Bioqumica

Monitora Mariana Kumaira ad2015

Glicognio Polmero de armazenamento de glicose nos animais Estrutura Poliolosdio homogneo (homopolissacardeo) Altamente ramificada o Cadeias lineares de 8-10 resduos de glicose unidos por ligao -1,4 o Ramificaes formadas por ligaes -1,6 Glicogenina: protena localizada no centro da molcula de glicognioResduos de glicose

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Fontes de glicose - Dieta - Gliconeognese - Glicognio

-1,6

-1,4

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Glicognio EstruturaOrganizao em camadas concntricas: molcula esfrica com dimetro de 21nm, depositada sob a forma de grnulos visveis em tcnicas de microscopia

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Microscopia ptica

Microscopia Eletrnica Mariana Kumaira

Glicognio Locais de depsito

TemplateFgado

Outros tipos de clulas tambm so capazes de metabolizar o glicognio, incluindo os msculos cardaco e liso, rim, crebro e tecido adiposo.

Msculo esqueltico

75% do glicognio corporal total est no msculo

Maior teor no fgado que no msculo -4-6% do peso lquido do fgado -1-2% do peso lquido do msculo

No entanto, deve-se considerar que a massa muscular do corpo consideravelmente maior que a do fgado na maioria das pessoas

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Glicognio UtilizaoGlicognio

TemplateFgado Msculo

Exportar a glicose para os tecidos extra-hepticos de modo a garantir a manuteno da glicemia nos perodos de jejum

Fonte de glicose imediatamente disponvel para a gliclise em resposta s necessidades de ATP para a contrao muscular

NO capaz de fornecer diretamente glicose livre porque no apresenta a enzima glicose-6-fosfatase

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Glicognio Nveis de glicognio Fgado

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Msculo

Vantagens da utilizao do glicognio como reservaGlicognio x Gordura Rapidamente mobilizvel: estrutura ramificada facilita a ao enzimtica No requer O2 Pode fornecer glicose para o crebro Solvel Mariana Kumaira Glicognio x Glicose livre Colide: no difunde da clula Pouco ativo osmoticamente: no provoca movimento de gua entre compartimentos intra e extracelulares

Metabolismo Glicognese Sntese de glicognio Momento metablico Fgado: estado absortivo/ps-prandial Msculo: repouso

Citosol

1. Sntese de UDP-Glicose ETAPAS

2. Sntese de primer e elongao

3. Formao de ramificaes

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Metabolismo Glicognese 1. Sntese de UDP-Glicose GlicoseATP glicoquinase ADP ATP hexoquinase ADP

Glicose-6-Fosfatofosfoglicomutase

Glicose-1-FosfatoGlicose-1-fosfato uridil transferase

UTP PPi

Converso energeticamente favorvel e irreversvel pirofosfatase 2Pi

UDP-glicose

(molcula de glicose ativada)Mariana Kumaira

Metabolismo Glicognese 2. Sntese de primer e elongao necessria uma molcula pr-existente (primer) iniciadora de glicognio para que a reao tenha incio UDP-glicose - fragmento de glicognio no totalmente degradado OU - glicogenina (protena com cadeia lateral de tirosina) Sntese de primer Tyr UDPG UDP ligao da glicognio sintase

Autoglicosilao glicogenina glicogenina ativada Elongao

UDP-glicoseUDP

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Metabolismo Glicognese 3. Formao de ramificaes

Transfere uma parte da cadeia linear para uma cadeia vizinha a fim de formar uma ligao -1,6 e estabelecer assim um PONTO DE RAMIFICAO

enzima ramificadora (amilo-1,4-1,6- transglicosidase ou glicosil 4,6 transferase)

Liberao da glicognio sintase

GlicognioMariana Kumaira

Metabolismo Glicogenlise Degradao de glicognio Momento metablico: Fgado: jejum Msculo: exerccio fsico

CitosolNo o reverso da glicognese via independente

1. Encurtamento das cadeias ETAPAS

2. Remoo das ramificaes

3. Converso de G-1P a G-6P

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Metabolismo Glicogenlise 1. Encurtamento das cadeias Glicose-1-Fosfato

Glicognio fosforilase Pi

Dextrina limite

Cliva ligaes -1,4 por fosforlise retirando os resduos de glicose at sobrarem no mximo 4 resduos antes do ponto de ramificaoMariana Kumaira

Metabolismo Glicogenlise 2. Remoo das ramificaes Dextrina limite

Transferase

Enzima desramificadora (amilo-1,6glicosidase)

Glicose

Remove em torno de 3 resduos de glicose (resultantes da ao da fosforilase) numa ramificao, transferindo-os para outra cadeia com formao de ligao -1,4

Hidrolisa a ligao a -1,6 do ponto de ramificao liberando a glicose restante na forma livreMariana Kumaira

Metabolismo Glicogenlise 3. Converso de G-1P a G-6P Glicose-1-Fosfatofosfoglicomutase

Glicose-6-FosfatoGlicose-6-Fosfatase Pi Outras rotas

Glicose

GLICLISE

Msculo NO TEM glicose-6fosfatase

Lactato

CO2 + H2O

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Metabolismo Glicogenlise Via alternativa Quantitativamente menos importante Lisossomos Presena de gua -glicosidase (maltase cida)

Glicognio

Glicose-6-P

Partculas de glicognio so circundadas por membranas e se fundem com as membranas lisossomais

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Metabolismo RegulaoInibio (desfosforilao) - Ca+2 (msculo) - Epinefrina Ativao (fosforilao) [G6P] Insulina

Glicognio Glicognio fosforilase

Glicognio sintase

-

Ativao (fosforilao) [Ca+2] (msculo) Glucagon Epinefrina

-

Glicose-6-Fosfato

-

Inibio (desfosforilao) [G6P] ATP

Mariana Kumaira

Metabolismo Regulao Estado Metablico Jejum Refeio Exerccio/estresse Estado Metablico Jejum (repouso) Reguladores Relao Insulina/Glucagon Glicose Relao Insulina/Glucagon Adrenalina Reguladores Insulina Adrenalina AMP (indica falta de ATP) Ca++ (indica contrao) Resposta do tecido Degradao Sntese Degradao Resposta do tecido Sntese

Refeio (repouso) InsulinaExerccio

Sntese Degradao Gliclise

*OBS: Glucagon NO atua no msculoMariana Kumaira

Metabolismo Relao com outras vias metablicas GlicognioGlicogenlise Glicognese

Glicose-1-Fosfato oses Glicose livre Glicose-6-FosfatoGlicliseGliconeognese Ciclo das Pentoses

Piruvato

Lactato

Aminocidos Oxaloacetato

Acetil-CoA

Lipognese Ciclo de KrebsMariana Kumaira

Metabolismo Relao com outras vias metablicas GlicognioGlicogenlise Ciclo de Cori Glicognese

Glicose-1-Fosfato Glicose-6-FosfatoGliclise

Glicose livreGliconeognese

PiruvatoFermentao Lctica Oxidao completa

Lactato

Acetil-CoACiclo de KrebsMariana Kumaira

Oxaloacetato

Glicogenoses DefinioGDS / DDG / Doenas do Armazenamento de Glicognio / Doenas do Depsito de Glicognio

Descrio genrica de um grupo de doenas hereditrias, causadas por erros metablicos determinados por deficincias enzimticas que repercutem na sntese ou degradao do glicognio

Epidemiologia Frequncia geral: 1:20.000-25.000 nascimentos Pouco frequentes Algumas extremamente raras Manifestaes geralmente iniciam na infncia; apresentaes tardias so comumente menos severas

Mariana Kumaira

Glicogenoses FisiopatologiaDoenas hereditrias - Autossmicas recessivas - Ligada ao X (apenas tipo IX)

Mutaes nos genes que codificam enzimas envolvidas na sntese ou degradao do glicognioDefeito enzimtico especfico (deficincia/diminuio da atividade) envolvendo uma das etapas nas vias metablica do glicognio Concentrao tecidual anormal e/ou estrutura anormal da molcula de glicognio Bloqueio metablico: glicognio no mais disponvel como fonte normal de glicose

Mariana Kumaira

Glicogenoses Classificao 12 tipos identificados

7 tipos responsveis por mais de 95% dos casos Enzima Defeituosa Glicognio Sintase Heptica Glicose-6-Fosfatase

Tipo 0 I

Denominao Glicogenose A Doena de Von Gierke

II III IV V VI VII VIIIIX X XI

Doena de Pompe Doena de Cori Doena de Andersen Doena de McArdle Doena de Hers Doena de Tarui Doena de Fanconi-Bickel

Amilo--1,4-glicosidase (maltase cida) Amilo--1,6-glicosidase (enzima desramificadora) Amilo-1,4-1,6-glicosidase(enzima ramificadora)

Glicognio Fosforilase Muscular Glicognio Fosforilase Heptica Fosfofrutoquinase Muscular Fosforilase Quinase HepticaFosforilase Quinase Fosfo-hexose-isomerase Transportador de Glicose (GLUT2)Mariana Kumaira

Glicogenoses Classificao

Mariana Kumaira

Glicogenoses Classificao Agrupadas de acordo com o rgo que afetam primariamente Forma Heptica

Manuteno da glicemia Clnica: hepatomegalia e hipoglicemia - Tipo 0: Glicogenose A - Tipo I: Doena de Von Gierke - Tipo VI: Doena de HersForma Mioptica Gerao de ATP para contrao muscular Clnica: cimbras, intolerncia ao exerccio, fadiga e fraqueza progressiva - Tipo V: Doena de McArdle - Tipo VIII: Doena de Tarui Forma Generalizada Afeta mltiplos tecidos - Tipo II: Doena de Pompe - Tipo III: Doena de Cori - Tipo IV: Doena de AndersenMariana Kumaira

Glicogenoses1. Forma Heptica 0 Glicogenose A 1% dos casos Deficincia da enzima glicognio sintaseFormao das ligaes -1,4 entre resduos de glicose formando cadeias linearesnica GDS em que h DEFICINCIA (e no acmulo) de glicognio

X

ApresentaoJejum Ps-prandial Hiperglicemia: aumento da oferta e diminuio da capacidade de estocagem Hiperlactatemia: glicose no estocada e segue na via glicoltica sendo preferencialmente convertida a lactato ASSINTOMTICOMariana Kumaira

Hipoglicemia: pouca quantidade de glicognio estocada no fgado Cetonemia: degradao de cidos graxos com produo de corpos cetnicos Letargia, palidez, convulses

Glicogenoses1. Forma Heptica I Doena de Von Gierke 25% dos casos

XFgado perde a capacidade de manter a glicemia no libera glicose livre HIPOGLICEMIA SEVERA: -Afeta degradao do glicognio - Afeta ltimo passo da gliconeognese

Deficincia da enzima glicose-6-fosfataseConverte glicose-6-fosfato em glicose livre (liberao de glicose da clula) ENZIMA TERMINAL DAS VIAS DE GLICOGENLISE E GLICONEOGNESE

Subtipo Ia: deficincia da enzima Subtipo Ib: deficincia na translocase (transporta glicose-6-fosfato do citosol para o microssomo, promovendo contato entre o substrato e a enzima)

Mariana Kumaira

Glicogenoses1. Forma Heptica I Doena de Von Gierke 25% dos casosCitoplasma claro e vacuolizado aspecto em clula vegetal

Apresentao

Hipoglicemia severa em jejum: glicose-6-fosfato (produto da glicogenlise e gliconeognese) no capaz de ser liberada do hepatcito Hepatomegalia: hipoglicemia glucagon glicogenlise Gli6P efetor positivo glicognese sntese e deposio de glicognio Hiperlactatemia: cido ltico no convertido a glicose livre pela via da gliconeognese Hiperlipidemia: Gli6P gliclise Acetil-CoA sntese de lipdios + mobilizao de cidos graxos (liplise) por ao do glucagon Hiperuricemia com artrite gotosa: : Gli6P Via das Pentoses-Fosfato Ribose-5P Sntese/Degradao purinas cido rico Gota Retardo no crescimento: deficincia energticaMariana Kumaira

Glicogenoses1. Forma Heptica VI Doena de Hers 15% dos casos Deficincia da enzima fosforilaseCliva ligaes -1,4 retirando os resduos de glicose das cadeias lineares ENZIMA MARCA-PASSO DA GLICOGENLISE Aproximadamente 75% dos casos resulta da deficincia da enzima fosforilase quinase, responsvel pela ativao da fosforilase heptica (classificada como glicogenose tipo IX): HERANA LIGADA AO X

X

Apresentao: semelhante doena de von Gierke (tipo I) Hipoglicemia MENOS severa no jejum: a glicogenlise est comprometida mas o suprimento de glicose continua pela gliconeognese, que no requer essa enzima para completar sua rota Hepatomegalia: glicognio no degradado acumula-se no fgado Curso benignoMariana Kumaira

Glicogenoses2. Forma Mioptica V Doena de McArdle Rara Deficincia da enzima miofosforilase