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Esperienza pilota della VHP: ruolo e responsabilità del CE Coordinatore

SEMINARIO DI AGGIORNAMENTOL’esperienza pilota della VHP

(Voluntary Harmonisation Procedure)

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Dott.ssa Rossana TozziUfficio Ricerche Cliniche

CE IRCCS Ospedale San Raffaele - Milano

• Facilitare ed abbreviare la fase nazionale di autorizzazionedelle sperimentazioni cliniche in VHP e testare la capacità delsistema Italia di lavorare in maniera coordinata tra AC e CE, inprevisione dell’implementazione del Regolamento 536/2014

• Le procedure VHP rispondono alla Direttiva 2001/20/CE• La partecipazione al progetto pilota VHP per i CE è su base

volontaria• Il CE OSR ha aderito al progetto nel gennaio 2016• 13 maggio 2016 Comunicazione di AIFA relativa all’Avvio del

Progetto: numero di CE partecipanti 62 (elenco disponibile sulsito AIFA)



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• Linea guida sulle modalità operative del progetto ad uso deiComitati Etici e degli Sponsor Versione 1.0 (sito AIFA)

• Guidance document for sponsors for a VoluntaryHarmonisation Procedure (VHP) for the assessment ofmultinational Clinical Trial Applications Version 4Doc. Ref.: CTFG//VHP/2016/Rev6 June2016



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• VHP plus: A VHP involving Ethics Committees in the assessment ofbenefit/risk; IB and protocol in some Member States

• Some member states offer the involvement of Ethics Committees ina VHP. This involves only the assessment of the submitteddocuments on the benefit/risk, investigators brochure and studyprotocol in the VHP and no other documents. No additionaldocuments for Ethics Committees have to be submitted in a VHPplus procedure

• It is agreed by the MS, that after a positive VHP a decision of theNCA should be issued within 10 days and that no scientificdiscussion on the agreed documents of the VHP (e.g. Protocol, IB,IMPD) will be started again



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Applicazione “sul campo” delle Linee Guida Applicazione “sul campo” delle Linee Guida

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CE CoordinatoreCE Coordinatore

Step by stepStep by step

• 31/03/2017: comunicazione dello sponsor richiestavalutazione in VHP, CE OSR Coordinatore, elenco dei CEcollaboratori:



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1) COMITATO ETICO DELL'AZIENDA OSPEDALIERA UNIVERSITARIA POLICLINICO PAOLOGIACCONE DELL'UNIVERSITA' DEGLI STUDI DI PALERMO

2) COMITATO DI BIOETICA DELLA ASL DI SASSARI3) COMITATO ETICO delle Province di Chieti e di Pescara e dell'Università degli Studi “G.

D’Annunzio”4) COMITATO ETICO REGIONE CALABRIA sez. Area Centro5) COMITATO ETICO DI PADOVA

• 06/04/2017: CE OSR riceve via mail richiesta disponibilitàvalutazione congiunta AIFA - CE alla procedura VHP 1093 inqualità di CE Coordinatore



Step timetable DAYConfirmation of receipt to Sponsor 02.04.2017 -5Date informing NCA on VHP/VHP-Dossier location in VHP area

02.04.2017 -5

Final acknowledgement of receipt to Sponsor

07.04.2017 0

DAR/GNAs to be stored in VHP-area/VHP-Database by Ref.-NCA

27.04.2017 20

Statement on ASR/GNAs by P-NCAs and additional GNA to be entered in VHP-DB

02.05.2017 25

Date of consolidated List of GNAs by Ref-NCA in VHP-Database due by

05.05.2017 28

Date acceptance P-NCA of consolidated list of GNA

06.05.2017 29

TC on GNA before 07.05.2017 30Info of Sponsor on GNAs by 09.05.2017 32Response on GNA by sponor due by 19.05.2017 42Assessment of response by Ref.-NCA in VHP-area / VHP-Database by

26.05.2017 49

Response of P-NCAs on assessment by Ref.-NCA in VHP-Database by

02.06.2017 56

Final ASR by Ref-NCA to be stored in VHP-area by

03.06.2017 57

TC on unsolved GNA before 04.06.2017 58End of VHP / final info to Sponsor 06.06.2017 60National applications by Sponsor 26.06.2017 80National approvals by NCA 06.07.2017 90 7

• Invio del Draft AR da parte dell’Autorità CompetenteReference (RefNCA) : 27.04.17 (GIORNO 20)

• Invio di commenti da parte delle Autorità competentiParticipant (PNCAs) : 02.05.17 (GIORNO 25)

• Data in cui viene resa disponibile la lista consolidata delleGNAs da parte del RefNCA: 05.05.17 (GIORNO 28)

• Data di accettazione della lista consolidata di GNAs da partedelle nazioni PNCAs 06.05.17 (GIORNO 29)



8

• Invio delle risposte alle GNAs da parte dell’Applicant: 19.05.17(GIORNO 42)

• Valutazione delle risposte dell’Applicant da parte del RefNCA:26.05.17 (GIORNO 49)

• Valutazione delle risposte da parte delle PNCAs: 02.06.17(GIORNO 56)

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Sarà cura del CE definire le proprie modalità operative al fine difornire il proprio contributo di valutazione entro la tempisticastabilita



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AIFA si riserva il diritto di escludere dal progetto pilota i CE coordinatori nonadempienti alle tempistiche definite dalla procedura VHP

adesione alla proposta e/o dei commentientro i termini stabiliti rifiuto per quella specifica procedura

e/o mancanza di decisione definitail mancato rispetto delle scadenze

Il mancato invio da parte dei CE (coordinatore o collaboratori) di:

I CE usciranno dalla valutazione congiunta e la relativa procedura non sarà conteggiata traquelle inserite nel progetto pilota.

I CE procederanno alla valutazione dello studio separatamente, a livello nazionale, come danormativa vigente.

Il CE Coordinatore dovrà rispondere all’invito, tramite e-mail, entro la data diinizio procedura (day 0)



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Giorno 0

Il CE coordinatore dovrà contattare i CE collaboratori chiedendo la disponibilità apartecipare al progetto pilota per la sperimentazione

invio ad AIFA di adesione al VHP pilota

invio ai CE satelliti della richiesta di partecipazione al VHP pilota

Giorno 4

I CE collaboratori dovranno rispondere all’invito, tramite e-mail al CEcoordinatore ed ad AIFA, entro la data di inizio procedura (day 0)

Giorno 3

tutti i CE satelliti hanno aderito al VHP pilota

Solo dopo la ricezione della risposta recante la volontà del CE di partecipare allavalutazione congiunta, AIFA invierà la documentazione relativa alla sperimentazioneclinica tramite Eudralink**sistema di trasmissione dati che permette l’invio in maniera sicura di pacchetti documentali molto grandi attraverso la postaelettronica

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ricezione da AIFA di conferma che l’Italia è RefNCA* e ricezionedella documentazione dello studio (scadenza del link entro 5giorni)*Autorità competente reference: su base volontaria si occupa della valutazione dellasperimentazione clinica. [...] Inoltre manterrà la gestione della sperimentazione clinica anche per lesuccessive procedure di emendamento sostanziale tramite VHP



contattato il PI dello studio per una valutazione etica e per procedere con l’istruttoria dello studio

Giorno 3

Giorno 3

1 General Information1.1 Cover letter1.2 Receipt of confirmation of EUDRACT

number1.3 Master EU CTA Form1.4 List of Competent Authorities1.5 List of active trials



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2 Protocol Related Information2.1 Trial Protocol2.2 Master protocol signed agreement2.3 Appendix A2.4 Protocol attachment I2.5 Protocol attachment II

3 Investigator’s brochure3.1 Investigator’s Brochure for faster

aspart Edition 93.2 Investigator´s Brochure for faster

aspart Amendment 1 to Edition 93.3 Investigator’s Brochure for faster

aspart – Log of changes3.4 Investigator´s Brochure for Insulin

Degludec Edition 123.5 Summary of Product Characteristics

(SmPC) for NovoRapid®

Tutti i partecipanti si impegnano a rispettare la confidenzialità deidocumenti presentati in fase di valutazione VHP

Il CE potrà prendere visione della documentazione nei 20 giorni che precedono l’invioda parte di AIFA del Draft Assessment Report (DAR) redatto dall’autorità competentereference

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creazione di un Template OSR al fine di ottimizzare il lavoro, risorse e tempistiche

Assessment Report (AR): Documento contenente tutte le informazioni relative allaparte di qualità, preclinica, clinica e statistica della sperimentazione clinicapresentata tramite VHP, della valutazione dell’autorità competente reference, delleGNA* e dei box dedicati ai commenti dei CE* Grounds for non acceptance: costituiscono le obiezioni motivate che precludono se non risolte dallo Sponsor, l’autorizzazionealla sperimentazione clinica

Spazio riservato ai commenti del Comitato Etico (Facoltativo)

Dati di farmacologia non clinica e tossicologia

Esistono presupposti solidi e rilevanti che giustificano l’avvio dello studio Si No

List of questions (non-clinical)



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Spazio riservato ai commenti del Comitato Etico

Popolazioni speciali e pazienti vulnerabili

L’inclusione di popolazioni speciali o soggetti vulnerabili è accettabile Si No N/A

Commento (solo se l’inclusione di popolazioni speciali o soggetti vulnerabili non è accettabile)



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Placebo/Comparator/NIMP

L’uso del Placebo/Comparator/NIMP è accettabile Si No

Commento (solo se l’uso del Placebo/Comparator/NIMP non è accettabile)


Misure contraccettive

La selezione delle misure contraccettive è accettabile Si No

Commento (solo se la selezione delle misure contraccettive non è accettabile)


Criteri di interruzione dello studio

La selezione dei criteri di interruzione dello studio è accettabile Si No

Commento (solo se la selezione dei criteri di interruzione dello studio non è accettabile)



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Frequenza delle visite e follow-up

La frequenza delle visite proposta è accettabile Si No

La durata del follow-up è accettabile Si No

Commento (solo se la Frequenza delle visite e/o la durata del follow-up non sono accettabili)

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Valutazione del rapporto beneficio/rischio

La descrizione de rapporto beneficio/rischio per il paziente è adeguata Si No

Il rapporto beneficio/rischio è favorevole Si No

Commento sul rapporto beneficio/rischio dell’IMP per i pazienti in studio


Dati di clinica

Esistono presupposti solidi e rilevanti che giustificano l’avvio dello studio Si No

List of questions (Clinica)



Spazio riservato ai commenti del Comitato Etico (Facoltativo)

Disegno statistico

Il disegno statistico dello studio è adeguato Si No

Commento (solo se il disegno statistico no è considerato adeguato):



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Il Comitato Etico Coordinatore integra i propri commenti nel AR e fa da raccordotra AIFA e i CE collaboratori raccogliendo e trasmettendo ad AIFA solo i commentialla documentazione valutata in VHP



20

inviato via mail il template OSR per la valutazione dei CE satelliti dacompilare e rinviare entro il giorno 13Giorno 4

Giorno 5

Giorno 13

inviata via mail ai membri del CE la documentazione dello studio, lavalutazione etica del PI e documentazione relativa alla istruttoriaincaricati 4 relatori (un farmacologo, un clinico, un biostatistico, unfarmacista) a cui è stato inviato il template OSR da compilare nelleparti di competenza entro il giorno 13

ricezione del template OSR compilato dai CE satelliti e dai membrirelatori del CE OSR; tutti i CE satelliti hanno espresso un parerepositivo ad eccetto di un CE che ha espresso parere negativo

v

Dopo 20 giorni dalla data di inizio procedura (day 20) AIFA invierà al CE l’AssessmentReport. Nei 5 giorni successivi (day 20-25) il CE si impegna a fornire eventualicommenti e/o obiezioni (GNA), in lingua inglese, aggiuntive a quelle già sollevatedall’autorità competente reference, all’AIFA, a mezzo posta elettronica entro le ore15.00 del day 25

21

AIFA invia tramite eudralink il DAR (Draft Assesment Report)



Giorno 21

Giorno 21

Ufficio di Presidenza (Presidente, Vice Presidente, 4 membrirelatori, personale dell’Ufficio Ricerche Cliniche) allo scopo difinalizzare il DAR da inviare ad AIFA

invio ad AIFA del DAR compilato nelle parti di competenza del CE

Giorno 20

Aifa conferma avvenuta ricezione dei commenti del CE edinforma che non è stato accettato un commento del CE chequindi non sarà integrato in AR

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Giorno 25

Giorno 26

Giorno 28

Giorno 29

invio ai CE satelliti del DAR finalizzato con i commenti del CE ecomunicazione di AIFA

Una volta ottenuto il feedback dall’autorità competente reference sui commenti inviati (day 28), o i commenti integrativi da parte delle altre autorità competenti al proprio

assessment, AIFA invierà la lista consolidata di GNA al CE

da AIFA la lista consolidata di GNA da inviare all’Applicant

accettazione del CE OSR della lista consolidata di GNA



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Il CE potrà prendere visione delle risposte dello Sponsor una volta disponibili (day 40) edel final assesment report (day 47), inviati da AIFA al CE tramite eudralink.Il CE deve fornire il proprio parere al final AR ed alle risposte dello sponsor e sullaproposta di conclusione della VHP, entro le ore 15.00 del settimo giorno successivoall’invio del final AR (day 54)

Aifa invia le risposte dell’ Applicant alle obiezioni sollevate in corso diprocedura

Giorno 46

Aifa invia il Final AR e propone l’autorizzazione a condizione

condivisione via mail con i membri relatori del CE delle risposte dell’Applicant e del Final AR

invio via mail dell’accettazione del Final AR da parte del CE OSR senzacommenti aggiuntivi; invio ai CE satelliti del final AR

Giorno 52

Giorno 53

Giorno 54



24

ricezione da parte dello sponsor e di AIFA via mail dei documentiintegrativi e modificati in base alle richieste dell’approval condizionaleVHP; invio ai CE satelliti della documentazione emendata

Giorno 74

Il CE non ha inviato un nuovo parere non avendo obiezioni alle risposte dell’ Applicant

AIFA non ha inviato un nuovo AR poiché ha accettato le modifiche dell’ Applicant

Conclusione della VHP:Approvazione/non approvazione/approvazione a condizione: AIFA invierà al CE ildocumento di risposta alle obiezioni redatto dallo sponsor e dopo 5 giorni il documentocontenente la valutazione dell’autorità competente reference relativa all’adempimentodelle condizioni poste. Il CE, entro le ore 15:00 del 3° giorno dovrà esprimere il proprioparere ed inviarlo ad AIFA tramite mail

La documentazione centro specifica:rimane competenza del CE coordinatore e dei CE collaboratorila valutazione da parte dei CE in parallelo alla valutazione in VHPfornita in anticipo vs la sottomissione nazionale in modo da limitare il rischio diritardare i tempi della ratifica dell’ approvazione in fase nazionale



25

lo sponsor invia la documentazione centro specifica dellostudio; successivamente (giorno 20) IMPD e documentazioneaggiuntiva a completamento delle informazioni sul prodotto instudio

invio allo sponsor delle richieste di integrazione e modifica aidocumenti centro specifici

ricezione da parte dello sponsor della documentazione centrospecifica integrativa e modificata

Giorno 13

Giorno 38

Giorno 54

Valutazione in fase nazionale:le autorità competenti devono procedere alla validazione e autorizzazione dellasperimentazione clinica entro 10 giorni dalla sottomissione nazionale



26

Giorno 80 inserita in OsSC la richiesta di valutazione della sperimentazione

Giorno 82 emesso parere unico favorevole ministeriale in OsSC*

* lo studio è stato valutato in via preliminare nella seduta del 08/06/2017(giorno 62) con parere favorevole condizionato alle modifiche VHP. Il CE hademandato l’Ufficio di Presidenza di prendere atto dei documenti integrativiinviati tramite OsSC dallo sponsor e la Segreteria CE di inserire il parere inOsSC

Non sono previste tariffe per la fase VHP. I CE che aderiranno al Progetto valuterannola VHP in maniera volontaria e senza remunerazione.Riceveranno però la relativa tariffa al momento della presentazione della CTA, per laquale le attività di valutazione sono state già svolte.



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AIFA non richiede un quorum di presenti per il CE, si rimanda alle decisioni in capo aciascun CE.

AIFA non richiede la firma del Presidente del CE. Si rimanda alle decisioni in capo aciascun CE sull’organizzazione delle attività relative alla valutazione delle VHP.

QUORUM

FIRMA

TARIFFE



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PUNTI di Forza:Comunicazione e collaborazione con AC e Ce satellitiComunicazione e collaborazione tra CEC e sponsorProcesso organizzativo efficiente

PUNTI Critici:Richiesta di partecipazione non programmata a priori Tempistica di risposta per accettazione iniziale molto breve (24 ore)Tempistiche ristrette, template gia’ predisposto: «valutazione burocratizzata»Documentazione accessibile al CE limitata (No IMPD)

GRAZIE per l’attenzione

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