração exame neurológico
36 (87,80)
27 (65,85)
Alterações psiquiátricas 25 (60,86)
Sem alterações 5 (7,24)
47
BAI (N = 41) N %
Sem Ansiedade 16 (39,07 %)
Ansiedade Leve 9 (21,95 %)
Ansiedade Moderada 6 (14,63%)
Ansiedade Grave 10 (24,39 %)
BDI (N = 41) N %
Normal 26 (63,41 %)
Depressão Leve 6 (14,63 %)
Depressão Moderada 5 (12,19%)
Depressão Grave 4 (9,75 %)
Tabela 3: Resultados dos índices de Beck para depressão e ansiedade no grupo ES
Alterações Volumétricas
No grupo ES, volume cerebral (volume médio = 8975,4 cm3; DP = 165,1) e do
corpo caloso (volume médio = 96,2 cm3; DP = 8,7) foram significativamente menores
quando comparados aos volumes cerebral (volume médio = 9514,2 cm3;, DP =
176,1, p = 0,03) e do corpo caloso (volume médio = 114,3 cm3;, DP = 8,4, p = 0,02)
de voluntários saudáveis.
Quando analisados separadamente ESd tinha volume cerebral (volume médio
= 8726,8 cm3; DP = 182,4) e corpo caloso (volume médio = 93,1 cm3; DP = 8,1)
significativamente menores do que o volume cerebral do grupo ESL (volume médio =
9378,5 cm3; DP = 148,3, p = 0,02) e corpo caloso (volume médio = 97,8 cm3; DP =
9,7, p = 0,03) (Quadro 1).
48
Quadro 1: Dados volumétricos do cerebro, corpo caloso e alterações psiquiátricas nos subgrupos de
ES e grupo controle.
No grupo ESd, os volume do hipocampo (volume médio = 2,95 cm3; DP =
0,13) e amígdala (volume médio = 1,81 cm3; DP = 0,09) foram significativamente
menores quando comparados aos do hipocampo (volume médio = 3,19 cm3; DP =
0,08; p = 0,03) e amígdala (volume médio = 2,12 cm3; DP = 0,09 p = 0,02) de ESL e
ao hipocampo (volume médio = 3,26 cm3; DP = 0,09, p = 0,03) e amígdala (média
de volume = 2,15 cm3 ; DP = 0,10, p = 0,02) de voluntários saudáveis. Nenhuma
diferença entre os volumes do hipocampo (p = 0,08) e amígdala (p = 0,12) foram
observados entre ESL e controles saudáveis.
ESd ESL Controles
Idade 54,2 ± 9,1 51,4 ± 9,6 51,4 ± 12,3
Sexo (F/M) 16/1 24/03 57/9
Volume
Cerebral* 8727 ± 182 * 9378 ±148 9514 ± 165
Volume Corpo
Caloso*
93,1 ± 8,1* 97,8 ± 9,7* 114,0 ± 11,1
Depressão* 6 / 14* 9 / 27* 2/66
Cognitivo* 12 / 14* 24 / 27* 0/66
Ansiedade* 8/14* 17/27* 3/66
49
ESd ESL Controles
Idade 54,2 +/- 13,1 49,5 +/- 9,6 51,4 +/- 12,3
Sexo (F/M) 16/1 24/03 57/9
Hipocampo Direito* 2,95 ± 0,13* 3,19 +/- 0,07 3,24 +/- 0,08
Hipocampo Esquerdo* 2,93 +/- 0,15* 3,20 +/- 0,08 3,28 +/- 0,09
Amidala Direita* 1,81+/- 0,10* 2,10 +/- 0,09 2,14 +/- 0,08
Amidala Esquerda* 1,80 +/- 0,09* 2,13 +/- 0,08 2,16 +/- 0,10
Depressão* 6 / 14* 9 / 27* 2/66
Cognitivo* 12 / 14* 24 / 27* 0/66
Ansiedade* 8/14* 17/27* 3/66
Quadro 2: Dados volumétricos dos hipocampos, amídalas e alterações psiquiátricas nos subgrupos de ES
e grupo controle.
Gráfico 1: Volumes cerebrais comparativos dos grupos controle e ES (p=0,03)
8200
8400
8600
8800
9000
9200
9400
9600
9800
ES Controle
cm3
Grupos
Volume Cerebral
50
Gráfico 2: Volumes cerebrais comparativos dos grupos controle e ESd e ESl (p=0,03 ESd*; p=0,08 ESl e
controle).
Gráfico 3: Volumes dos corpos calosos comparativos dos grupos controle e ES. (p=0,03)
7500
8000
8500
9000
9500
10000
Ess Esl Controle
cm3
Grupos
Volume Cerebral
50
70
90
110
130
ES Controle
cm3
Grupos
Volume Corpo Caloso
51
Gráfico 4: Volumes dos corpos calosos comparativos dos grupos controle e ESd e ESL (p=0,09 ESd/ESL; p=0,03
ESL/ESd* e controle).
Gráfico 5: Volumes dos hipocampos comparativos dos grupos controle e ES. (p=0,02)
50
70
90
110
130
Ess Esl Controle
cm3
Grupos
Volume Corpo Caloso
2,7
2,8
2,9
3
3,1
3,2
3,3
3,4
ES Controle
cm3
Grupos
Volume dos Hipocampos
Dir
Esq
52
Gráfico 6: Volumes dos hipocampos comparativos dos grupos controle e ESd e ESL (p=0,02 ESd/ESL*; p=0,08
ESL e controle).
Gráfico 7: Volumes dos amídalas comparativos dos grupos controle e ES. (p=0,04)
2,5
2,6
2,7
2,8
2,9
3
3,1
3,2
3,3
3,4
3,5
Ess Esl Controle
cm3
Grupos
Volume dos Hipocampos
Dir
Esq
0
0,5
1
1,5
2
2,5
ES Controle
cm3
Grupos
Volume Amídalas
Dir
Esq
53
Gráfico 8: Volumes das amídalas comparativos dos grupos controle e ESd e ESL (p=0,03 ESd/ESL*; p=0,12 ESL
e controle).
Análise de alterações de Substância Branca.
Foi análisado o número absoluto de lesões de substânica branca, sem
classificação quanto ao volume dessas lesões ou sua localização.
Observamos lesões hiperintensas em FLAIR na substância branca tanto de
pacinte com ES quanto em voluntários. Entretanto notamos diferença significativa
entre o número de lesões hiperintensas na substância branca entre os grupos de
pacientes ESd e ESL e o grupo controle.
O grupo controle apresentou média de 3,22 +/- 0,34 lesões hiperintensas na
RM por paciente (variando de 0 a 12 lesões), o grupo ESL apresentou média de
11,27 +/- 0,67 lesões por pacientes (variando de 5 a 21 lesões) e o grupo ESd
apresentou média de 15,42 +/- 0,96 lesões (variando de 5 a 33 lesões).
0
0,5
1
1,5
2
2,5
Ess Esl Controle
cm3
Grupos
Volume Amídalas
Dir
Esq
54
Controle Esd Esl
N de lesões/pacientes 213/66 216/14 307/27
Média de lesões 3,22 +/- 0,34 15,42 +/- 0,96* 11,37 +/- 0,67*
Quadro 3: Número de lesões de substância branca comparativos dos grupos controle e ESd e ESL (p=0,02
controle/ESd*; p=0,03 controle/ESL*; p= 0,04 ESd/ESL*).
Notamos não apenas uma média maior do número de lesões hiperintensas de
substância branca nos pacientes com ES, como no subgrupo ESd houve uma maior
concentração de casos com as quantidades de leõoes mais elevadas.
55
Gráfico 9: Número de lesões de substância branca comparativos dos grupos controle e ES (p=0,01 ES e
controle).
Gráfico 10: Número de lesões de substância branca comparativos dos grupos controle, ESL e ESd (p=0,002
controle/ESd*; p=0,02 controle/ESL*; p= 0,03 ESd/ESL*).
0
100
200
300
400
500
600
700
Nú
me
ro d
e L
esõ
es
ES Controles
Número de Lesões de substância branca
0
2
4
6
8
10
12
14
16
18
Mé
dia
do
Nú
me
ro d
e L
esõ
es
ESd ESl Controles
Média do número de Lesões de substância branca
56
Gráfico 11: Distribuição do número de lesões de substância branca comparativos dos grupos controle e ES
(p=0,002*)
Gráfico 12: Distribuição do número de lesões de substância branca comparativos dos grupos controle e ESL e
ESd (p=0,002 controle/ESd*; p=0,02 controle/ESL*; p= 0,03 ESd/ESL*).
0
5
10
15
20
25
30
35
Nú
me
ro d
e le
sõe
s
Controles ES
0
5
10
15
20
25
30
35
Nú
me
ro d
e le
sõe
s
ESd ESl Controles
Distribuição do Número de lesões de Substância branca
57
O número total de lesões de substância branca vistas ao FLAIR apresentou
correlação significativa com atrofia cerebral ( r= - 0,43, p=0,001) e do corpo caloso
(r= - 0,52, p=0,0007).
Gráfico 13: Estudo de correlação entre o número de lesões de substância branca e o volume cerebral (p=0,001*,
r= -0,43)
Gráfico 14: Estudo de correlação entre o número de lesões de substância branca e o volume do corpo caloso
(p=0,0007*, r= -0,52)
8000000
8200000
8400000
8600000
8800000
9000000
9200000
9400000
0 5 10 15 20 25 30 35
Vo
l Ce
reb
ral
Número de lesões de Substância Branca
Vol Cerebral x Lesões SB
87000
88000
89000
90000
91000
92000
93000
94000
95000
96000
97000
0 10 20 30 40
Vo
l co
rpo
cal
oso
Corpo caloso x Lesões SB
58
O número de lesões de substância branca apresentou correlação significativa
com volume hipocampal ( r= -0,36, p=0,04) mas não com volume da amídala (r= -
0,08, p=0,09).
Gráfico 15: Estudo de correlação entre o número de lesões de substância branca e o volume do hipocampo
(p=0,04*, r= -0,36)
Gráfico 16: Estudo de correlação entre o número de lesões de substância branca e o volume da amídala (p=0,09,
r= -0,08)
2700,00
2800,00
2900,00
3000,00
3100,00
3200,00
3300,00
0 5 10 15 20 25 30 35 40
Vo
l hip
oca
mp
o
Hipocampo x lesões SB
0,00
500,00
1000,00
1500,00
2000,00
2500,00
3000,00
3500,00
4000,00
0 5 10 15 20 25 30 35 40
Vo
l am
idal
a
Amidala x Lesões SB
59
Análise de Correlação Neuropsiquiátrica e volumétrica.
Depressão apresentou correlação significativa com o volume cerebral em ESd
(r = -0,31, p = 0,03), mas não com o subgrupo ESL (r -0,17; p=0,09) e com volume
do corpo caloso em ambos ESd e ESL (r = -0,34, p = 0,03 e r = -0,30, p = 0,04,
respectivamente).
Depressão apresentou correlação com os volumes dos hipocampos em ESd
(r = -0,51, p = 0,003). Não foi observada correlação entre depressão e os volumes
das amígdalas.
Correlação BDI x Volume cerebral
Gráfico 17: Estudo de correlação entre o volume cerebral e índice de depressão de Beck no subgrupo ESd
(p=0,03, r= -0,31*)
8000000
8200000
8400000
8600000
8800000
9000000
9200000
9400000
0 10 20 30 40 50
Vo
l cer
ebra
l c
m3
BDI
ESd
60
Gráfico 18: Estudo de correlação entre o volume cerebral e índice de depressão de Beck no subgrupo ESL
(p=0,09, r= -0,17)
Correlação BDI x Volume do Corpo Caloso
Gráfico 19: Estudo de correlação entre o volume do corpo caloso e índice de depressão de Beck no subgrupo
ESd (p=0,03, r= -0,34*)
8500000
8600000
8700000
8800000
8900000
9000000
9100000
9200000
9300000
0 10 20 30 40
Vo
l cer
ebra
l cm
3
BDI
ESL
92000
94000
96000
98000
100000
102000
104000
106000
108000
0 10 20 30 40 50
Vo
l co
rpo
ca
loso
cm
3
BDI
ESd
61
Gráfico 20: Estudo de correlação entre o volume do corpo caloso e índice de depressão de Beck no subgrupo
ESL (p=0,04, r= -0,30)
Correlação BDI x Volume do Hipocampo
Gráfico 21: Estudo de correlação entre o volume hipocampal e índice de depressão de Beck no subgrupo ESd
(p=0,003, r= -0,51*)
94000,00
95000,00
96000,00
97000,00
98000,00
99000,00
100000,00
101000,00
102000,00
103000,00
104000,00
0 10 20 30 40
Vo
l co
rpo
ca
loso
cm
3
BDI
ESL
2500,00
2600,00
2700,00
2800,00
2900,00
3000,00
3100,00
3200,00
3300,00
3400,00
3500,00
0 10 20 30 40 50
Vo
l H
ipo
cam
po
cm
3
BDI
ESd
62
Gráfico 22: Estudo de correlação entre o volume hipocampal e índice de depressão de Beck no subgrupo ESL
(p=0,08, r= -0,13)
Correlação BDI x Volume da Amídala
Gráfico 23: Estudo de correlação entre o volume da amídala e índice de depressão de Beck no subgrupo ESd
(p=0,05, r= -0,12)
2850,00
2900,00
2950,00
3000,00
3050,00
3100,00
3150,00
3200,00
3250,00
3300,00
0 10 20 30 40
Vo
l H
ipo
cam
po
cm
3
BDI
ESL
0
500
1000
1500
2000
2500
0 10 20 30 40 50
Vo
l a
mid
ala
c
m3
BDI
ESd
63
Gráfico 24: Estudo de correlação entre o volume da amídala e índice de depressão de Beck no subgrupo ESL
(p=0,05, r= -0,12)
Ansiedade apresentou correlação significativa com o volume cerebral em ESd
(r = -0,30, p = 0,02) e o volume do corpo caloso e em ambos ESd e ESL (r = -0,35, p
= 0,02 e r = -0,26, p = 0,04, a posteriori).
Ansiedade apresentou correlação significativa com o volume do hipocampo
em ESd (r = -0,38, p = 0,03) e com o volume de amígdala em ambos ESd (r = -0,29,
p = 0,04) e ESL (r = -0,28, p = 0,04).
0,00
500,00
1000,00
1500,00
2000,00
2500,00
0 10 20 30 40
Vo
l a
mid
ala
cm
3
BDI
ESL
64
Correlação BAI x Volume Cerebral
Gráfico 25: Estudo de correlação entre o volume cerebral e índice de ansiedade de Beck no subgrupo ESd
(p=0,02, r= -0,30*)
Gráfico 26: Estudo de correlação entre o volume cerebral e índice de ansiedade de Beck no subgrupo ESL
(p=0,06, r= -0,16)
8000000
8200000
8400000
8600000
8800000
9000000
9200000
9400000
0 10 20 30 40 50 60 70
Vo
lum
e ce
reb
ral
cm
3
BAI
ESd
8000000
8200000
8400000
8600000
8800000
9000000
9200000
9400000
0 10 20 30 40 50 60
Vo
l cer
ebra
l c
m3
BAI
ESL
65
Correlação BAI x Volume do Corpo Caloso
Gráfico 27: Estudo de correlação entre o volume do corpo caloso e índice de ansiedade de Beck no subgrupo
ESd (p=0,02, r= -0,35*)
Gráfico 28: Estudo de correlação entre o volume do corpo caloso e índice de ansiedade de Beck no subgrupo
ESL (p=0,04, r= -0,26*)
87000
88000
89000
90000
91000
92000
93000
94000
95000
96000
97000
0 20 40 60 80
Vo
l d
o c
orp
o c
alo
so c
m3
BAI
ESd
8000000
8200000
8400000
8600000
8800000
9000000
9200000
9400000
0 10 20 30 40 50 60 70
Vo
l d
o c
orp
o c
alo
so cm
3
BAI
ESL
66
Correlação BAI x Volume do Hipocampo
Gráfico 29: Estudo de correlação entre o volume hipocampal e índice de ansiedade de Beck no subgrupo ESd
(p=0,03, r= -0,38*)
Gráfico 30: Estudo de correlação entre o volume hipocampal e índice de ansiedade de Beck no subgrupo ESL
(p=0,11, r= -0,09)
2850,00
2900,00
2950,00
3000,00
3050,00
3100,00
3150,00
3200,00
3250,00
3300,00
0 20 40 60 80
Vo
l h
ipo
cam
po
cm
3
BAI
ESd
2750,00
2800,00
2850,00
2900,00
2950,00
3000,00
3050,00
3100,00
3150,00
3200,00
0 20 40 60 80
Vo
l h
ipo
cam
pa
l
cm
3
BAI
ESL
67
Correlação BAI x Volume da Amídala
Gráfico 31: Estudo de correlação entre o volume da amidala e índice de ansiedade de Beck no subgrupo ESd
(p=0,04, r= -0,29*)
Gráfico 31: Estudo de correlação entre o volume da amidala e índice de ansiedade de Beck no subgrupo ESL
(p=0,04, r= -0,28*)
1500
2000
2500
0 10 20 30 40 50 60
Vo
l a
mid
ala
c
m3
BAI
ESd
1500,00
2000,00
2500,00
0 10 20 30 40 50 60 70
Vo
l d
a a
mid
ala
c
m3
BAI
ESL
68
Pontuação do MoCA apresentou correlação significativa com o volume do
corpo caloso em ESd (r = 0,57, p = 0,002) e ESl (r = 0,29, p = 0,04). Não foi
observada correlação entre os escores do MoCA e o volume cerebral.
Pontuação do MoCA apresentou correlação significativa com o volume do
hipocampo em ESd (r = 0,44, p = 0,03) e ESl (r = 0,32, p = 0,04) e com volume da
amígdala em ESd (r = 0,36, p = 0,04) e ESl (r = 0,35, p = 0,03 ).
Correlação MoCA x Volume Cerebral
Gráfico 32: Estudo de correlação entre o volume cerebral e MoCA no subgrupo ESd (p=0,13, r= 0,18)
8000000
8200000
8400000
8600000
8800000
9000000
9200000
9400000
0 5 10 15 20 25 30
Vo
l cer
ebra
l cm
3
MoCA
ESd
69
Gráfico 33: Estudo de correlação entre o volume cerebral e MoCA no subgrupo ESL (p=0,09, r= 0,21)
Correlação MoCA x Volume do Corpo Caloso
Gráfico 34: Estudo de correlação entre o volume do corpo caloso e MoCA no subgrupo ESd (p=0,002, r= 0,57*)
8300000
8400000
8500000
8600000
8700000
8800000
8900000
9000000
9100000
9200000
0 5 10 15 20 25 30 35
Vo
l cer
ebra
l cm
3
MoCA
ESL
2600,00
2700,00
2800,00
2900,00
3000,00
3100,00
3200,00
3300,00
0 5 10 15 20 25 30 35
Vo
l co
rpo
ca
loso
cm
3
MoCA
ESd
70
Gráfico 35: Estudo de correlação entre o volume do corpo caloso e MoCA no subgrupo ESL (p=0,04, r= 0,29*)
Correlação MoCA x Volume da Amídala
Gráfico 36: Estudo de correlação entre o volume da amidala e MoCA no subgrupo ESd (p=0,04, r= 0,36*)
2700,00
2800,00
2900,00
3000,00
3100,00
3200,00
3300,00
0 5 10 15 20 25 30 35
Vo
l d
o c
orp
o c
alo
so cm
3
MoCA
ESL
1400,00
1500,00
1600,00
1700,00
1800,00
1900,00
2000,00
2100,00
2200,00
2300,00
0 5 10 15 20 25 30 35
Vo
l d
a A
mid
ala
cm
3
MoCA
ESd
71
Gráfico 37: Estudo de correlação entre o volume da amidala e MoCA no subgrupo ESL (p=0,03, r= 0,35*)
Correlação MoCA x Volume do Hipocampo
Gráfico 38: Estudo de correlação entre o volume do hipocampo e MoCA no subgrupo ESd (p=0,03, r= 0,44*)
1400,00
1500,00
1600,00
1700,00
1800,00
1900,00
2000,00
2100,00
2200,00
2300,00
0 5 10 15 20 25 30 35
Vo
l d
a a
mid
ala
c
m3
MoCA
ESL
2600,00
2700,00
2800,00
2900,00
3000,00
3100,00
3200,00
3300,00
0 5 10 15 20 25 30 35
Vo
l d
o h
ipo
cam
po
cm
3
MoCA
ESd
72
Gráfico 39: Estudo de correlação entre o volume do hipocampo e MoCA no subgrupo ESL (p=0,04, r= 0,32*)
Não houve correlação entre a atividade da doença e do volume cerebral (r = -
0,05, p = 0,14) ou volume do corpo caloso (r = -0,06, p = 0,14). Não foi encontrada
associação entre o comprometimento orgânico e o volume cerebral (r = -0,13, p =
0,08) ou o volume do corpo caloso (r = -0,09, p = 0,10).
Não houve correlação entre a atividade da doença e volume do hipocampo (r
= -0,06 p = 0,16) ou volume de amígdala (r = -0,09, p = 0,19). Não foi encontrada
associação entre disfunção orgânica e volume do hipocampo (r = -0,05 p = 0,11) ou
volume da amígdala (r = -0,04, p = 0,12).
Uso de Corticóide
O uso de corticóide foi avaliado no momento da realização da RM e dos
testes psiquiátricos, apenas 9 dos 44 pacientes (20,4 %) com ES estavam em uso
de corticóide no momento do estudo. A dosagem usada para todos foi considerarada
baixa ( média 6,3 mg/dia +/- 1,1 mg/dia). Dos 9 pacientes 7 estavam em uso de 5
2700,00
2800,00
2900,00
3000,00
3100,00
3200,00
3300,00
0 5 10 15 20 25 30 35
Vo
l d
o h
ipo
cam
po
c
m3
MoCA
ESL
73
mg/dia e 2 estavam em uso de 10 mg/dia. A dose cumulativa de corticóide
aproximada situou-se em torno de 9,3 gramas (DP +/- 1,6 gramas), com uso mínimo
de 3,6 gramas e máximo de 13,8 gramas, e o tempo de uso médio de corticóide foi
de 16,3 meses (DP +/- 1,8 meses), com um uso mínimo de 7 meses e máximo de 31
meses.
Não houve correlação entre dose cumulativa de corticóide e do volume
cerebral (r = -0,05, p = 0,16) ou volume do corpo caloso (r = -0,08, p = 0,10).
Não houve correlação entre dose cumulativa de corticóide e volume do
hipocampo (r = -0,07, p = 0,14) ou volume de amígdala (r = -0,08, p = 0,18). Não foi
encontrada associação entre disfunção orgânica e volume do hipocampo (r = -0,05,
p = 0,11) ou volume da amígdala (r = -0,06, p = 0,12).
Não foi observada correlação significativa entre dose cumulativa de corticóide
e o número de lesões na substância branca nos pacientes com ES (r = 0,18, p =
0,06).
74
Discussão
Nos últimos anos, diversos artigos tem discutido a prevalência das alterações
neurológicas e psiquiátricas em pacientes com esclerose sistêmica (59). A
frequência das alterações descritas tem variado amplamente, de acordo com
casuísticas e distribuição geográfica. Alterações neuropsiquiátricas em pacientes
com ES tem sido descrita entre 1% e 40% dos pacientes. Anteriormente
considerada um evento raro, vem ganhando importância a medida que progredimos
nos estudos de imagem, e adquirimos um melhor entendimento da fisiopatogenia da
doença (59).
No nosso estudo observamos alterações neurológicas em cerca de 65% dos
pacientes com ES. Os achados mais frequentes foram cefaléia (24,4%) e alterações
subjetivas e autoreferidas de memória (60,9%). Foram observadas ainda alterações
no sistema nervoso periférico, mais marcadamente parestesias em cerca de 63%
destes pacientes. Estes dados apresentam-se em sintonia com diversos trabalhos
publicados recentemente, referindo números semelhantes (82, 83, 84, 86).
Hoje o SNC tem sido considerado por alguns autores como um alvo primário
na ES (50, 51, 87, 88), entretanto os mecanismos que promovem danos cerebrais
ainda permanecem incertos. O aumento da permeabilidade endotelial associado a
um infiltrado inflamatório perivascular leva a um processo de aterosclerose, que
podem se exacerbar quando associados a eventos tromboembólicos (60).
Alterações inflamatórias e humorais do microambiente neuronal também podem
estar envolvidas em parte desse dano (43, 45).
Estudos de necropsia de pacientes com ES observaram alterações focais da
arquitetura neuronal e axonal, áreas de gliose difusas e casos com vasculite em
atividade, muitas vezes coincidentes com áreas de alteração de sinal na RM (104).
Observou-se diferença de comportamento no tocante as alterações
estruturais cerebrais entre os dois subgrupos de pacientes com esclerose sistêmica
(difusa e limitada), talvez explicada pela variabilidade de expressões fenotípicas da
75
autoimunidade envolvida (94, 95). A forma difusa que usualmente está mais ligada a
alterações viscerais, apresentou componentes de atrofias dos hipocampos, amidalas
significativamente maiores, que a forma limitada.
Estudos recentes usando Ressonância Magnética tem demonstrado alta
prevalência de hiperintesidades em áreas de interface de substância branca (61), e
estudos com SPECT áreas de hipoperfusão focal cerebral em mais de 50% de
pacientes assintomáticos com ES (62). No nosso estudo observamos lesões
hiperintensas de substância branca em cerca de 75,6% dos pacientes com ES,
significativamente maior que no grupo controle 39%. Sabemos que essas lesões
podem estar relacionadas a diversos fatores, entre eles idade, alargamento do
espaço perivascular, áreas de gliose, traumas antigos, mas também e mais
frequentemente a microangiopatia.
Infiltrados inflamatórios perivasculares e apoptose endotelial com redução da
angiogênese são observados nos estágios iniciais da ES, enquanto, os estágios
terminais são caracterizados por excessivo acúmulo de proteínas na matriz
extracelular da pele e de órgãos internos. A despeito da angiogênese insuficiente,
um fator de crescimento endotelial vascular, encontra-se aumentado, porém sua
expressão prolongada pode ter efeito paradoxal, determinando formação de vasos
irregulares semelhantes aos observados na ES (96).
No Fenômeno de Raynaud secundário à ES, alterações micro e
macrovasculares características associam-se ao vaso espasmo arterial, podendo
induzir a dano tecidual irreversível, como ulcerações, reabsorção da polpa e falange
distal, cicatrizes e necrose das extremidades. Essas alterações vasculares são
caracterizadas principalmente por proliferação mio-intimal, por exuberante atividade
dos fibroblastos e marcada disfunção endotelial, presentes nas pequenas artérias e
microcirculação, mesmo nos estágios iniciais da doença (101).
Usualmente o acometimento vascular na ES tem sido descrito como
eminentemente microvascular, associado a um desequilíbrio dinâmico entre os
mecanismos de vasoconstrição e vasodilatação. A despeito do Fenomeno de
Raynaud ser a manifestação microvascular mais usual encontrada nos pacientes
com ES, estudos mais atuais tem evidenciado crescente acometimento
macrovascular nos pacientes com ES. A detecção do acometimento macrovascular
76
é ponto de fundamental importância na ES, pois está frequentemente associada à
grande morbimortalidade na evolução da doença (101).
Uma redução acentuada da complacência arterial nos pacientes com ES está
relacionada à elasticidade do vaso, podendo ser derivada das alterações do tecido
conjuntivo e inflamatório, refletindo no aumento do risco cardiovascular (102).
Alguns estudos tem observado aumento de doença coronariana quando
comparados aos grupos controles em pacientes com Fenômeno de Raynaud.
Olmedo et al. concluíram que, em pacientes com aterosclerose de alta
morbimortalidade, a presença de Fenômeno de Raynaud aumenta o risco de doença
coronariana em até cinco vezes. E neste grupo a presença de ES foi mais frequente
que o esperado, sugerindo algum grau de interrelação entre ES e aterosclerose
(100).
Nossos estudos de correlação sugerem uma associação mais forte
entre o número de lesões de substância branca e a atrofia do corpo caloso (estrutura
de distribuição de fibras de substância branca com rica vascularização), dado este
que nos permite indagar uma possível causa única para ambos os fenômenos.
Não houve correlação entre atrofia do corpo caloso e dose cumulativa de
corticoide, assim como descrito anteriormente por outros autores no LES (63), bem
como não observamos correlação com tempo de doença. Correlação com o número
de lesões hiperintensas de substância branca foi significativo, permitindo extrapolar
uma possível origem única, possivelmente de origem microvascular.
Um dos achados mais replicados na literatura em neuroimagem dos
transtornos afetivos é a frequência aumentada de pequenas lesões difusas em
substância branca nos pacientes em relação aos controles. Essas lesões de
substância branca foram consistentemente encontradas em pacientes com distúrbios
unipolares e bipolares. Ainda não está estabelecido se essas lesões poderiam
representar processos degenerativos da doença afetiva ou se estariam relacionadas
com o uso crônico de medicações. Essas lesões vasculares poderiam
eventualmente interromper circuitos neuronais responsáveis pela regulação do
humor e seriam causas de depressão secundária em populações específicas (97).
77
O hipocampo e a amídala fazem parte do sistema límbico profundo, sendo um
centro de integração neuronal importante, e atuando como um centro regulação
neuro-endócrina. A atrofia do hipocampo e amídala pode estar envolvida na
patogênese dos fenômenos depressivos e de ansiedade (98, 99).
Este é o primeiro estudo a fazer uma analise volumétrica de pacientes com
ES. Observamos redução significativa do volume cerebral quando comparados a
controles sadios, principalmente na ESd. Não observamos diferença entre a ESL e
controles. Resultados similares foram observados no hipocampo e amigdala. Apenas
o volume do corpo caloso dos pacientes com a forma ESL apresenta redução
significativa em relação aos controles pareados, tendo essa estrutura em especial se
comportado de forma mais parecida com o grupo de ESd.
Observamos uma associação fraca mas significativa entre as alterações
neuropsiquiátricas estudadas (depressão, ansiedade e alterações cognitivas), com a
redução dos volumes do hipocampo, amídala, e corpo caloso no subgrupo ESd, mas
apenas com o corpo caloso no subgrupo ESL, reforçando as possíveis diferenças de
expressão fenotípica e clínica entre ambos os grupos de ES.
Assim como anteriormente descrito em pacientes no LES (48, 63), houve
associação entre a gravidade das alterações psiquiátricas e alterações estruturais
cerebrais acessadas pela volumetria mais notadamente do hipocampo, amigdalas e
corpo caloso.
Em muitos pacientes descritos na literatura a Esclerose Localizada precede
os sintomas neurológicos por muitos anos, sendo que em cerca de um terço deles
os sintomas dermatológicos e neurológicos são separados por menos de 1 ano. Em
16% dos casos o acometimento neurológico precede a manifestação dermatológica,
isso porque algumas lesões cutâneas inicialmente são indetectáveis. Esses
pacientes apresentam achados de neuroimagem típicos de esclerodermia linear
(atrofia focal, calcificações, lesões com hipersinal em T2), desenvolvendo anos após
lesões cutâneas de esclerodermia (103). Essa observação que o cérebro pode ser
acometido antes das lesões cutâneas, sugere o que processo não necessariamente
inicia-se na pele, e do seu componente de envolvimento sistêmico.
78
O nexo de causalidade entre as alterações estruturais cerebrais e alterações
neuropsiquiátricas ainda permanece obscuro. Entretanto alterações da
microvasculatura cerebral associadas a alterações inflamatórias locais podem
explicar e aparentemente tem papel importante na gênese das alterações estruturais
cerebrais (60).
O seguimento desses pacientes deve ser realizado, baseado na evidência
que as alterações neurológicas funcionais e estruturais podem se desenvolver
durante qualquer período do curso da doença, e podem estar muito mais presentes
do que hoje julgamos.
79
CONCLUSÕES
• Observou-se redução significativa dos volumes cerebral, corpo
caloso, hipocampos e amidalas nos pacientes com ES difusa em
relação ao grupo controle.
• Há redução significativa dos volumes do corpo caloso, mas não
dos hipocampos e amidalas nos pacientes com ES limitada em
relação ao grupo controle.
• A atrofia cerebral, corpo caloso e estruturas profundas
(hipocampo e amigdalas) é mais frequente na ES difusa que
em controles ou na forma ES limitada.
• A atrofia não está associada a vigência da manifestação de
atividade da doença. O uso de corticosteróides não está
associado à atrofia de substância branca ou estruturas
profundas.
• A presença e o grau de atrofia do corpo caloso, do
hipocampo e amigdala estão associados a presença e a
gravidade dos distúrbios cognitivos.
80
BIBLIOGRAFIA
(1) Fauci, A., Kasper, D., Braunald, E., Hauser, S., Longo, D., Jameson, J., et al.
Harrison’s Principles of Internal Medicine. 2008; 17ª edição. Mc Graw-Hill's.
(2) Miguel, A. Esclerose Sistémica Progressiva. Obtido em 23 de Fev de 2009,
de Medicina
Geriátrica:Http://www.medicinageriatrica.com.br/2008/10/06/saude-
geriatria/esclerose-sistemica-progressiva-esclerodermia/
(3) VD, S. Epidemiology and Classification of Scleroderma. In &. A. M. Hochberg,
Rheumatology. 2006; (pp. 1386-1400). Elsevier.
(4) Sergio A Jimenez, M., & Patrick M Cronin, D. F.. Scleroderma. Obtido em 7
de Dezembro de 2008, de emedicine:
http://www.emedicine.com/med/TOPIC2076.HTM
(5) Hunzelman, N., & Krieg, T. Progressive Systemic Scleroderma. In m. hurtl,
Autoimmune Diseases of the Skin pathogenesis, diagnoses, management.
2004; 2nd edition (pp. 4 (165-182)). SpringerWienNewyork.
(6) David, M. A case of scleroderma mentioned by Hippocrates in his aphorisms.
Korot. 1981; 8(1-2):61-3.
(7) Coyle, W. A brief history of Scleroderma. 1988; Scleroderma News , Vol. 8, N.
2.
(8) Fantonetti, G. Case of general induration of the skin. Dublin J Med Sci. 1838;
13:158-9.
(9) Hochberg, M. C., Silman, A. J., Smolen, J. L., Weinblatt, M. E., & Weisman,
M. H. Reumatology. 2008; 4th edition. pp. 1361-1433. Mosby Elsevier.
(10) Osler, W. The principles and practice of medicine. 1894; New York:
Appleton.
(11) AP Klemperer, G. B. Diffuse Collagen Disease: acute disseminates
Lupus Eritematosus and diffuse Escleroderma. JAMA 1942; 119:331.
81
(12) Goetz, R. Pathology of progressive systemic sclerosis (generalized
scleroderma) with special reference to changes in the viscera. Clin Proc S
Africa. 1945; 337-342.
(13) Winterbauer, R. Multiple Telangiectasia, Raynaud's Phenomenon,
Sclerodactyly, and subcutaneous calcinosis: a syndrome mimicking hereditary
hemorragic telangiectasia. John Hopkins Hospital. 1964; 114 (361-383).
(14) Meyer, O. Thibierge-Weissenbach syndrome (1910) to anti-centromere
antibodies (1980) Clinical Biological Features of Scleroderma. Ann Internal
Medicine. 1999; 150 (47-52).
(15) JFD Angelo, A. M. Pathological observations in systemic sclerosis
(scleroderma). A study of 58 authopsy cases and 58 matched controls. Am J
Med. 1969; 46 (428-440).
(16) Arnett, F., Cho, M., Chatterjee, S., Aguilar, M., Reveille, J., & Mayes, M.
Familial occurrence frequencies and relative risks for systemic sclerosis
(scleroderma) in three United States cohorts. Arthritis Rheum. 2001;
44(6):1359-62.
(17) Smith, E., & Kalaleh, B. Systemic sclerosis:etiology and pathogenesis.
In A. Hochberg, Rheumatology (pp. 1387-1401). Elsevier.
(18) MacNeil, M., & Mayes, M. Assessing disease activity and outcome in
scleroderma. In A. Hochberg, Rheumatology (pp. 1375-1384). Elsevier.
(19) Denton, C. P. Classification of scleroderma disorders . Obtido em 8 de
Dezembro de 2008, de Up to Date:
http://www.uptodate.com/home/clinicians/toc.do?full_url_key=true&tocKey=tab
le_of_contents/rheumatology/scleroderma
(20) Catherine H. Orteu, J. P. Localized Scleroderma. In m. hurtl,
Autoimmune Diseases of the Skin pathogenesis, diagnoses, management.
2008; 2nd edition (pp. 4 (165-182)). Wien: Springer.
(21) Hochberg, M. C., Silman, A. J., Smolen, J. L., Weinblatt, M. E., &
Weisman, M. H.. Reumatology 4th edition. In M. C. Hochberg, A. J. Silman, J.
L. Smolen, M. E. Weinblatt, & M. H. Weisman, Reumathology. 2008; (pp. 2
(1361-1433)). Mosby Elsevier.
82
(22) Comittee, S. F. Preliminary criteria for the classification of systemic
sclerosis (scleroderma). Arthritis Rheum. 1980; 23:581-590.
(23) Walker, J., Pope, J., Baron, M., LeClercq, S., Hudson, M., & Taillefer, S.
The development of systemic sclerosis classification criteria. 2007; Clin
Rheumatology , pp. 26: 1401-1409.
(24) EC, L., C, B., & Fleischmajer, R. Scleroderma (systemic sclerosis):
classification, subsets and pathogenesis. J Rheumatology . 1988; 15:202-
205.
(25) Retirado de Denton, C. P. Classification of scleroderma disorders .
Obtido em 8 de Dezembro de 2008, de Up to Date:
http://www.uptodate.com/home/clinicians/toc.do?full_url_key=true&tocKey=tab
le_of_contents/rheumatology/scleroderma
(26) VD, S. Epidemiology and Classification of Scleroderma. In &. A. M.
Hochberg, Rheumatology (pp. pp. 1386-1400). Elsevier.
(27) S, F., & M, O. A nationwide surveillance study of rheumatic diseases
among Japanese children. Acta Paediatr Jpn. 1997; 39:242-244.
(28) Reveille, J. Ethnicity and race and systemic sclerosis: how it affects
susceptibility, severity, antibody genetics and clinical manifestations. Curr
Rheumatology Rep. 2003; 5:160-167.
(29) TJ Laing, B. G. Racial Differences in scleroderma among women in
Michigan. Arthritis Reheum. 1997; 40: 734-742.
(30) Nietert, P., Sutherland, S., Silver, R., Pandey, J., Knapp, R., Hoel, D., et
al. Is occupational organic solvent exposure a risk factor for scleroderma? .
Arthritis Rheum. 1998; 41(6):1111-8.
(31) A, M., M, H., V, B., J, A., MT, A., P, C., et al. Systemic sclerosis and
occupational risk factors: role of solvents and cleaning products. J Rheumatol.
2004; 31(12):2395-401.
(32) Sollberg, S., Mauch, C., Eckes, B., & Krieg, T. The fibroblast in
systemic sclerosis. Clin Dermatol. 1994; 12(3):379-85.
83
(33) MONIQUE HINCHCLIFF, J. V. Systemic Sclerosis/Scleroderma: A
Treatable Multisystem Disease. American Family Physician. 2008; volume 78,
número 8.
(34) Varga, J. Diagnosis and differential diagnosis of systemic sclerosis
(scleroderma) in adults. Obtido em 20 de Fev de 2009, de up to date:
www.uptodate.com
(35) Silva, J. A. Síndromas Sistémicas - doenças do tecido conjuntivo. In J.
A. Silva, Reumatologia Prática. 2005; (pp. 25.19 - 25.23). Coimbra:
Diagnóstico.
(36) Koopman, W., Boulware, D., & Heudebert, G. Systemic Sclerosis and
Raynaud Syndrome. In W. Koopman, D. Boulware, & G. Heudebert, Clinical
primer of rheumatology. 2003 (pp. 14 (172-180)). Lippincott Williams &
Wilkins.
(37) Valentini, G., Cerinic, M. M., & Bombardieri, S. Consensus Statement:
Core Variables in the Assessment of the Patient with Systemic Sclerosis.
Scleroderma Care and Research. 2005; 2 (3-5).
(38) Medsger, T., Bombardieri, S., Czirjak, L., Scorza, R., Rossa, A. D., &
Bencivelli, W. Assessment of disease severity and prognosis. Clin Exp
Rheumatology. 2003; pp. 21(3 suppl 29):S42-S46.
(39) Del Rosso A, B. M.-C. Health-related quality of life in systemic sclerosis
as measured by the Short Form 36: relationship with clinical and biologic
markers. Arthritis Rheum. 2004; 51(3):475-81.
(40) Frayha, R., Shulman, L., & Stevens, M. Hematological Abnormalities in
Scleroderma. Acta haemat. 1980; pp. 64:25-30.
(41) Antonelli, A., Ferri, C., Fallahi, P., Cazzato, M., & Ferrari, S. Clinical and
subclinical autoimmune thyroid disorders in Systemic Sclerosis. European
Journal of Endocrinology. 2007; pp. 156 (431–437).
(42) Bolster, M. B., & Silver, R. M. Clinical Features of Systemic Sclerosis. In
A. Hochberg, Rheumatology (pp. 1375-1384). Elsevier.
84
(43) Cuomo, G., Abignano, G., Ruocco, L., Vettori, S., & Valentini, G..
Hypocomplementemia in systemic sclerosis. Reumatismo. 2008; pp.
60(4):268-73.
(44) Reveille, J., & Solomon, D. Evidence-based guidelines for the use of
immunologic tests: anticentromere, Scl-70, and nucleolar antibodies. Arthritis
Rheum. 2003; 49(3):399-412.
(45) FK, T., FC, A., S, A., S, S., A, M., H, S., et al. Autoantibodies to the
extracellular matrix microfibrillar protein, fibrillin-1, in patients with scleroderma
and other connective tissue diseases. J Immunol. 1999; 163(2):1066-72.
(46) Appenzeller S, Rondina JM, Li LM, Costallat LT, Cendes F. Cerebral
and corpus callosum atrophy in systemic lupus erythematosus. Arthritis
Rheum. 2005; 52 (9) :2783-9.
(47) Appenzeller S, Bonilha L, Rio PA, Min Li L, Costallat LT, Cendes F.
Longitudinal analysis of gray and white matter loss in patients with systemic
lupus erythematosus. Neuroimage. 2007; 34 (2) :694-701.
(48) Appenzeller S, Carnevalle AD, Li LM, Costallat LT, Cendes F.
Hippocampal atrophy in systemic lupus erythematosus. Ann Rheum Dis. 2006;
65 (12) : 1585-9.
(49) Appenzeller S, Faria A, Marini R, Costallat LT, Cendes F. Focal
transient lesions of the corpus callosum in systemic lupus erythematosus. Clin
Rheumatol. 2006; 25 (4) : 568-71.
(50) Mohamed RH, Nassef AA. Brain magnetic resonance imaging findings
in patients with systemic sclerosis.. Int J Rheum Dis. 2010 Feb 1;13(1):61-7.
(51) Mohammed RH, Sabry YY, Nasef AA. Brain MRI screening showing
evidences of early central nervous system involvement in patients with
systemic sclerosis. Rheumatol Int. 2011 May;31(5):667-71. Epub 2010 Jan
13.
(52) Folstein MF, Folstein SE, McHugh PR. “Mini-mental state”. A practical
method for grading the cognitive state of patients for the clinician. J
Psychiatric Res. 1975; 12: 189-98.
85
(53) Spranoel HZ. The psychoeducational use and interpretation of the
Wechsler Adult Intelligence Scale–Revised. Springfield: CC Thomas, 1992.
(54) Beck AT, Beamesderfer A. Assessment of depression: the depression
inventory. Mod Probl Pharmacopsychiat. 1974; 7: 151–169.
(55) Beck AT, Rial WY, Rickels K. Short form of depression inventory:
cross-validation. Psychol Rep . 1974; 34: 1184–1186
(56) Herrmann C. International experiences with the Hospital Anxiety and
Depression Scale--a review of validation data and clinical results.
J Psychosom Res. 1997;42:17-41
(57) Overall JE, Beller SA. The Brief Psychiatric Rating Scale (BPRS) in
geropsychiatric research: I. Factor structure on an inpatient unit. J Gerontol.
1984;39:187-93.
(58) Sheehan DV, Lecrubier Y, Harnett-Sheehan K, Janavs J, Weiller E,
Bonora LI , Keskiner A, Schinka J, Knapp E, Sheehan MF, Dunbar GC.
Reliability and Validity of the MINI International Neuropsychiatric Interview
(M.I.N.I.): According to the SCID-P. European Psychiatry. 1997; 12 : 232-241.
(59) Amaral TN et al. Neurologic involvement in scleroderma: A systematic
Review: Semin Arthritis Rheum. 2013; 43: 335-47
(60) Katsumoto TR, Whitfield ML, Connolly MK.. The pathogenesis os
systemic sclerosis. Annu Rev Pathol. 2011; 6: 509-37
(61) Mohamed RH1, Nassef AA.. Brain magnetic resonance imaging findings
in patients with systemic sclerosis; Int J Rheum Dis. 2010 Feb 1; 13(1) : 61-7
(62) Nobili F1, Cutolo M, Sulli A, Vitali P, Vignola S, Rodriguez G. Brain
functional involvement by perfusion SPECT in systemic sclerosis and Behçet's
disease; Ann N Y Acad Sci. 2002 Jun; 966: 409-14.
(63) Appenzeller S1, Rondina JM, Li LM, Costallat LT, Cendes F. Cerebral
and corpus callosum atrophy in systemic lupus erythematosus. Arthritis
Rheum. 2005 Sep; 52 (9) :2783-9.
(64) F Sardanelli, A Iozzelli, B Cotticelli, C Losacco, M Cutolo, A Sulli, F
Nobili, G Rodriguez; White matter hyperintensities on brain magnetic
86
resonance in systemic sclerosis; Ann Rheum Dis 2005; 64: 777-779 LeRoy
EC: Systemic sclerosis - A vascular perspective. In: Steen VD: Scleroderma.
Rheum Dis Clin North Am; WB Saunders company, Philadelphia-USA, 22(4):
675-694, 1996.
(65) Dabich L, Bookstein JJ, Zweifler A, Zarafonetis CJD: Digital arteries in
patients with scleroderma. Arch Intern Med. 1972; 130: 708-714.
(66) Kahaleh MB: Vascular disease in scleroderma: endothelial T
lymphocyte-fibroblast interactions. In: Leroy, E.C. - Scleroderma. Rheum Dis
Clin North Am. 1990; WB Saunders company, Philadelphia-USA, 16(1): 53-73.
(67) Bedarida GV, Dennis K, Terrence FB & Hoffman BB: Venodilation in
Raynaud,s disease. Lancet. 1993; 342: 1451-1454.
(68) Shinichi S: Abnormalities of adhesion molecules and chemokines in
scleroderma. Curr Opin Rheumatol. 1999; 11: 503-507.
(69) Strehlow D, Korn JH: Biology of the scleroderma fibroblast. Curr Opin
Rheumatol. 1998; 10(6): 572-8.
(70) Mauch C, Eckes B, Hunzelmann N, Oono T, et al.: Control of fibrosis in
systemic scleroderma. J Invest Dermatol. 1993; 100: 92S-96S.
(71) Ludwicka A, Ohba T, Trojanowska M, et al: Elevated levels of platelet
derived growth factor and transformig growth factor-b1 in bronchoalveolar
lavage from patients with scleroderma. J Rheumatol. 1995; 22: 1876-1883.
(72) Seibold JR, Smith EA, Leroy C & Steen VD: Systemic sclerosis. In:
Klippel, JH & Dieppe, PA: Rheumatology. 1994; Mosby-year book Europe
limited, London-UK, seção 5, capítulos 8-10.
(73) Reimer G: Autoantibodies against nuclear, nucleolar, and mitochondrial
antigens in systemic sclerosis. In: LeRoy,, EC: Scleroderma. Rheum Dis Clin
North Am. 1990; WB Saunders company, Philadelphia-USA, 16(1): 169-183.
(74) Tramposch HD, Smith CD, Senecal JL, Rothfield N: A long-term
longitudinal study of anticentromere antibodies. Arthritis Rheum. 1984;
27(2):121-4.
87
(75) Nelson JL: Microchimerism and the pathogenesis of systemic sclerosis.
Curr Opin Rheumatol. 1988; 10: 564-571.
(76) Artlett CM, Smith JB, Jimenez SA: Identification of fetal DNA and cells
in skin lesions from women with systemic sclerosis. N Engl J Med. 1988; 338:
1186-91.
(77) Steen VD & Medsger JrTA: Epidemiology and natural history of
systemic sclerosis. In: LeRoy, EC: Scleroderma. Rheum Dis Clin North Am.
1990; WB Saunders company, Philadelphia-USA, 16(1): 1-10.
(78) Poormoghim H, Lucas M, Fertig N & Medsger TA Jr.: Systemic
sclerosis sine scleroderma: demographic, clinical, and serologic features and
survival in forty-eight patients. Arthritis Rheum. 2000; 43(2): 444-451,.
(79) Hoogen, Frank; Khanna, Dinesh; Fransen, Jaap; Johnson, Sindhu
R.; Baron, Murray; Tyndall, : Arthritis & Rheumatism, et al;, Volume
65, Number 11, 1 November 2013, pp. 2737-2747(11).
(80) Kaiser, C; Andrade LEC; Esclerose Sistemica; Ed Moreira Jr., 2009; pp.
74-92
(81) F Cendes, F Andermann, P Gloor, A Evans, M Jones-Gotman, C
Watson, MRI volumetric measurement of amygdala and hippocampus in
temporal lobe epilepsy Neurology. 1993; 43 (4), 719-719
(82) Hausmanowa-Petrusewicz, A. Kozminska; Electromyographic findings
in scleroderma; Arch Neurol. 1961; (4), pp. 281–287 [Epub 1961/03/01]
(83) Stava Z, Stein J. Electro-encephalography in scleroderma. (A study of
57 cases of diffuse and 30 cases of circumscribed scleroderma).
Dermatologica 1961; 123:375–90 [Epub 1961/12/01]
(84) Hausmanowa-Petrusewicz I, Kozminska A. Electromyographicfindings
inscleroderma. Arch Neurol 1961; 4:281–7 [Epub 1961/03/01]
(85) Ostojic P, Damjanov N. The impact of depression, microvasculopathy,
and fibrosis on development of erectile dysfunction in men with systemic
sclerosis. Clin Rheumatol 2007; 26 (10): 1671–4 [Epub 2007/02/13]
88
(86) Kister I, Inglese M, Laxer RM, Herbert J. Neurologic manifestations of
localized scleroderma: a case report and literature review. Neurology 2008; 71
(19): 1538–45 [Epub 2008/11/05]
(87) Cutolo M, Nobili F, Sulli A, Pizzorni C, Briata M, Faelli F, et al. Evidence
of cerebral hypoperfusion in scleroderma patients. Rheumatology (Oxford)
2000; 39(12): 1366–73 [Epub 2001/01/04]
(88) Nobili F, Cutolo M, Sulli A, Vitali P, Vignola S, Rodriguez G. Brain
functional involvement by perfusion SPECT in systemic sclerosis and Behcet's
disease. Ann N Y Acad Sci 2002; 966: 409–14 [Epub 2002/07/13].
(89) Beck, AT. & Blamsderfer, A. (1974). Assessment of Depression : The
Depression Inventory In : Psychological Measurements In
Psychopharmacology; Paris P. Pichot, p. 151 – 169. Beck, AT., Epstein, N.,
Brown, G., Steer, R.A.,. The Beck Ansiety Inventory. J.Consult. Clin. Psychol.
1988; 56, 893-897
(90) Valentini G, Silman AJ, Veale D: Assessment of disease activity. Clin
Exp Rheumatol. 2003; 21 (Supl. 29): S39-S41.
(91) Medsger TA Jr, Silman AJ, Steen VD et al: A disease severity scale for
systemic sclerosis: Development and testing. J Rheumatol. 1999; 26: 2159-67.
(92) Nasreddine, Z., Phillips, N. A., Bédirian, V., Charbonneau, S.,
Whitehead, V., Collin, I., Cummings, J. L., & Chertkow, H. The Montreal
Cognitive Assessment, MoCA: A brief screening tool for Mild Cognitive
Impairment. American Geriatrics Society. 2005; 53, 695-699.
(93) Eutilia Andrade Medeiros Freire; Rozana Mesquita Ciconelli; Percival
D. Sampaio-Barros; Análise dos critérios diagnósticos, de classificação,
atividade e gravidade de doença na esclerose sistêmica; Rev. Bras.
Reumatol. 2004; vol.44 no.1 São Paulo Jan./Feb.
(94) J. Varga, D. Abraham; Systemic sclerosis: a prototypic multisystem
fibrotic disorder, J Clin Invest. 2007; 117, pp. 557–567
(95) A.L. Herrick, J. Worthington; Genetic epidemiology systemic sclerosis,
Arthritis Res. 2002; 4, pp. 165–168
89
(96) Distler JH, Gay S, Distler O. Angiogenesis and vasculogenesis in
systemic sclerosis. Rheumatology. 2006; 45(Suppl 3): iii26-7.
(97) Coffey CE, Wilkinson WE, Weiner RD, Parashos IA, Djang WT, Webb
MC, et al. Quantitative cerebral anatomy in depression. A controlled magnetic
resonance imaging study. Arch Gen Psychiatry 1993; 50: 7-16.
(98) Bremner JD, Narayan M, Anderson ER, Staib LH, Miller HL, Charney
DS. Hippocampal volume reduction in major depression. Am J Psychiatry
2000; 157: 115-8.
(99) Sheline YI, Sanghavi M, Mintun MA, Gado MH. Depression duration but
not age predicts hippocampal volume loss in medically healthy women with
recurrent major depression. J Neurosci 1999; 19: 5034-43.
(100) Olmedo JFJ, Rial R, Fuentes M, Morata C, López R, Serrano J.
Raynauds phenomenon, systemic sclerosis, and macrovascular peripheral
disease [abstract]. In: The Annual European Congress of Rheumatology,
Amsterdan, 2006.
(101) Stafford L, Englert H, Gover SJ, Bertouch J. Distribution of
macrovascular disease in scleroderma. Ann Rheum Dis. 1998; 57: 476-9.
(102) Ho M, Veale D, Eastmond C, Nuki G, Belch J. Macrovascular disease in
systemic sclerosis. Ann Rheum Dis. 2000; 59: 39-43.
(103) Chbicheb M, Gelot A, Rivier F, Roubertie A, Humbertclaude V, Coubes
P, Echenne B. Parry- Romberg’s syndrome and epilepsy. Rev Neurol. 2005;
161:92-7.
(104) N. N. Spirin, V. A. Bulanova, N. V. Pizova, N. P. Shilkina Peripheral
nervous system lesion syndromes and the mechanisms of their formation
in connective tissue diseases, Neuroscience and Behavioral Physiology;
January 2007, Volume 37, Issue 1, pp 1-6.
(105) Emmanuel Heron, MD; Anne Hernigou, MD; Gilles Chatellier, MD, PhD;
Paul Fornes, MD, PhD; Joseph Emmerich, MD, PhD; Jean-Noël Fiessinger,
MD, Intracranial calcification in Systemic Sclerosis, Stroke.1999; 30: 2183-
2185.
90
(106) Osama Gusbi; Gary L. Bernardini, Brain Calcifications in Systemic
Sclerosis, Arch Neurol. 2002; 59(10): 1642-1643.
(107) Hietaharju A S., Jääskeläinen, M. Hietarinta, H. Frey; Central
nervous system involvement and psychiatric manifestations in systemic
sclerosis (scleroderma): clinical and neurophysiological evaluation, Acta
Neurologica Scandinavica. 1993; Volume 87, Issue 5, pages 382–387.
(108) LeRoy EC, Black C, Fleischmajer R, et al: Scleroderma (systemic
sclerosis): Classification, subsets and pathogenesis. J Rheumatol. 1988;
15: 202-5,.