SEMINARIO CENTRALCLINICA MEDICA

Jueves 19 de Febrero de 2015

Presenta: Dr. Tamagnone, NorbertoDiscute: Dra. Paulazzo Ma. Emilia

ResumenMujer

48 añosEn estudio

por colagenopatia

Manifestaciones neurologicas (hipoestesias,

RAO)

CV para CMV

Lesiones en RMI

MC: debilidad de MMII

EMTC• Combinación clínica de distintas enfermedades: LES, ES, PM• Anti U1RNP: condición sine qua non para el diagnostico. Asociado a altos títulos de FAN patrón moteado

• DX: 1° y al menos 3 criterios clínicos

clínica• Afectación cardiaca: pericarditis, alteración en la conducción• Afectación renal: nefropatía membranosa• Afectación GI: hipomotilidad esofágica• Afectación pulmonar: enfermedad intersticial o HTP• Miositis• Fenomeno de Raynaud/ fiebre• Compromiso SNC: no suelen desarrollar manifestaciones graves. Meningitis aséptica, mielitis transversa, vasculitis retiniana• Laboratorio : anemia, leucopenia, hipergammaglobulinemia, FR +, anticardiolipinas, antiB2 glicoproteina.

FAN + 1/5120 moteadoLatex AR 15,20

Complemento normalAnti ADN + debil

Anti ADN +: LES (50-70%)

Anti U1 RNP EMTC

LEScriterio definición

Eritema malar Eritema fijo, plano o elevado, sobre las eminencias malares, respetando los pliegues nasolabiales

Rash discoide Zonas eritematosas elevadas con escamas queratóticas adherentes y taponamiento folicular. En las lesiones antiguas puede producirse cicatrización atrófica

fotosensibilidad Erupción cutánea desproporcionada tras exposición a la luz solar, por historia u observada por el médico

Artritis Artritis no erosiva en dos o más articulaciones periféricas, con inflamación, derrame sinovial o dolor a la palpación

Ulceras orales Úlceras orales o nasofaríngeas, normalmente indoloras, observadas por el médico

Serositis Pleuritis: historia clínica convincente, roce auscultado por un médico o demostración de derrame pleuraloPericarditis: documentada por ECG, roce auscultado por un médico o demostración de derrame pericárdico

Nefropatia Proteinuria persistente superior a 0,5 g/día o > 3+ si no se ha cuantificado,oCilindruria: de hematíes o hemoglobina, cilindros granulosos, tubulares o mixtos

Alteracion neurologica Convulsiones o psicosis, en ausencia de trastorno metabólico, electrolítico o de fármacos que las puedan producir

Alteracion hematologica Anemia hemolítica con reticulocitosis/Leucopenia < de 4.000/mm3 en ³ 2 ocasiones/Linfopenia < de 1.500/mm3 en ³ 2 ocasiones/Trombopenia < de 100.000/mm3 no secundaria a fármacos

Alteracion inmunologica Anti DNA positivo/Anti Sm positivo/Anticuerpos antifosfolípidos positivos basado en1) Anticuerpos anticardiolipinas IgG o IgM (+) a títulos medios o altos 2) Anticoagulante lúpico (+) oSerología luética falsamente (+) durante al menos 6 meses

FAN Título anormal de anticuerpos antinucleares por inmunofluorescencia o por otro test equivalente en ausencia de fármacos capaces de producir lupus inducido por los mismos

Nuevos criterios DX LES (SLICC)- 2012CRITERIOS CLINICOS CRITERIOS INMUNOLOGICOS

Lupus cutaneo agudo, incluyendo rash malar, fotosensibilidad ANA nivel por encima del rango de referencia de laboratorio

Lupus cutáneo crónico, incluyendo lupus discoide y otras Anti-dsDNA de anticuerpos nivel por encima del rango de referencia de laboratorio (o mayor de 2 veces el rango de referencia en caso de prueba de ELISA)

Úlceras orales Anti-Sm: Presencia de anticuerpos contra el antígeno Sm nuclear

Alopecia Anticuerpos antifosfolípidos positivos

Sinovitis involucran 2 o más articulaciones o sensibilidad en dos o más articulaciones y por lo menos con 30 minutos de rigidez matinal

Complemento bajo

Serositis Resultado positivo de Coombs directo

Compromiso Renal: proteinuria (>o =500 mg protein/24 horas) o hematuria

Manifestaciones neurologicas

Anemia hemolitica

Leucopenia o linfopenia

Trombocitopenia

Carga viral + para CMV

CMV• Virus perteneciente a la familia de los virus herpes beta• Frecuente en todas las poblaciones humanas• Clínica variable dependiendo del estado inmunológico del huésped • En pacientes inmunodeprimidos:

• Hepatitis, trombocitopenia, FAN +, FR +. colitis• CMV DISEMINADO: se puede observar en la RMI lesiones subependimarias con refuerzo post gadolinio y

anormalidades no especificas en la sustancia blanca en T2

Retinitis por CMV: infiltrados retinianos blandos, algodonosos

con aéreas de hemorragia.

Compatible con nuestra paciente?

Encefalitis por CMV: rapidamente progresivo. Fiebre, cefalea,

convulsiones

Mielitis: debilidad MMII, realce de la ME en la RMI

Polirradiculopatia:Debilidad ascendente, perdida de ROT y

de control de esfínteres. LCR: PMN, hipoglucorraquia e

hiperproteinorraquia.DX: deteccion de ADN viral en LCR

Esofagitis por CMV: ulceras esofágicas. Puede coexistir con

candidiasis esofágica

• IgM o IgG • Detección de Ag virales con la utilización

de Ac monoclonal frente a la proteína pp65

• PCR VIRAL (en sangre como en LCR): S 96%- E 95%. Falsos negativos: si hay hb u otros inhibidores. La presencia de < de 10 cel se ha asociado a resultados negativos de PCR en LCR. Se debería repetir 1-3 días luego del inicio del tto.

• CULTIVO VIRAL Y BIOPSIA

• CARGA VIRAL: 2.000-5.000 copias/ml para predecir enfermedad. Predice la evolución clínica y monitorización de terapia en cuanto a respuesta y tratamiento

Ganciclovir/ valganciclovir: actúan inhibiendo la ADN polimerasa. 5mg/kg/12 hs por 2-3 semanas

• Foscarnet: análogo de pirofosfato que se une a la ADN polimerasa del CMV. Es un inhibidor competitivo y reversible que no se incorpora a la cadena de ADN viral en formación. Se utiliza cuando hay resistencia al ganciclovir

• Tratamiento inmunosupresor desempeña un papel esencial en la reactivación del CMV. Los fármacos citotoxicos como la ciclofosfamida y la azatioprina bastan por si solos para reactivar el CMV

• Los GCC no son capaces por si solos de potenciar la infección por CMV a no ser que actúen sinérgicamente con otros fármacos

Diagnostico Tratamiento

CMV Y AUTOINMUNIDAD• El comienzo de la autoinmunidad depende tanto de la genética así como de factores ambientales (virus) y es típicamente

llevado a acabo por anticuerpos o por respuesta de las Cel T que reaccionan frente a distintos epítopes• “MIMETISMO MOLECULAR” epitopes extraños que son similares a los del huésped pueden activar al sistema

inmune generando la autodestrucción. El propio virus puede causar una actividad anormal de las Cel T y B llevando a la producción de autoanticuerpos

• LES/ ES/ DBT TIPO 1/ EM/AR

Varios estudios publican y consideran la posibilidad de que el

CMV juegue un rol activo en la generación de la enfermedad o sus brotes en individuos genéticamente

predispuestos

Todavía se debate si el MIMETISMO MOLECULAR es la

llave para el desarrollo de la enfermedad o si la actividad

cruzada y el consiguiente daño tisular es necesario para iniciar la respuesta inmune patológica

La infección por CMV puede predisponer a la patogénesis del LES, puede inducir una reactivación y también podría

simular un brote

• Manifestaciones neurológicas:

• hipoestesias- paresia MMII/ disautonomia/

cambios conductuales

Imágenes en RMI

NEURO LUPUS• La afectación del SNC ocurre entre un14-80% de los

pacientes con diagnostico de LES• La mayoría de las manifestaciones ocurren al inicio de la

enfermedad o dentro de los primeros dos años del DX

Causas

Injuria vascular: Microangiopatia

asociado a microinfartos

Inflamación mediada por anticuerpos:

(antineuronales/ antifosfolipidos)

MANIFESTACIONES CLINICAS

ESCLEROSIS MULTIPLE

MIELITIS TRANSVERSA

ENFERMEDAD DE DEVIC

MT• Enfermedad inflamatoria local de la

ME• Comienzo agudo o subagudo de

disfunción motora, sensitiva o autonómica. Hiperrreflexia, babinsky positivo

• Complicación rara de LES (1-2%)• Incidencia: 1.3-8 casos/ millón de

habitantes• Pico bimodal: 10-19 años y 30-39

años• Pronostico malo

CAUSAS

AUTOINMUNES- Luego de infección o

vacunación (mimetismo molecular?)

-Enfermedad sistémica autoinmune(asociada a Ac antifosfolipidos)

INFLAMATORIASEnfermedad

desmielinizante adquirida

(EM/DEVIC)

IDIOPATICA (10%)

MTTto: no hay estudios randomizados• GCC pulsos (1000mg/dia por 3 dias)

primera línea de tratamiento• Sin respuesta: pulsos de

ciclofosfamida. El uso de gammaglobulina o plasmaferesis en el neuroLupus no esta demostrado

-Nivel sensitivo: NO-LCR pleocitosis: NO-IgG LCR: no dosada

-RMI columna: PENDIENTE

• Neuromielitis óptica• Enfermedad inflamatoria, autoinmune y

desmielinizante del SNC. Enfermedad grave (30% mortalidad a los 5 años)

• Ataques de neutitis óptica (dolor, escotomas, hemianopsias) y mielitis

• Curso monofásico o recurrente (peor pronostico)

• Asociado a enfermedades autoinmunes(SS-LES) e infecciones (CMV- VVZ)

• LCR: PMN 50-1000 cel. Prot 1 gr/L. PA normal. 25% presentan bandas oligoclonales

• AC IgG de la NMO (contra la aquaporina 4- S77%- E 97%)

• RMI: refuerzo post gadolinio en los NO. Alteraciones hiperintensas en T2 en la ME que se extienden sobre 3 o mas segmentos. Pueden existir lesiones en cerebro subcorticales (menos frecuentemente)

• Tto: GCC (primera linea), plasmaferesis + GCC, azatioprina, ciclofosfamida y rituximab

• Enf neurológica crónica desmielinizante mas frecuente en adultos

• 20-40 años. Afectación sensitivo, motor, autonómica. Deterioro cognitivo (50%)

• LCR: PMN < 50 cel/ml. Bandas oligoclonales de IgG

• RMI: (3 de los 4 criterios) - al menos 9 lesiones en T2 o 1 que

capte gadolinio -al menos 1 lesión infratentorial - al menos 1 lesión yuxtacortical - al menos 3 lesiones

periventriculares

Pueden existir lesiones medulares pequeñas(< 2 segmentos), localizados posterior o lateral en el plano axial

Enfermedad de Devic Esclerosis múltiple

Nuestra paciente no reúne criterios para ninguna de las dos enfermedades

DIAGNOSTICO NEURO LESDIAGNOSTICO DE EXCLUSION

Dosaje Ac antifosfolipidos en LCR provee el mejor rédito para el DX de neuroLES

FAN+ EN LCR: justificado por su patología de base

• Las lesiones pequeñas (RMI) de la sustancia blanca son comunes en los pacientes con LES

• Son consideradas no especificas y son atribuidas a la edad, enfermedad de pequeños vasos, duración de la enfermedad

• Si son lesiones grandes hay que hacer el diagnostico diferencial con EM

• Selección de 74 pacientes con sospecha de neuroles a quienes se le realizaron RMI de encéfalo y ME

• Se descartaron otras causas de alteraciones neurológicas como infección, metabólicas o EA de las drogas utilizadas

• 31(42%) de 74 ptes no se encontró anormalidad en la RMI• Las imágenes mas frecuentemente encontradas fueron lesiones hiperintensas de la sustancia

blanca observadas en el cerebro, ME, cerebelo, distribuidas asimétricamente. Una o mas lesiones se encontraron en 36 (49%) de 43 ptes con neuroles con RMI anormal

• En 18 de 74 ptes se observo lesiones hiperintensas en la sustancia gris (corteza en 13 ptes y ganglios basales en 5)

• El rol de las lesiones en la etiopatogenia del neuroLES no es conocido• Estas lesiones se observan en ptes con neuroles activo o pasado y en aquellas personas lupicas que

no presentan manifestaciones neurológicas• El mecanismo etiopatologico de las lesiones están relacionadas con mecanismos mediados por

anticuerpos contra el SNC, inflamación vascular (vasculitis)

• Las lesiones de la SB están asociadas, usualmente, a HTA, enfermedad valvular o migraña, edad mayor y DBT

• Por lo tanto son inespecíficas y muchas de las lesiones encontradas en ptes con neuroLES pueden no corresponder a la propia enfermedad

Conclusiones NEURO LUPUS CMV

Que hacemos?: dosaje de AC anticardiolipinas, RMI de METto: pulsos de GCC- inmunosupresores? (CV + para CMV)

A favor:-Enfermedad del colágeno: probable LES-Clínica neurológica progresiva, afectación retina?-Exclusión de infecciones, (CMV?) causas metabólicas de alteraciones neurológicas-RMI: lesiones cerebrales inespecíficas

En contra: CMV agudo

A favor: -Inmunodepresión-Carga viral + CMV-Clínica de diseminación: compromiso esofágico, ocular, SNC-AutoAc

En contra: -No tenemos carga viral en LCR- realizar nueva PL con PCR para CMV-RMI: ventriculoencefalitis que se manifiesta por una hiperintesidad de la sustancia blanca peri-ventricular en secuencias T2, hallazgo que se asocia a un realce subependimario fino y difuso-Falta de mejoría de la clínica con tto

Continuar con Tto para CMV y realizar nueva carga viral plasmática

• GRACIAS